AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15874/2025/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FINGOLIMOD RICHTER 0,5 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine clorhidrat de fingolimod, echivalent cu fingolimod 0,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsulă gelatinoasă tare cu dimensiunea de 16 mm (mărimea 3), cu corpul de culoare albă şi capacul de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Fingolimod Richter este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste: − Pacienţi cu boală extrem de activă, în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare completă, vezi pct. 4.4 şi 5.1). sau − Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive dizabilitante în decurs de un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple. Doze La adulți, doza recomandată de Fingolimod Richter este de o capsulă 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: − Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală <40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. Sunt disponibile alte medicamente care conțin doze mai mici de fingolimod (precum capsule de 0,25 mg) de la alte companii farmaceutice. Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală >40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. − 1 Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg și ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg. Când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași monitorizări ca la inițierea tratamentului. Fingolimod Richter poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întotdeauna întregi, fără a fi deschise. Se recomandă aceeaşi monitorizare după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt pentru: − − − Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare, conform schemei de tratament (vezi pct. 4.4). 1 zi sau mai mult în primele 2 săptămâni de tratament. mai mult de 7 zile în timpul săptămânilor 3 şi 4 de tratament. mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Fingolimod Richter trebuie utilizat cu prudență la pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu a fost studiată administrarea Fingolimod Richter la pacienţi cu insuficienţă renală în cadrul studiilor pivot privind scleroza multiplă. Pe baza studiilor farmacologice clinice, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Insuficienţă hepatică Fingolimod Richter nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), (vezi pct. 4.3). Deşi nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, trebuie manifestată prudență când se inițiază tratamentul la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Încă nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Fingolimod Richter la copii cu vârsta sub 10 ani. Nu sunt disponibile date. Există date foarte limitate disponibile privind utilizarea la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Mod de administrare Acest medicament este pentru administrare orală. 4.3 Contraindicaţii − − − − − − Sindrom imunodeficitar. Pacienţi cu risc crescut de infecţii oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv cei cărora li se administrează în prezent terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapiile anterioare). Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). Neoplazii active. Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Pacienți care în ultimele 6 luni au avut infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitor (AIT), insuficiență cardiacă decompensată 2 (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă clasa III/IV New York Heart Association (NYHA) (vezi pct. 4.4). Pacienți cu aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III (vezi pct. 4.4). Pacienți cu bloc AV Mobitz II de gradul doi sau trei sau sindromul sinusului bolnav, dacă nu au pacemaker (vezi pct. 4.4). Pacienți cu interval QTc la momentul inițial ≥500 msec (vezi pct. 4.4). În timpul sarcinii și la femeile la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6). Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. − − − − − 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Bradiaritmie Inițierea tratamentului cu Fingolimod Richter duce la diminuarea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri ale conducerii atrioventriculare, inclusiv raportări izolate de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontană (vezi pct. 4.8 şi 5.1). După administrarea primei doze, scăderea frecvenţei cardiace începe în interval de o oră şi atinge valoarea maximă în 6 ore. Efectul de după administrarea dozei persistă în decursul următoarelor zile, deşi, de regulă, este mai uşor şi, de regulă, dispare în următoarele săptămâni. În cazul administrării continue, frecvenţa cardiacă medie revine spre valoarea iniţială în interval de o lună. Cu toate acestea, este posibil ca la unii pacienţi frecvenţa cardiacă să nu revină la valoarea iniţială până la sfârşitul primei luni de tratament. Tulburările de conducere au fost, în general, tranzitorii şi asimptomatice. De obicei, acestea nu au necesitat tratament şi s-au remis în primele 24 ore de tratament. Dacă este necesar, scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod este reversibilă prin administrarea parenterală de doze de atropină sau isoprenalină. Tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze un ECG şi să li se măsoare tensiunea arterială înaintea administrării primei doze de Fingolimod Richter şi la 6 ore după aceasta. Toţi pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie o perioadă de 6 ore pentru depistarea semnelor şi simptomelor bradicardiei, cu măsurarea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale la fiecare oră. În această perioadă de 6 ore se recomandă monitorizarea ECG continuă (în timp real). Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. În cazul în care apar simptome asociate bradiaritmiei după administrarea dozei, trebuie început tratamentul adecvat afecţiunii şi trebuie continuată monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor. Dacă un pacient necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării după administrarea primei doze, trebuie instituită monitorizare peste noapte într-o unitate medicală şi monitorizarea după administrarea primei doze trebuie repetată după administrarea celei de-a doua doze de Fingolimod Richter. Dacă frecvenţa cardiacă la 6 ore atinge valoarea cea mai mică de la administrarea primei doze (sugerând faptul că este posibil ca efectul farmacodinamic maxim asupra cordului să nu fie încă vizibil), monitorizarea trebuie prelungită cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. În plus, dacă, după 6 ore, frecvenţa cardiacă este <45 bpm la adulți, <55 bpm la copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste sau <60 bpm la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și sub 12 ani sau ECG-ul indică un nou debut de bloc AV de gradul doi sau un grad mai mare sau un interval QTc ≥500 msec, trebuie să se prelungească urmărirea (cel puţin monitorizare peste noapte), până la remiterea simptomelor. De asemenea, apariţia în orice moment a oricărui bloc AV de gradul III trebuie să ducă la prelungirea monitorizării (cel puţin monitorizare peste noapte). Efectele asupra frecvenţei cardiace şi conducerii atrioventriculare pot reapărea la reluarea tratamentului cu Fingolimod Richter, în funcţie de durata întreruperii şi perioada scursă de la iniţierea 3 tratamentului cu Fingolimod Richter. Se recomandă aceeaşi monitorizare după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt pentru: − − − Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament. 