AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7460/2015/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Brufen 400 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine ibuprofen 400 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 26 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMĂ FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate ovale, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Artrită reumatoidă, artroză. Dismenoree fără cauză organică. Durere de intensitate uşoară până la moderată. Febră la adulţi şi adolescenţi. Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani (cu greutatea > 20 kg): durere acută şi febră asociată răcelii comune. Indicaţiile pentru copii se aplică numai pentru medicamente care conţin ibuprofen 200 mg. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică doză anticipată a fi eficace, care poate fi ulterior ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic şi de apariţia oricărei reacţii adverse. În tratamentul de lungă durată trebuie să se aibă în vedere administrarea unei doze mici de întreţinere. Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani (cu greutatea ≥ 40 kg): Afecţiuni reumatice Un comprimat de 400 mg de trei ori pe zi sau un medicament care conţine ibuprofen 600 mg de trei ori pe zi. Trebuie asigurat un interval de cel puţin 4-6 ore între doze. Pentru o ameliorare mai rapidă a redorii matinale, prima doză poate fi administrată în condiţii de repaus alimentar. Doza trebuie redusă în caz de insuficienţă renală. Doza maximă zilnică este de 2400 mg. Dismenoree 1 Un comprimat de 400 mg administrat o dată până la de trei ori pe zi, la nevoie. Trebuie asigurat un interval de cel puţin 4-6 ore între doze. Tratamentul trebuie iniţiat la apariţia primului semn al tulburărilor menstruale. Durere de intensitate uşoară până la moderată: un comprimat care conţine ibuprofen 200 mg sau un comprimat de 400 mg, în doză unică sau de trei până la de patru ori pe zi. Trebuie asigurat un interval de cel puţin 4-6 ore între doze. S-a demonstrat că dozele unice care depăşesc 400 mg nu au efect analgezic suplimentar. Febră la adulţi şi adolescenţi Un comprimat care conţine ibuprofen 200 mg sau un comprimat de 400 mg o dată până la de trei ori pe zi, după cum este necesar. Copii şi adolescenţi Copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani (cu greutatea >20 kg) Durere acută şi febră asociată răcelii comune Un comprimat care conţine ibuprofen 200 mg o dată până la de trei ori pe zi. Trebuie asigurat un interval de cel puţin 4-6 ore între doze. Utilizarea formei de comprimat filmat nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 6 ani. Persoane vârstnice La vârstnici, există un risc crescut de apariţie a consecinţelor grave ale reacţiilor adverse. Dacă este necesară administrarea unui antiinflamator nesteroidian (AINS), trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cel mai scurt timp posibil. În timpul tratamentului cu un AINS, pacientul trebuie monitorizat regulat pentru observarea eventualelor hemoragii gastro-intestinale. Dacă funcţia renală sau hepatică este afectată, doza trebuie stabilită individual. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de ibuprofen trebuie administrată cu prudenţă. Doza trebuie stabilită individual. Doza trebuie menţinută la cea mai mică valoare posibilă şi funcţia renală trebuie monitorizată (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, doza trebuie administrată cu prudenţă. Doza trebuie stabilită individual şi trebuie menţinută la cea mai mică valoare posibilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Pentru a obţine un debut mai rapid al acţiunii, doza poate fi administrată pe stomacul gol. Este recomandat pacienţilor cu afecţiuni ale stomacului să utilizeze ibuprofen împreună cu alimente. Brufen comprimate filmate se administrează cu un pahar cu apă. Comprimatele de Brufen trebuie înghiţite întregi, fără a fi mestecate, sparte, sfărâmate sau supte, pentru a evita disconfortul de la nivelul cavităţii bucale şi iritaţia de la nivelul faringelui. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Ulcer gastric sau duodenal activ sau antecedente de ulcer/hemoragii gastro-intestinale recurente (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţii sau hemoragii dovedite). Insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă cardiacă severă (clasă IV NYHA). 2 Insuficienţă renală severă (filtrare glomerulară sub 30 ml/min). Afecţiuni care determină o tendinţă crescută de hemoragie. Hemoragii sau perforaţii gastrointestinale legate de terapia anterioară cu AINS. Al treilea trimestru de sarcină. Din cauza reacţiilor încrucişate, Brufen nu trebuie administrat pacienţilor care au avut simptome de astm bronşic, rinită sau urticarie după utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Precauţii generale Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin administrarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastrointestinale şi cardiovasculare prezentate mai jos). La utilizarea prelungită a oricărui tip de analgezice poate să apară cefalee care nu trebuie tratată cu doze crescute ale acestui medicament. Consumul concomitent de alcool etilic şi AINS poate determina potenţarea reacţiilor adverse ale substanţei active, în special la nivelul tractului gastrointestinal sau la nivelul sistemului nervos central. Există unele dovezi care arată că medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinei pot determina tulburări ale fertilităţii la femei printr-un efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil după întreruperea tratamentului. Efecte cardiovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme. Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg pe zi) poate fi asociată cu un risc uşor crescut de evenimente trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). În general, studiile epidemiologice nu sugerează că o doză mai mică de ibuprofen (de exemplu, ≤ 1200 mg pe zi) se asociază cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă (clasă II-III NYHA), angină pectorală stabilă, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ibuprofen numai după o evaluare atentă și administrarea dozelor crescute (2400 mg pe zi) trebuie evitată. O evaluare atentă trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii care prezintă factori de risc în ceea ce priveşte apariţia unor evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat şi fumat) în special dacă sunt necesare doze mari de ibuprofen (2400 mg pe zi). Este necesară prudenţă în cazul în care sunt trataţi pacienţi cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă, deoarece au fost raportate cazuri de retenţie lichidiană şi edeme asociate tratamentului cu AINS. Au fost raportate cazuri de sindrom Kounis la pacienții tratați cu Brufen. Sindromul Kounis se definește ca simptome cardiovasculare secundare unei reacții alergice sau de hipersensibilitate asociat cu constricția arterelor coronare și cu potențial de a provoca infarct miocardic. Hemoragie, ulceraţie şi perforaţie gastro-intestinală 3 Există o strânsă legătură între doza administrată şi hemoragia gastro-intestinală severă. Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibuprofen cu alte AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei- 2 (COX-2). Pacienţii vârstnici sunt expuşi unui risc crescut de reacţii adverse atunci când sunt trataţi cu AINS, în mod special riscului de sângerare şi perforație gastrointestinală, care pot fi letale. Hemoragia, ulceraţia şi perforaţia gastrointestinală potenţial letale au fost raportate în asociere cu tratamentul cu toate tipurile de AINS şi au apărut în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de alarmare sau antecedente de evenimente gastrointestinale severe. Riscul apariţiei hemoragiei, ulceraţiei sau perforaţiei gastrointestinale este mai mare la doze crescute de AINS la pacienţii cu ulcer în antecedente, în special dacă a fost complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) precum şi la vârstnici. Pacienţii care prezintă factorii de risc menţionaţi anterior trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză posibilă. La aceşti pacienţi şi, de asemenea, la pacienţii care urmează tratament cu doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastrointestinale, trebuie luată în considerare terapia asociată cu protectoare gastrice (de exemplu, misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de reacţii adverse gastrointestinale, în special vârstnicii, trebuie avertizaţi să urmărească orice simptome abdominale neobişnuite (în special hemoragia gastrointestinală), cu precădere la iniţierea tratamentului şi, în cazul în care apar astfel de simptome, să solicite ajutor medical. Este necesară prudenţă la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu medicamente care pot creşte riscul apariţiei