1 zi sau mai mult în primele 2 săptămâni de tratament. mai mult de 7 zile în timpul săptămânilor 3 şi 4 de tratament. mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament. Au fost raportate cazuri foarte rare de inversare a undei T la pacienții adulți tratați cu fingolimod. În cazul inversării undei T, medicul prescriptor trebuie să se asigure că nu există semne sau simptome asociate ischemiei miocardice. Dacă se suspectează ischemia miocardică, se recomandă consultarea unui medic cardiolog. Din cauza riscului apariţiei de tulburări grave de ritm cardiac sau a bradicardiei semnificative, Fingolimod Richter nu trebuie administrat la pacienţii cu bloc cardiac sino-atrial, antecedente de bradicardie simptomatică, sincopă sau stop cardiac recurente sau la pacienţii cu prelungire semnificativă a intervalului QT (QTc >470 msec [pacienți adulți, de sex feminin] , QTc >460 msec [pacienți copii și adolescenți, de sex feminin] sau >450 msec [pacienți adulți, adolescenți și copii, de sex masculin]), hipertensiune arterială necontrolată sau apnee severă în somn (vezi și pct. 4.3). La aceşti pacienţi, tratamentul cu Fingolimod Richter trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri și trebuie cerut sfatul unui cardiolog înainte de începerea tratamentului, pentru a stabili supravegherea optimă. Dacă tratamentul este luat în considerare la aceşti pacienti, se recomandă monitorizarea prelungită, cel puţin peste noapte, pentru inițierea tratamentului (vezi şi pct. 4.5). Nu a fost studiată utilizarea Fingolimod Richter la pacienţi cu aritmii care necesită tratament cu medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Medicamentele antiaritmice clasa Ia şi clasa III au fost asociate cu cazuri de aritmie tip torsada vârfurilor la pacienţii cu bradicardie (vezi pct. 4.3). Experienţa privind utilizarea Fingolimod Richter este limitată la pacienţi cărora li s-a administrat terapie concomitentă cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu care scad frecvenţa cardiacă (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substanţe care pot încetini frecvenţa cadiacă (de exemplu, ivabradină, digoxină, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpină). Deoarece iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter este asociată şi cu încetinirea frecvenţei cardiace (vezi şi pct. 4.8 Bradiaritmia), administrarea concomitentă a acestor substanţe în timpul iniţierii tratamentului cu Fingolimod Richter poate fi asociată cu bradicardie severă şi bloc cardiac. Din cauza efectului suplimentar posibil asupra frecvenţei cardiace, tratamentul cu Fingolimod Richter nu trebuie iniţiat la pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste substanţe (vezi şi pct. 4.5). La aceşti pacienţi, trebuie avut în vedere tratamentul cu Fingolimod Richter numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Dacă este avut în vedere tratamentul cu Fingolimod Richter, înainte de începerea tratamentului trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind trecerea la terapia cu medicamente care nu încetinesc frecvenţa cardiacă. Dacă nu poate fi întreruptă administrarea tratamentului care scade frecvenţa cardiacă, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog, pentru a stabili monitorizarea la administrarea primei doze, recomandându-se prelungirea monitorizării, cel puţin peste noapte (vezi şi pct. 4.5). Interval QT În cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, în cazul administrării de doze de 1,25 sau 2,5 mg de fingolimod, la starea de echilibru, în condiţiile în care era încă prezent un efect cronotrop negativ al fingolimod, tratamentul cu fingolimod a dus la o prelungire a intervalului QTc, cu limita superioară a intervalului de încredere de 90% ≤13,0 ms. Nu există nicio relaţie de răspuns între doza administrată sau expunerea la fingolimod şi prelungirea intervalului QTc. Nu există niciun semnal uniform privind incidenţa crescută a valorilor minime extreme ale intervalului QTc, fie valoarea absolută, fie valori modificate faţă de valoarea iniţială, asociată cu tratamentul cu fingolimod. 4 Relevanţa clinică a acestei descoperiri este necunoscută. În cadrul studiilor privind scleroza multiplă, nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic privind prelungirea intervalului QTc, dar nu au fost incluşi în aceste studii clinice pacienţi care prezentau risc de prelungire a intervalului QT. Este cel mai bine ca medicamentele care pot prelungi intervalul QTc să fie evitate la pacienţii cu factori de risc relevanţi, de exemplu hipokaliemie sau interval QT prelungit congenital. Efecte imunosupresoare Fingolimod are un efect imunosupresor care predispune pacienții la un risc de apariție a infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste care pot fi letale și crește riscul dezvoltării limfoamelor și altor neoplazii, mai ales cutanate. Medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții, mai ales pe cei cu boli concomitente sau factori de risc cunoscuți, cum este terapia imunosupresoare anterioară. Dacă se suspectează existența acestui risc, medicul trebuie să aibă în vedere, de la caz la caz, întreruperea tratamentului (vezi și pct. 4.4 „Infecții” și „Neoplazii cutanate” și pct. 4.8 „Limfoame”). Infecţii Un efect farmacodinamic esenţial al Fingolimod Richter este scăderea numărului de limfocite periferice, dependentă de doză, la 20-30% dintre valorile iniţiale. Această scădere este cauzată de sechestrarea reversibilă a limfocitelor în ţesuturile limfoide (vezi pct. 5.1). Înaintea inițierii tratamentului cu Fingolimod Richter, trebuie obţinută o hemoleucogramă (HLG) completă, efectuată recent (vechime de cel mult 6 luni sau după întreruperea tratamentului anterior). Pe perioada tratamentului se recomandă evaluări periodice ale HLG, în luna 