ulceraţiei sau hemoragiei, cum sunt corticosteroizii orali, anticoagulantele de tipul warfarinei, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamentele antiagregante plachetare, cum este acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu ibuprofen trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă hemoragie sau ulceraţie gastrointestinală. AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni gastrointestinale în antecedente, de exemplu colită ulcerativă şi boală Crohn, deoarece pot determina exacerbarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8). Efecte renale Trebuie manifestată prudenţă la pacienţii deshidrataţi. Există risc de insuficienţă renală în special la adolescenţii deshidrataţi și la vârstnici. Similar altor AINS, administrarea de lungă durată a ibuprofenului a determinat necroză papilară renală şi alte modificări renale patologice. Toxicitatea renală a fost constatată, de asemenea, la pacienţii la care prostaglandinele renale au un rol compensator în menţinerea perfuziei renale normale. La aceşti pacienţi, administrarea de AINS poate determina în primul rând reducerea dependentă de doză a sintezei de prostaglandine şi, în al doilea rând, scăderea fluxului sanguin renal, ceea ce poate determina insuficienţă renală. Din acest punct de vedere, cel mai mare risc îl au pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, insuficienţă hepatică, vârstnicii şi pacienţii care utilizează diuretice sau inhibitori ai ECA. În mod normal, simptomele sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu AINS. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă, este recomandată utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp şi trebuie monitorizată funcţia renală în special, la pacienţii cu tratament de lungă durată (vezi pct. 4.3). Efecte hematologice 4 Ibuprofen poate inhiba agregarea plachetară, având drept rezultat prelungirea timpului de sângerare. Tulburări respiratorii Este necesară prudenţă în cazul în care ibuprofen este administrat pacienţilor ce prezintă, sau au antecedente de astm bronşic, rinită cronică sau boli alergice, întrucât la aceşti pacienţi a fost raportat bronhospasm, urticarie sau angioedem cauzate de ibuprofen. Reacții adverse cutanate severe (RACS-uri) Reacții adverse cutanate severe (RACS-uri), inclusiv dermatită exfoliativă, eritem polimorf, sindromul Stevens-Johnson (SSJ), Necroliză Epidermică Toxică (NET), Reacție Indusă Medicamentos cu Eozinofilie și Afectare Sistemică (sindrom DRESS), și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), ce pot pune viața în pericol sau pot fi fatale, au fost raportate în asociere cu utilizarea ibuprofen (a se vedea pct 4.8). Majoritatea acestor reacții au survenit în prima lună. Dacă apar semne și simptome ce sugerează aceste reacții, ibuprofenul trebuie retras imediat și luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Infecții și infestări În mod excepţional, varicela poate fi la originea unor complicaţii cutanate grave şi a unor infecţii ale ţesuturilor moi. Până în prezent, nu se poate exclude posibilitatea ca AINS să contribuie la agravarea acestor complicaţii. Astfel, se recomandă evitarea tratamentului cu Brufen în cazurile de varicelă. Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente Brufen poate masca simptomele unei infecții, ceea ce poate duce la inițierea cu întârziere a unui tratament corespunzător și, prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor bacteriene ale varicelei. Când Brufen se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se agravează. Meningită aseptică În cazuri rare, s-a observat meningită aseptică la pacienţii trataţi cu ibuprofen. Deşi este mai probabil să apară la pacienţii cu lupus eritematos sistemic şi cu boli ale ţesutului conjunctiv asociate, totuşi această afecţiune s-a raportat la pacienţi care nu aveau o afecţiune cronică subiacentă. Pacienţii cu tulburări gastrointestinale, lupus eritematos sistemic, tulburări hematologice şi de coagulare şi astm bronşic trebuie trataţi cu prudenţă şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu AINS, deoarece afecţiunile preexistente pot fi exacerbate de către AINS. Informaţii referitoare la excipienţi Comprimatele filmate de Brufen conţin lactoză monohidrat şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Trebuie evitate următoarele asocieri cu Brufen: Clasa dicumarolului: AINS pot creşte efectul anticoagulantelor de tipul warfarinei. Studii experimentale indică faptul că ibuprofenul potenţează efectele warfarinei asupra timpului de sângerare. AINS şi medicamentele din grupa dicumarolului sunt metabolizate de aceeaşi enzimă, CYP2C9. 