3 şi cel puţin anual după aceea, precum şi în cazul apariţiei semnelor de infecţie. Dacă se obţin valori <0,2x109/l la numarătoarea limfocitelor, acestea trebuie să ducă la întreruperea tratamentului până la normalizarea valorilor, deoarece, în cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt la pacienţii cu număr absolut de limfocite <0,2x109/l. Inițierea tratamentului cu Fingolimod Richter trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe, până la remiterea acestora. Infecție cu virusul herpes La administrarea fingolimod, în orice moment al tratamentului, au apărut cazuri grave, cu potențial letal și uneori letale de encefalită, meningită sau meningoencefalită cauzate de virusul herpes sau varicela zoster. Dacă apar encefalita, meningita sau meningoencefalita, administrarea Fingolimod Richter trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament adecvat pentru infecția respectivă. Pacienţilor trebuie să li se evalueze imunitatea la varicelă (vărsat de vânt) înainte de începerea tratamentului cu Fingolimod Richter. Se recomandă ca pacienţii care nu au antecedente de vărsat de vânt confirmate de un profesionist din domeniul sănătăţii sau documentaţie care să ateste efectuarea schemei complete de vaccinare cu vaccin pentru varicelă să fie supuşi testării pentru detectarea anticorpilor la virusul varicela zoster (VVZ) înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod. La pacienţii cu rezultat negativ la testul anticorpilor, se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin pentru varicelă, înainte de începerea tratamentului cu Fingolimod Richter (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se asigura instalarea efectului complet al vaccinării. Efectele Fingolimod Richter asupra sistemului imunitar pot creşte riscul de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecții oportuniste (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate strategii de diagnostic şi terapeutice eficiente la pacienţii cu simptome de infecţie în timpul tratamentului. Când se evaluează un pacient cu suspiciune de infecție care poate fi gravă, trebuie avută în vedere trimiterea acestuia la un medic cu experiență în tratarea infecțiilor. În timpul tratamentului, pacienţii la care se administrează Fingolimod Richter trebuie instruiţi să informeze prompt medicul privind apariţia simptomelor de infecţie. 5 Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie avute în vedere întreruperea tratamentului cu Fingolimod Richter şi reevaluarea raportului beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de meningită criptococică (o infecție fungică), uneori letală, în experiența de după punerea pe piață, după aproximativ 2-3 ani de tratament, deşi nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă simptome și semne ale meningitei criptococice (de exemplu, cefalee însoțită de modificări psihice, cum sunt confuzie, halucinații și/sau modificări ale personalității) trebuie să fie supuși unei evaluări prompte în scopul diagnosticării. Dacă se stabilește diagnosticul de meningită criptococică, trebuie întreruptă administrarea fingolimod și trebuie inițiat tratament adecvat. Trebuie efectuată o examinare multidisciplinară (și anume, de către un medic specialist în boli infecțioase) dacă este necesară reinițierea administrării fingolimod. După obținerea autorizației de punere pe piață, la administrarea tratamentului cu fingolimod a fost raportată apariția leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP), (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate determina handicap sever. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 2-3 ani de tratament în monoterapie, fără o expunere anterioară la natalizumab. Deşi riscul estimat pare să crească odată cu creșterea expunerii cumulate în timp, nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului. Alte cazuri de LMP au apărut la pacienţii trataţi anterior cu natalizumab, cunoscându-se faptul că natalizumabul este asociat cu apariția LMP. LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Dacă se fac teste pentru depistarea JCV, trebuie avut în vedere faptul că influența limfopeniei asupra acurateții testării pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu fingolimod. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că un rezultat negativ la testul pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu exclude posibilitatea unei infectări ulterioare cu JCV. Înainte de începerea tratamentului cu fingolimod, trebuie să fie disponibil rezultatul unei examinări RMN (de obicei, nu mai vechi de 3 luni), care va fi utilizat ca punct de referință. Modificările RMN pot fi observate înainte de apariția semnelor sau simptomelor clinice. În timpul efectuării examinării RMN de rutină (în conformitate cu recomandările naționale și locale), medicii trebuie să fie atenți pentru a depista leziuni care să sugereze prezența LMP. Examenul RMN poate fi considerat parte din strategia de vigilență sporită la pacienții considerați a prezenta risc crescut de apariție a LMP. La pacienții tratați cu fingolimod, au fost raportate cazuri de LMP asimptomatice, depistate pe baza rezultatelor examenului RMN, precum și prezența ADN JCV în lichidul cefalorahidian. Dacă se suspicionează LMP, trebuie efectuată imediat o examinare RMN pentru diagnosticare și trebuie suspendat tratamentul cu fingolimod, până când diagnosicul LMP este exclus. Infecția cu virusul papiloma uman (Human papilloma virus, HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod, după punerea pe piață. Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau. Eliminarea fingolimod după întreruperea tratamentului poate dura până la două luni şi, de aceea, vigilenţa cu privire la posibilitatea apariţiei infecţiei trebuie continuată pe întreaga perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze simptomele de infecţie timp de până la 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. Edemul macular Edemul macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost raportat la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg, apărând mai ales în primele 3-4 luni de tratament (vezi pct. 4.8). Ca urmare, se recomandă o evaluare oftalmologică la 3-4 luni de la iniţierea tratamentului. Dacă pacienţii raportează tulburări de vedere în orice moment pe durata tratamentului, trebuie efectuată o examinare a fundului de ochi, inclusiv a maculei. Pacienţii cu antecedente de uveită şi pacienţii cu diabet zaharat prezintă un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă care au și diabet zaharat. Se recomandă ca pacienţii cu scleroză multiplă şi diabet zaharat sau cu antecedente 6 de uveită să fie evaluaţi oftalmologic anterior