5 Medicamente antiagregante plachetare: AINS nu trebuie asociate cu medicamente antiagregante plachetare cum este ticlopidina din cauza riscului de efect aditiv la nivelul inhibării funcţiei plachetare (vezi mai jos). Metotrexat: AINS inhibă secreţia tubulară renală a metotrexatului şi, ca rezultat pot, de asemenea, să apară unele interacţiuni metabolice cu scăderea clearance-ului metotrexatului. Astfel, în cazul tratamentului cu metotrexat în doze mari, trebuie evitată întotdeauna prescrierea AINS (vezi mai jos). Acid acetilsalicilic: Nu se recomandă administrarea concomitentă de ibuprofen cu acid acetilsalicilic datorită potențialului crescut de apariție a reacțiilor adverse. Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba competitiv efectul acidului acetilsalicilic în doză scăzută asupra agregării plachetare atunci când acestea sunt administrate concomitent. Deși există incertitudinii privind extrapolarea acestor date la situaţia clinică, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea ibuprofenului în mod regulat și pe termen lung, să reducă efectul cardioprotector al acidului acetilsalicilic administrat în doză mică. Nu este probabil niciun efect relevant clinic asociat utilizării ocazionale a ibuprofenului (vezi pct. 5.1). Glicozide cardiotonice: AINS pot exacerba insuficienţa cardiacă, pot reduce rata de filtrare glomerulară şi cresc concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiotonice (de exemplu digoxină). Mifepristonă: teoretic, poate să apară o scădere a eficacităţii medicamentului ca urmare a proprietăţilor antiprostaglandinice a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv a acidului acetilsalicilic. Dovezi limitate sugerează faptul că administrarea concomitentă de AINS în ziua în care se administrează prostaglandină, nu influenţează defavorabil efectele mifepristonei sau a prostaglandinei asupra maturării colului uterin sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a medicamentelor utilizate pentru întreruperea sarcinii. Sulfoniluree: rar, au fost raportate cazuri de hipoglicemie la pacienţi care utilizează ibuprofen concomitent cu sulfoniluree. Zidovudină: există dovezi ale unui risc crescut de apariţie a hemartrozelor şi hematoamelor la pacienţii cu hemofilie HIV pozitivi care urmează tratament concomitent cu zidovudină şi ibuprofen. Următoarele medicamente utilizate concomitent cu Brufen pot necesita ajustarea dozei: AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. De asemenea, diureticele pot creşte riscul nefrotoxic al AINS. AINS pot reduce eliminarea aminoglicozidelor. Copii: este necesară prudenţă în timpul tratamentului concomitent cu ibuprofen şi aminoglicozide. Litiu: ibuprofenul reduce clearance-ul renal al litiului şi, prin urmare, concentraţia serică a litiului poate să crească. Asocierea trebuie evitată cu excepţia cazului în care pot fi efectuate verificări frecvente ale litiului seric şi este posibilă o reducere a dozei de litiu. Inhibitori ai ECA şi antagonişti ai angiotensinei II Există un risc crescut de insuficienţă renală acută, de regulă reversibilă, la pacienţii cu deteriorare a funcţiei renale (de exemplu, pacienţi deshidrataţi şi/sau vârstnici) când tratamentul cu inhibitori ai ECA sau antagonişti ai angiotensinei II este administrat concomitent cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii cu tulburări renale, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare o verificare a funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, de asemenea, în timpul tratamentului la intervale regulate (vezi pct. 4.4). Beta-blocante: AINS contracarează efectul antihipertensiv al blocantelor beta-adrenergice. 6 Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Atât ISRS, cât şi AINS au drept rezultat o creştere a riscului de apariţie a hemoragiilor, de exemplu de la nivelul tractului gastrointestinal. Acest risc este crescut în cazul tratamentului concomitent. Mecanismul poate fi posibil corelat cu reducerea captării serotoninei la nivelul plachetelor (vezi pct. 4.4). Ciclosporină: se consideră că administrarea concomitentă a AINS cu ciclosporină poate să crească riscul de nefrotoxicitate, ca urmare a scăderii sintezei de prostaciclină la nivelul rinichilor. În consecinţă, în cazul tratamentului concomitent, funcţia renală trebuie monitorizată atent. Captopril: studii experimentale indică faptul că ibuprofenul contracarează efectul captoprilului asupra excreţiei sodiului. Colestiramină: administrarea concomitentă de ibuprofen cu colestiramină întârzie şi reduce (cu 25%) absorbţia de ibuprofen. Aceste medicamente trebuie administrate la un interval de cel puţin 2 ore. Tiazide, diuretice tiazidice înrudite şi diuretice de ansă: AINS pot contracara efectul diuretic al furosemidei şi bumetanidei, posibil prin inhibiţia sintezei prostaglandinei. De asemenea, pot contracara efectul antihipertensiv al tiazidelor. Tacrolimus: se consideră că administrarea concomitentă a AINS şi tacrolimus poate să crească riscul de nefrotoxicitate datorită scăderii sintezei prostaciclinei la nivelul rinichilor. În consecinţă, în cazul tratamentului concomitent, funcţia renală trebuie monitorizată atent. Metotrexat: de asemenea, riscul unei interacţiuni potenţiale între un AINS şi metotrexat trebuie luat în considerare în cazul tratamentului cu metotrexat în doză mică, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. Ori de câte ori se administrează tratament concomitent, funcţia renală trebuie monitorizată. Este necesară prudenţă dacă atât un AINS cât şi metotrexat sunt administrate în decurs de 24 de ore, deoarece concentraţia plasmatică a metotrexatului poate creşte, având drept rezultat creşterea toxicităţii (vezi mai sus). Corticosteroizi: tratamentul concomitent este asociat cu o creşterea a riscului de ulceraţie sau hemoragie gastrointestinală. Medicamente antiagregante plachetare: creşterea riscului de hemoragie gastrointestinală (vezi mai sus). Inhibitori ai CYP2C9: utilizarea concomitentă de ibuprofen cu inhibitori ai CYP2C9 poate creşte expunerea la ibuprofen (substrat pentru CYP2C9). Într-un studiu cu voriconazol şi fluconazol (inhibitori ai CYP2C9), s-a arătat o creştere a expunerii la S(+) ibuprofen- cu aproximativ 80 până la 100%. Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de ibuprofen când se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP2C9, în special când se administrează doze mari de ibuprofen cu voriconazol sau fluconazol. Studiile privind interacţiunea cu alte medicamente au fost efectuate numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inhibarea sintezei prostaglandinei poate avea o influenţă negativă asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale. Datele din studiile epidemiologice sugerează o creştere a riscului de avort spontan şi de malformaţii cardiace şi de gastroschizis după administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandină la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se presupune că riscul creşte în raport cu doza şi cu durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandină a avut drept rezultat creşterea numărului de sarcini pierdute pre- şi postimplant şi a letalităţii embrio- 7 fetale. În plus, la animalele expuse la un inhibitor al sintezei de prostaglandină în timpul organogenezei a fost raportată creşterea incidenţei diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare. Începând cu săptămâna 20 de sarcină, utilizarea Brufen poate provoca oligohidramnios ca rezultat al disfuncției renale fetale. Acesta poate surveni la scurt timp după inițierea tratamentului, fiind de obicei reversibil după întreruperea administrării. În plus, au existat raportări de constricție a canalului arterial în urma tratamentului în al doilea trimestru, dintre care majoritatea s-au rezolvat după încetarea tratamentului. Prin urmare, în timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, Brufen nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar. Dacă Brufen este utilizat de o femeie care încearcă să rămână gravidă sau de o femeie în primul şi în al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului să fie cât mai scurtă posibil. Trebuie să se ia în considerare monitorizarea prenatală pentru oligohidramnios și constricția canalului arterial după expunerea la Brufen timp de mai multe zile începând cu săptămâna 20 de sarcină. Administrarea Brufen trebuie întreruptă dacă se descoperă oligohidramnios sau constricția canalului arterial. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fătul la: - toxicitate cardiopulmonară (constricția/închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară); disfuncţie renală, care poate evolua până la insuficienţă renală cu oligohidramnios (vezi mai sus). - Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii la: - - prelungirea timpului de sângerare; inhibarea contracţiilor uterine, având ca rezultat întârzierea sau prelungirea travaliului. În consecinţă, Brufen este contraindicat în ultimul trimestru de sarcină. Alăptarea Ibuprofen este eliminat în laptele matern, dar la doze terapeutice în timpul tratamentului de scurtă durată, riscul de afectare a sugarului pare puţin probabil. Cu toate acestea, dacă se recomandă un tratament de lungă durată, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a alăptării. Fertilitatea Utilizarea ibuprofenului poate afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care încearcă să rămână gravide. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ibuprofen la femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau care sunt investigate pentru infertilitate. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje După tratamentul cu ibuprofen, timpul de reacţie al anumitor pacienţi poate fi afectat. Acest lucru trebuie luat în considerare când este necesară vigilenţă sporită, de exemplu când se conduce un vehicul și se aplică într-o mai mare măsură dacă Brufen este utilizat concomitent cu alcool. Nu au fost efectuate studii. 4.8 Reacţii adverse Tabloul reacţiilor adverse raportate pentru ibuprofen este similar cu al celorlalte AINS. • Tulburări gastrointestinale Evenimentele adverse cel mai frecvent observate sunt de natură gastrointestinală. La administrarea ibuprofenului au fost raportate: greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulceroasă, hemoragie gastrointestinală şi exacerbare a colitei şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.3). Mai puţin frecvent s-au observat gastrită, ulcer duodenal şi gastric şi perforaţie gastrointestinală. Ulcerele, perforaţiile sau sângerările gastrointestinale pot fi uneori letale, în special pentru vârstnici (vezi pct. 4.4). • Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 8 În mod excepţional, s-au produs complicaţii infecţioase severe la nivelul pielii şi a ţesutului conjunctiv la cazurile de infecţie cu varicelă. A fost descrisă exacerbarea inflamaţiilor provocate de infecţii (de exemplu, dezvoltare a fasciitei necrozante), care coincide cu utilizarea de AINS. • Tulburări cardiace şi vasculare Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special la o doză mare (2400 mg pe zi) se poate asocia cu un risc uşor crescut de evenimente trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, vezi pct. 4.4). În contextul tratamentului cu AINS, s-a observat apariţia edemului, hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. • Tulburări hematologice şi limfatice Ibuprofenul poate provoca prelungirea timpului de sângerare prin inhibarea reversibilă a agregării trombocitare. • Infecţii şi infestări În majoritatea cazurilor în care a fost raportată meningită aseptică, a existat o anumită formă de boală autoimună subiacentă (în special lupus eritematos sistemic şi boli ale ţesutului conjunctiv asociate). Reacţiile adverse cel puţin posibil asociate cu administrarea ibuprofenului sunt prezentate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă utilizând convenţia MedDRA. Se utilizează următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Rinită Rare Mai puţin frecvente Leucopenie, agranulocitoză, Meningită aseptică (vezi pct. 4.4) trombocitopenie, anemie aplastică şi anemie hemolitică Tulburări oculare Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Reacţie anafilactică Insomnie, anxietate Depresie, stare confuzională Cefalee, ameţeli Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate Rare Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Parestezie, somnolenţă Rare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere Rare Mai puţin frecvente Tulburări de auz Rare Mai puţin frecvente Astm bronşic, bronhospasm, dispnee Dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală, flatulenţă, constipaţie, melenă, hematemeză, hemoragie gastrointestinală Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări gastrointestinale Neuropatie optică toxică Nevrită optică Tinitus, vertij Frecvente Mai puţin frecvente Gastrită, ulcer duodenal, ulcer gastric, ulceraţie bucală, perforaţie gastrointestinală Pancreatită Foarte rare 9 Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Exacerbare a colitei şi bolii Crohn Frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Hepatită, icter, funcţie hepatică deteriorată Leziuni hepatice Insuficienţă hepatică Erupţie cutanată tranzitorie Rare Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Urticarie, prurit, purpură, Foarte rare angioedem, reacţie de fotosensibilitate Reacții adverse cutanate severe (RACS-uri) (inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică) Reacție indusă de medicament asociată cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) Mai puţin frecvente Nefrotoxicitate în diferite forme, de Cu frecvență necunoscută exemplu: nefrită interstiţială, sindrom nefrotic şi insuficienţă renală Fatigabilitate Edem Insuficienţă cardiacă, infarct miocardic (vezi pct. 4.4). Sindrom Kounis Hipertensiune arterială Frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Toxicitate Risc de apariţie a simptomelor la doze > 80–100 mg/kg. La doze > 200 mg/kg există riscul de apariţie a simptomelor severe, deşi cu variabilitate considerabilă de la o persoană la altă. O doză de 560 mg/kg la un copil cu vârsta de 15 luni a determinat intoxicaţie severă, o doză de 3,2 g la un copil cu vârsta de 6 ani a determinat intoxicaţie moderată, o doză de 2,8–4 g la un copil cu vârsta de 1½ ani şi de 6 g la un copil cu vârsta de 6 ani au determinat intoxicaţie severă chiar și după lavajul gastric, o doză de 8 g la un adult a determinat intoxicaţie moderată şi o doză > 20 g la un adult a determinat intoxicaţie foarte severă. O doză de 8 g administrată la un copil cu vârsta de 16 ani a determinat tulburări renale, iar la un adolescent, o doză de 12 g utilizată concomitent cu alcool etilic, a determinat necroză tubulară acută. Simptome 10 Simptomele principale sunt cele de la nivelul tractului gastrointestinal, de exemplu greaţă, dureri abdominale, vărsături (posibil cu striuri sanguinolente) şi cefalee, tinitus, confuzie şi nistagmus. La doze mari, au apărut pierdere a cunoştinţei, convulsii (în principal la copii). Pot apărea bradicardie, scădere a tensiunii arteriale. Pot apărea acidoză metabolică, hipernatremie, tulburări renale, hematurie. Posibil pot apărea tulburări hepatice. Ocazional au fost raportate cazuri de hipotermie şi sindrom de detresă respiratorie acută. Utilizarea prelungită la doze mai mari decât cele recomandate sau utilizarea excesivă pot cauza acidoză tubulară renală și hipokaliemie. Tratament Dacă este cazul, se recomandă lavaj gastric şi cărbune activat. În cazul tulburărilor gastrointestinale, se recomandă medicamente antiacide. În caz de hipotensiune arterială, se recomandă administrare intravenoasă de lichide şi, dacă este necesar, suport inotrop. Se recomandă asigurarea unei diureze adecvate. Sunt indicate corectarea tulburărilor hidroelectrolitice şi ale echilibrului acido-bazic. De asemenea, se recomandă tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic. Cod ATC: M01AE01. Mecanism de acţiune Brufen aparţine grupului de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Conţine derivatul p-izobutil hidrotrop al acidului propionic cu denumirea generică de ibuprofen. Ibuprofenul are efecte antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice. Efectul antiinflamator este comparabil cu cel al acidului acetilsalicilic şi al indometacinului. Efectul farmacologic al ibuprofenului este asociat, probabil, cu capacitatea sa de a inhiba sinteza de prostaglandine. Ibuprofenul prelungeşte timpul de sângerare prin inhibarea reversibilă a agregării plachetare. Eficacitate şi siguranţă clinică Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba competitiv efectul acidului acetilsalicilic în doză scăzută asupra agregării plachetare, atunci când sunt administrate concomitent. Unele studii farmacocinetice arată că atunci când au fost administrate doze unice de ibuprofen 400 mg în intervalul de 8 ore înainte sau în intervalul de 30 de minute după doza cu eliberare imediată de acid acetilsalicilic (81 mg), a apărut o scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formării tromboxanului sau agregării plachetare. Cu toate că există incertitudini privind extrapolarea acestor date la situaţia clinică, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea ibuprofenului în mod regulat și pe termen lung, sa reducă efectul cardioprotector al acidului acetilsalicilic administrat în doză mică. Nu este probabil niciun efect relevant clinic asociat utilizării ocazionale a ibuprofenului (vezi pct. 4.5). Ibuprofenul inhibă sinteza prostaglandinei la nivel renal. La pacienţii cu funcţie renală normală, acest efect nu are o importanţă deosebită. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, decompensare cardiacă sau insuficienţă hepatică, precum şi cu afecţiuni care implică modificări ale volumului plasmatic, inhibarea sintezei de prostaglandină poate determina insuficienţă renală acută, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă. (vezi pct. 4.3.) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Ibuprofenul este absorbit rapid la nivelul tractului gastrointestinal cu o biodisponibilitatea de 80-90%. Concentraţia serică maximă este obţinută după o oră până la două ore de la administrare. Dacă medicamentul se administrează concomitent cu alimente, concentraţia serică maximă este mai 11 mică şi se atinge mai lent decât în cazul în care se administrează în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea totală nu este influenţată considerabil de prezenţa alimentelor. Distribuţie Ibuprofenul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99%). Ibuprofenul are un volum mic de distribuţie, la adult fiind de aproximativ 0,12-0,2 l/kg. Metabolizare Ibuprofenul este metabolizat rapid la nivel hepatic prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450, mai ales de către CYP2C9, în doi metaboliţi principali inactivi, 2-hidroxiibuprofen şi 3-carboxiibuprofen. După administrarea orală a medicamentului, ceva mai puţin de 90% din doza orală de ibuprofen se poate regăsi în urină sub forma metaboliţilor oxidativi şi glucuronoconjugaţilor acestora. Ibuprofenul se elimină foarte puţin nemodificat în urină. Eliminare Eliminarea la nivelul rinichilor este rapidă şi completă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore. Eliminarea ibuprofenului este completă teoretic la 24 ore după ultima administrare. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În cazul în care nu există nicio deteriorare a funcţiei renale, se observă doar diferenţe mici, nesemnificative clinic ale profilului farmacocinetic şi ale eliminării renale între pacienţii tineri şi vârstnici. Copii La copiii cu vârsta de 1 an şi peste, expunerea sistemică la ibuprofen după doza stabilită în funcţie de greutatea corporală (5 mg/kg până la 10 mg/kg greutate corporală), pare să fie similară cu a adulţilor. La copiii cu vârsta de 3 luni până la 2,5 ani se pare că volumul de distribuţie (l/kg) şi clearance-ul ibuprofenului (l/kg/oră) sunt mai mari decât la copiii cu vârsta peste 2,5 ani până la 12 ani. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală, s-au raportat creşterea S-ibuprofenului liber, valori mai mari ale ASC pentru S-ibuprofen şi creşterea raportului ASC (S/R) enantiomeric. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul final care efectuează şedinţe de dializă, valoarea medie a fracţiunii libere de ibuprofen a fost de aproximativ 3%, comparativ cu aproximativ 1% la voluntarii sănătoşi. Deteriorarea severă a funcţiei renale determină acumularea de metaboliţi ai ibuprofenului. Nu se cunoaşte semnificaţia acestui efect. Metaboliţii pot fi eliminaţi prin hemodializă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Boala hepatică alcoolică cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu a determinat o modificare semnificativă a parametrilor farmacocinetici. La pacienţii cu ciroză care au insuficienţă hepatică moderată (scor Child Pugh 6-10) şi care au utilizat ibuprofen racemic, s-a observat o prelungire a timpului de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ori şi raportul ASC (S/R) enantiomeric a fost semnificativ mai mic comparativ cu cel întâlnit la voluntarii sănătoşi, sugerând o afectare a transformării metabolice a R-ibuprofenului în enantiomerul (S-) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu există date preclinice relevante pentru evaluarea siguranţei, cu excepţia celor care au fost deja luate în considerare în prezentul rezumat al caracteristicilor produsului. 12 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Talc Dioxid de titan 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PVC/Al sau PVC-PVdC/Al: 20, 30, 60 comprimate filmate. Flacon din PEÎD cu capac din polipropenă: 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7460/2015/01-02-03-04-05-06-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2015 13 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 14