inițierii tratamentului şi să fie evaluaţi ulterior în timpul tratamentului. Nu a fost evaluată continuarea tratamentului cu fingolimod la pacienţii cu edem macular. Se recomandă ca tratamentul să fie înterupt dacă pacientul prezintă edem macular. Decizia de a relua tratamentul cu Fingolimod Richter după remiterea edemului macular trebuie să aibă în vedere posibilele beneficii şi riscuri pentru fiecare pacient în parte. Afectare hepatică La pacienţii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod au fost raportate valori crescute ale enzimelor hepatice, mai ales ale alanin aminotransaminazei (ALT), dar şi ale gama glutamil transferazei (GGT) şi aspartat aminotransaminazei (AST). Au fost raportate și unele cazuri de insuficiență hepatică acută, care necesită transplant hepatic și afectare hepatică semnificativă clinic. Semnele afectării hepatice, inclusiv valori plasmatice mult crescute ale enzimelor hepatice și valori crescute ale bilirubinemiei totale, au apărut la un interval de numai zece zile de la administrarea primei doze și au fost, de asemenea, raportate, după utilizare prelungită. În cadrul studiilor clinice, au avut loc creşteri de 3 ori sau mai mult peste limita superioară a valorilor normale (LSVN) ale ALT la 8% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg, comparativ cu 1,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile de 5 ori LSVN au apărut la 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod şi la 0,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt dacă creşterea a depăşit valori de 5 ori mai mari decât LSVN. La unii pacienţi, la reluarea tratamentului a apărut recurenţa creşterilor valorilor transaminazelor hepatice, susţinând o relaţie între acestea şi fingolimod. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile transaminazelor plasmatice au revenit la normal în aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. Nu a fost studiată utilizarea fingolimod la pacienţii cu afecțiuni hepatice severe preexistente (Child- Pugh clasa C) şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Din cauza proprietăţilor imunosupresoare ale fingolimod, începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu hepatită virală activă, până la remiterea acesteia. Trebuie să fie disponibile valori recente (adică din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi bilirubinei, înainte de inițierea tratamentului cu Fingolimod Richter. În absenţa simptomelor clinice, trebuie monitorizate valorile plasmatice ale transaminazelor hepatice și valorile plasmatice ale bilirubinei în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi, ulterior, periodic, până la 2 luni de la întreruperea administrării Fingolimod Richter. În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt mai mari de 3, dar mai puțin de 5 ori LSVN, fără creșterea bilirubinemiei plasmatice, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, inclusiv monitorizarea bilirubinemiei și fosfatazei alkaline (ALP), pentru a determina dacă au loc creșteri ulterioare și pentru a stabili dacă este prezentă o altă etiologie a disfuncției hepatice. Dacă valorile transaminazelor hepatice sunt de minimum 5 ori LSVN sau de minimum 3 ori LSVN, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, administrarea Fingolimod Richter trebuie întreruptă. Trebuie continuată monitorizarea hepatică. Dacă valorile plasmatice revin la normal (inclusiv dacă se identifică o altă cauză a disfuncției hepatice), administrarea Fingolimod Richter poate fi reluată, pe baza unei evaluări atente a raportului risc-beneficiu al pacientului. Pacienţilor care prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, fatigabilitate, anorexie sau icter şi/sau urină închisă la culoare, trebuie să li se verifice prompt valorile enzimelor hepatice și bilirubinei, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă se confirmă citoliză hepatică semnificativă. Tratamentul nu trebuie reluat dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie plauzibilă pentru semnele și simptomele afectării hepatice. Deşi nu există date pentru a stabili dacă pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente prezintă risc crescut de creştere a valorilor serice ale funcţiei hepatice la administrarea fingolimod, trebuie manifestată prudență la administrarea Fingolimod Richter la pacienţi cu antecedente de afecţiuni hepatice majore. 7 Interferenţa cu testele de laborator Deoarece fingolimod scade numărul de limfocite din sânge prin redistribuţie la nivelul organelor limfoide secundare, numărul limfocitelor periferice nu poate fi utilizat pentru a evalua statusul limfocitar la un pacient tratat cu fingolimod. Analizele de laborator care implică utilizarea celulelor mononucleare circulante necesită volume mai mari de sânge, din cauza scăderii numărului de limfocite circulante. Efecte asupra tensiunii arteriale Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată medicamentos au fost excluşi din studiile clinice anterioare punerii pe piaţă şi se recomandă atenţie specială dacă pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată sunt trataţi cu Fingolimod Richter. În cadrul studiilor clinice privind SM, pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi de aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, creșterea fiind detectată iniţial la aproximativ 1 lună de la inițierea tratamentului şi persistând odată cu continuarea tratamentului. În cadrul unui studiu cu durata de doi ani, controlat cu placebo, s-a raportat hipertensiunea arterială ca reacţie adversă la 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului cu Fingolimod Richter. Efecte respiratorii Au fost observate scăderi minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator forţat (FEV1) şi ale capacităţii de difuzie pentru monoxidul de carbon (CDMC), în timpul tratamentului cu fingolimod, începând cu luna 1, acestea rămânând constante ulterior. Fingolimod Richter trebuie administrat cu prudență la pacienţi cu boală respiratorie severă, fibroză pulmonară şi afecţiune pulmonară cronică obstructivă (vezi pct. 4.8). Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile Au fost raportate cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la administrarea unei doze de 0,5 mg în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Simptomele raportate au inclus instalarea bruscă a cefaleei severe, greţurilor, vărsăturilor, status-ului mintal modificat, tulburărilor de vedere şi crizelor convulsive. Simptomele SEPR sunt, de regulă, reversibile, dar pot evolua până la accident vascular cerebral ischemic sau hemoragie cerebrală. Diagnosticarea şi tratarea cu întârziere pot duce la sechele neurologice permanente. Dacă se suspectează existenţa SEPR, tratamentul cu Fingolimod Richter trebuie oprit. Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei fingolimod la trecerea de la tratamentul cu teriflunomidă, dimetil fumarat sau alemtuzumab la Fingolimod Richter. Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii la terapia cu Fingolimod Richter, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere, pentru a evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare, în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter, pentru a se asigura faptul că s-au remis efectele imunologice ale tratamentului anterior (adică citopenie). În general, se poate iniţia tratamentul cu Fingolimod Richter imediat după întreruperea administrării interferon sau glatiramer acetat. În ce priveşte dimetil fumaratul, perioada de eliminare completă trebuie să fie suficientă pentru normalizarea HLG, înainte de iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter. 8 Din cauza timpului prelungit de înjumătăţire plasmatică a natalizumab, eliminarea durează, de obicei, până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De asemenea, teriflunomida este eliminată lent din plasmă. Fără o procedură accelerată de eliminare, clearance-ul teriflunomidei din plasmă poate dura de la câteva luni la 2 ani. Se recomandă o procedură de eliminare accelerată, așa cum este precizat în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomidă sau, ca alternativă, perioada de eliminare completă nu trebuie să fie mai scurtă de 3,5 luni. Este necesară prudență privind posibilele efecte imunologice concomitente când se face trecerea de la natalizumab sau teriflunomidă la Fingolimod Richter. Alemtuzumab are efecte imunosupresoare profunde şi prelungite. Deoarece durata reală a acestor efecte nu este cunoscută, iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter după administrarea de alemtuzumab nu este recomandată dacă beneficiile acestui tratament nu depăşesc clar riscurile asociate, evaluarea fiind necesară pentru fiecare pacient în parte. Decizia de administrare a unui tratament concomitent prelungit cu corticosteroizi trebuie luată după o evaluare atentă. Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP450 Administrarea concomitentă a fingolimod cu inductori puternici ai CYP450 trebuie efectuată cu prudență. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu preparatele care conțin sunătoare (vezi pct. 4.5). Neoplazii Neoplazii cutanate Carcinomul bazocelular (CBC) și alte neoplazii cutanate, inclusiv melanom malign, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Kaposi și carcinom cu celule Merkel, au fost raportate la pacienții tratați cu fingolimod (vezi pct. 4.8). Este necesară prudență pentru depistarea leziunilor cutanate și se recomandă evaluarea medicală a pielii la inițierea tratamentului, și ulterior la intervale de 6 până la 12 luni , în funcție de decizia medicului. Pacientul trebuie îndrumat spre consult dermatologic dacă se observă apariția unor leziuni suspecte. Deoarece există un risc posibil de apariție a unor excrescențe cutanate maligne, pacienții tratați cu fingolimod trebuie avertizați cu privire la expunerea la lumina solară fără protecție. Acești pacienți nu trebuie tratați concomitent cu fototerapie cu radiații UV-B sau fotochemoterapie PUVA. Limfoame În studiile clinice și după punerea pe piață, au existat cazuri de limfoame (vezi pct. 4.8). Cazurile raportate au fost diverse din punctul de vedere al naturii acestora, în principal, limfom non-Hodgkin, inclusiv limfom cu celule B și T. Au fost observate cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă). De asemenea, a fost observat un caz letal de limfom cu celule B, determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Dacă se suspicionează apariția limfomului, administrarea tratamentului cu fingolimod trebuie întreruptă. Femei la vârsta fertilă Din cauza riscului pentru făt, fingolimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace. Înainte de inițierea tratamentului, femeile la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul pentru făt, trebuie să obțină un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6 și informațiile conținute în Pachetul cu informații pentru medici). 9 Leziuni asociate tumefacţiei Au fost raportate cazuri rare de leziuni cu tumefacţie asociate cu recidiva SM după punerea pe piață. În cazul recidivelor severe, trebuie efectuat un examen RMN, pentru a exclude existența leziunilor asociate tumefacţiei. Medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea definitivă a tratamentului cu Fingolimod Richter pentru fiecare caz în parte, în funcție de beneficiile și riscurile individuale. Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod După punerea pe piață s-a observat rar o exacerbare severă a bolii la unii pacienți care au întrerupt administrarea fingolimod. În general, aceasta a fost observată în interval de 12 săptămâni de la întreruperea fingolimod, dar a fost raportată și timp de până la 24 săptămâni de la întreruperea fingolimod. Prin urmare, trebuie procedat cu prudență la întreruperea terapiei cu fingolimod. Dacă întreruperea fingolimod este considerată necesară, trebuie avută în vedere posibilitatea reapariției unei activități excepţional de crescute a bolii și pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semne și simptome relevante și trebuie început tratament adecvat după cum este necesar (vezi „Întreruperea tratamentului” de mai jos). Întreruperea tratamentului Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu Fingolimod Richter, este necesar un interval de 6 săptămâni fără tratament, pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică, pentru eliminarea fingolimod din circulaţie (vezi pct. 5.2). La majoritatea pacienților, numărul de limfocite revine la normal, în mod progresiv, într-un interval de 1-2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1), deși recuperarea completă poate dura semnificativ mai mult la unii pacienți. Iniţierea altor tratamente în acest interval de timp va duce la expunerea concomitentă la fingolimod. Utilizarea imunosupresoarelor imediat după întreruperea tratamentului cu Fingolimod Richter poate avea un efect aditiv asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă prudență. De asemenea, se recomandă prudență la încetarea tratamentului cu fingolimod, din cauza riscului de recidivă (vezi „Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod” de mai sus). Dacă întreruperea administrării Fingolimod Richter este considerată necesară, pacienții trebuie monitorizați în această perioadă, pentru a se depista semne relevante ale unei posibile recidive. Copii și adolescenți Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți este similar celui de la adulți și, prin urmare, atenționările și precauțiile pentru adulți se aplică și la pacienții copii și adolescenți. În special, trebuie avute în vedere următoarele atunci când se prescrie Fingolimod Richter la pacienți copii și adolescenți: − Precauțiile trebuie respectate la momentul administrării primei doze (vezi „Bradiaritmie” de mai sus). Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. În studiul controlat D2311, efectuat la copii și adolescenți, au fost raportate cazuri de convulsii, anxietate, stare depresivă și depresie, cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu fingolimod, comparativ cu pacienți tratați cu interferon beta-1a. Este necesară prudență la această subcategorie de pacienți (a se vedea „Copii și adolescenți” de la pct. 4.8). Au fost observate creșteri ușoare, izolate ale bilirubinemiei, la pacienți copii și adolescenți tratați cu fingolimod. Se recomandă ca, înainte de a începe tratamentul cu Fingolimod Richter, pacienții copii și adolescenți să efectueze toate imunizările, în conformitate cu recomandările curente privind imunizarea (a se vedea „Infecții” de mai sus). Există date foarte limitate disponibile privind utilizarea la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani, cu greutate corporală sub 40 kg sau cu stadiul Tanner <2 (a se vedea pct. 4.8 și 5.1). Este necesară prudență la aceste subcategorii de pacienți, date fiind informațiile foarte limitate − − − − 10 disponibile din studiul clinic. Nu sunt disponibile date privind siguranța de lungă durată la copii și adolescenți. − 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamente anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare Tratamentele anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare nu trebuie administrate concomitent, din cauza riscului apariţiei efectelor cumulative asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, trebuie manifestată prudență la trecerea pacienţilor de la tratamente cronice cu efecte asupra sistemului imunitar, cum sunt natalizumab, teriflunomidă sau mitoxantronă (vezi pct. 4.4). În studiile clinice privind scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recidivelor, care constă în administrarea pe termen scurt a corticosteroizilor, nu a fost asociat cu o rată crescută a apariţiei infecţiilor. Vaccinare În timpul tratamentului şi până la două luni de la întreruperea tratamentul cu Fingolimod Richter, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. Utilizarea vaccinurilor cu microorganisme vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Substanţe care induc bradicardia A fost studiată administrarea fingolimod concomitent cu atenolol şi diltiazem. Când fingolimod a fost administrat concomitent cu atenolol în cadrul unui studiu privind interacţiunile medicamentoase efectuat la voluntari sănătoşi, a avut loc o scădere suplimentară cu 15% a frecvenţei cardiace la iniţierea tratamentului cu fingolimod, efect care nu a fost observat la administrarea concomitentă cu diltiazem. Tratamentul cu Fingolimod Richter nu trebuie iniţiat la pacienţi cărora li se administrează beta-blocante sau alte substanţe care pot scădea frecvenţa cardiacă, cum sunt antiaritmice clasa Ia şi III, blocante ale canalelor de calciu (cum sunt verapamil sau diltiazem), ivabradină, digoxină, substanţe anticolinesterazice sau pilocarpină, din cauza efectelor cumulative posibile asupra frecvenţei cardiace (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă este avut în vedere tratametul cu Fingolimod Richter la aceşti pacienţi, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind schimbarea tratamentului la administrarea de medicamente care nu încetinesc frecvenţa cardiacă sau trebuie efectuată o monitorizare adecvată pentru iniţierea tratamentului, recomandându-se monitorizare prelungită, cel puţin peste noapte, dacă nu poate fi întreruptă administrarea medicamentelor care scad frecvenţa cardiacă. Interacţiuni farmacocinetice ale altor substanţe asupra fingolimod Fingolimod este metabolizat, în principal, prin intermediul CYP4F2. Alte enzime precum CYP3A4 pot, de asemenea, contribui la metabolizarea acestuia, mai ales în cazul inducerii puternice a CYP3A4. Se anticipează că inhibitorii potenţi ai proteinelor transportatoare nu vor influenţa disponibilitatea fingolimod. Administrarea fingolimod concomitent cu ketoconazol a dus la o creştere de 1,7 ori a expunerii la fingolimod şi fingolimod fosfat (ASC) prin inhibarea CYP4F2. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, unele macrolide, cum sunt claritromicina sau telitromicina). Administrarea concomitentă de carbamazepină 600 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru, cu o doză unică de fingolimod 2 mg a scăzut ASC a fingolimod şi a metabolitului său cu aproximativ 40%. Alţi inductori puternici ai enzimei CYP3A4, de exemplu, rifampicină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz şi sunătoare, pot scădea ASC a fingolimod şi metabolitului său cel puţin în această măsură. Deoarece acest lucru poate afecta eficacitatea, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie efectuată cu prudență. Totuşi, administrarea concomitentă cu sunătoare nu este recomandată (vezi pct. 4.4). 11 Interacţiuni farmacocinetice ale fingolimod asupra altor substanţe Este improbabil ca fingolimod să interacţioneze cu substanţe care sunt eliminate în principal prin enzimele CYP450 sau prin substraturi ale principalelor proteine transportatoare. Administrarea fingolimod concomitent cu ciclosporină nu a prezentat nicio modificare a expunerii la ciclosporină sau la fingolimod. Prin urmare, nu se anticipează că fingolimod să modifice farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4. Administrarea fingolimod concomitent cu contraceptive orale (etinilestradiol şi levonorgestrel) nu a prezentat nicio modificare a expunerii la contraceptivele orale. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea cu contraceptive orale care conţin alte progestative, totuşi, nu se anticipează niciun efect al fingolimod asupra expunerii lor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei la vârsta fertilă/Contracepţia la femei Este contraindicată administrarea fingolimod la femeile la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului la femeile la vârsta fertilă, trebuie să existe un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie asigurată consiliere cu privire la posibila apariţie a unui risc grav pentru făt. Femeile la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea definitivă a tratamentului cu Fingolimod Richter, deoarece eliminarea fingolimod din organism durează aproximativ 2 luni după oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4). Sunt incluse, de asemenea, măsuri specifice în Pachetul cu informații pentru medici. Aceste măsuri trebuie implementate înainte de prescrierea fingolimod pacientelor și pe durata tratamentului. La întreruperea tratamentului cu fingolimod pentru planificarea unei sarcini trebuie avută în vedere recidiva bolii (vezi pct. 4.4). Sarcina Pe baza experienței la om, datele de după punerea pe piață sugerează faptul că utilizarea fingolimod este asociată cu un risc de două ori mai mare de apariție a malformațiilor congenitale majore, atunci când este administrat pe durata sarcinii, comparativ cu incidența observată la populația generală (2-3%; EUROCAT). Au fost raportate frecvent următoarele malformații majore: − − − Boală cardiacă congenitală, de exemplu, defecte septale atriale și ventriculare, tetralogie Fallot Anomalii renale Anomalii musculo-scheletice Nu există date privind efectele fingolimod asupra travaliului și nașterii. Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv decesul fetusului şi malformaţii congenitale, mai ales trunchi arterial persistent şi defect septal ventricular (vezi pct. 5.3). Mai mult, se ştie că receptorul afectat de fingolimod (receptorul sfingosin 1-fosfat) este implicat în formarea aparatului circulator în timpul embriogenezei. Prin urmare, este contraindicată administrarea fingolimod în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Administrarea fingolimod trebuie întreruptă cu 2 luni înainte de a planifica o sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, administrarea fingolimod trebuie întreruptă definitiv. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra fătului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate ecografii. 12 Alăptarea Fingolimod este eliminat în laptele animalelor tratate, pe perioada alăptării (vezi pct. 5.3). Din cauza posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse grave la fingolimod la sugari, femeile cărora li se administrează Fingolimod Richter nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Datele provenite din studiile preclinice nu sugerează faptul că fingolimod ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fingolimod Richter nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pot apărea ocazional ameţeli sau somnolenţă la începerea tratamentului cu Fingolimod Richter. La inițierea administrării de Fingolimod Richter se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi timp de 6 ore (vezi pct. 4.4 Bradiaritmie). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacțiile adverse raportate la administrarea fingolimod 0,5 mg în cadrul studiilor D2301 (FREEDOMS) și D2309 (FREEDOMS II) sunt prezentate mai jos. De asemenea, sunt prezentate reacțiile adverse provenite din experiența după punerea pe piață cu fingolimod prin raportarea spontană a cazurilor sau din cazurile prezentate în literatură. Frecvenţele au fost definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Lista tabelară a reacţiilor adverse Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvență necunoscută: Gripă Sinuzită Infecţii virale herpetice Bronşită Tinea versicolor Pneumonie Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)** Infecții criptococice** Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Foarte rare: Cu frecvență necunoscută: Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puțin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: Carcinom bazocelular Melanom malign**** Limfom*** Carcinom cu celule scuamoase**** Sarcom Kaposi**** Carcinom cu celule Merkel*** Limfopenie Leucopenie Trombocitopenie Anemie hemolitică autoimună*** Edeme periferice*** 13 Reacții de hipersensibilitate, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, urticarie și angioedem după inițierea tratamentului*** Depresie Stare depresivă Cefalee Ameţeli Migrenă Convulsii Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)* Exacerbare severă a bolii după întreruperea definitivă a fingolimod*** Vedere înceţoşată Edem macular Bradicardie Bloc atrioventricular Inversare a undei T*** Hipertensiune arterială Insuficiență hepatică acută*** Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări cardiace Frecvente: Foarte rare: Tulburări vasculare Frecvente: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Tuse Dispnee Diaree Greață*** Eczemă Alopecie Prurit Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Frecvente: Dorsalgie Mialgie Artralgie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Astenie Frecvente: Mai puţin frecvente: Valori crescute ale enzimelor hepatice (valori crescute ale alanin transaminazei, gama-glutamil transferazei, aspartat aminotransferazei) Scădere în greutate*** Valori crescute ale trigliceridelor în sânge Scădere a numărului de neutrofile 14 * Nu a fost raportat în cadrul studiilor FREEDOMS, FREEDOMS II și TRANSFORMS. Categoria de frecvenţă s-a bazat pe o expunere estimată la fingolimod a aproximativ 10000 pacienţi în cadrul tuturor studiilor clinice. ** Au fost raportate LMP și infecții cu criptococi (inclusiv cazuri de meningită criptococică) în cadrul experienței de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). *** Reacții adverse provenite din raportări spontane și literatura de specialitate **** Categoria de frecvență și evaluarea nivelului de risc au fost bazate pe expunerea estimată la fingolimod 0,5 mg a peste 24000 pacienți în cadrul tuturor studiilor clinice. Descrierea reacţiilor adverse selectate Infecţii În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, rata generală a infecţiilor (65,1%) la administrarea dozei de 0,5 mg a fost similară celei raportate la administrarea placebo. Totuşi, infecţiile căilor respiratorii inferioare, mai ales bronşita şi, într-o măsură mai mică, infecţia cu virusul herpes şi pneumonia au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu fingolimod. La administrarea dozei de 0,5 mg au fost raportate unele cazuri de infectare diseminată cu virusul herpes, inclusiv cazuri letale. În cadrul experienței după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de infecții cu agenți patogeni oportuniști, cum sunt cei virali (de exemplu virusul varicela zoster [VVZ], virusul John Cunningham [VJC] care determină leucoencefalopatie multifocală progresivă, virusul herpes simplex [VHS]), fungici (de exemplu criptococi, inclusiv meningită criptococică) sau bacterieni (de exemplu micobacterii atipice), dintre care unele au fost letale (vezi pct. 4.4). Infecția cu virusul papiloma uman (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, au fost raportate pe durata tratamentului cu fingolimod după punerea pe piață. Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau. Edem macular În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, edemul macular a apărut la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu doza recomandată de 0,5 mg şi la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu o doză mai mare, de 1,25 mg. La majoritatea cazurilor acesta a apărut în primele 3-4 luni de tratament. Unii pacienţi au prezentat vedere înceţoşată sau acuitate vizuală scăzută, în timp ce alţii au fost asimptomatici şi diagnosticaţi în urma unui examen oftalmologic de rutină. În general, edemul macular s-a ameliorat sau s-a remis spontan după întreruperea tratamentului. Nu a fost evaluat riscul recividei după reluarea tratamentului. Incidenţa edemului macular este mai mare la pacienţii cu scleroză multiplă cu antecedente de uveită (17% la cei cu antecedente de uveită, faţă de 0,6% la cei fără antecedente de uveită). Nu a fost studiată utilizarea fingolimod la pacienţii cu scleroză multiplă şi cu diabet zaharat, o afecţiune asociată cu un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice privind transplantul renal în care au fost incluşi pacienţi cu diabet zaharat, tratamentul cu doze de fingolimod de 2,5 mg şi 5 mg a dus la o dublare a incidenţei edemului macular. Bradiaritmie Iniţierea tratamentului duce la scăderea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri de conducere atrioventriculară. În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, scăderea maximă a frecvenţei cardiace a fost observată în interval de 6 ore de la iniţierea tratamentului, înregistrându-se scăderi medii ale frecvenţei cardiace cu 12-13 bătăi pe minut pentru fingolimod 0,5 mg. Rar, s-a observat o frecvenţă cardiacă sub 40 bătăi pe minut la adulți, și sub 50 bătăi pe minut la copii și adolescenți, la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. Frecvenţa cardiacă medie a revenit spre valoarea iniţială după 1 lună de tratament cronic. În general, bradicardia a fost 15 asimptomatică, dar unii pacienţi au prezentat simptome uşoare până la moderate, inclusiv hipotensiune arterială, ameţeli, oboseală şi/sau palpitaţii, care au dispărut în primele 24 ore de la iniţierea tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.1). În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, a fost observat bloc atrioventricular de gradul unu (interval PR prelungit pe ECG) după iniţierea tratamentului la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți. În cadrul studiilor clinice efectuate la adulți, acesta a apărut la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg, la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat intramuscular interferon beta-1a şi la 1,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. A fost observat bloc atrioventricular de gradul doi la mai puţin de 0,2% dintre pacienţii adulți cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. După punerea pe piaţă, au fost observate raportări izolate de cazuri de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontană, în timpul perioadei de monitorizare de 6 ore de la administrarea primei doze de fingolimod. Pacienţii şi-au revenit spontan. Tulburările de conducere observate atât în cadrul studiilor clinice, cât şi după punerea pe piaţă au fost, în general, tranzitorii, asimptomatice şi au dispărut în primele 24 ore de la iniţierea tratamentului. Deşi majoritatea pacienţilor nu au necesitat intervenţie medicală, unui pacient sub tratament cu fingolimod 0,5 mg i s-a administrat isoprenalină pentru bloc atrioventricular asimptomatic Mobitz I de gradul doi. După punerea pe piaţă, au apărut evenimente izolate cu debut întârziat, inclusiv asistole tranzitorii şi deces inexplicabil, în primele 24 ore de la administrarea primei doze. Aceste cazuri nu sunt relevante din cauza administrării concomitente de medicamente şi/sau bolii preexistente. Relaţia dintre aceste evenimente şi administrarea fingolimod este incertă. Tensiunea arterială În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, administrarea de fingolimod 0,5 mg a fost asociată cu o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi aproximativ 1 mmHg a tensiunii diastolice, care s-a manifestat la aproximativ 1 lună de la iniţierea tratamentului. Această creştere a persistat la continuarea tratamentului. A fost raportată hipertensiune arterială la 6,5% de pacienţi cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială în prima lună de la începerea tratamentului şi în prima zi de tratament, care pot necesita administrarea de medicamente antihipertensive sau întreruperea administrării fingolimod (vezi şi pct. 4.4, Efecte asupra tensiunii arteriale). Funcţia hepatică La pacienţii adulți, adolescenți și copii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod, s-au raportat valori crescute ale enzimelor hepatice. În cadrul studiilor clinice, 8,0% şi 1,8% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere asimptomatică a valorilor plasmatice ale ALT ≥3xLSVN (limita superioară a valorilor normale), respectiv ≥5xLSVN. La unii pacienţi a avut loc reapariţia creşterilor valorilor transaminazelor hepatice la reluarea tratamentului, sugerând o relaţie cu medicamentul administrat. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile ALT au revenit la normal în decurs de aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. La un număr mic de pacienţi (N=10 cărora li s-a administrat doza de 1,25 mg, N=2 cărora li s-a administrat doza de 0,5 mg) care au prezentat creşteri ale ALT ≥5xLSVN şi care au continuat tratamentul cu fingolimod, valorile ALT au revenit la normal în aproximativ 5 luni (vezi şi pct. 4.4, Funcţia hepatică). Tulburări ale sistemului nervos În cadrul studiilor clinice, au apărut evenimente rare care au implicat sistemul nervos la pacienţii trataţi cu doze mai mari de fingolimod (1,25 sau 5,0 mg), incluzând accidente vasculare ischemice şi hemoragice şi tulburări neurologice atipice, cum sunt evenimente similare encefalomielitei diseminate acute (EMDA). În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cazuri de convulsii, inclusiv status epilepticus, în asociere cu administrarea fingolimod. 16 Tulburări vasculare La pacienţi trataţi cu fingolimod în doze mai mari (1,25 mg) au apărut cazuri rare de boală arterială ocluzivă periferică. Sistem respirator Scăderile minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator maxim (FEV1) şi ale capacității de difuzie a monoxidului de carbon (CDMC) au fost observate în legătură cu tratamentul cu fingolimod începând cu luna 1, ulterior, rămânând stabile. În luna 24, scăderile de la valorile iniţiale a procentului FEV1 anticipat au fost de 2,7% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 1,2% pentru placebo, diferenţă care a dispărut după întreruperea tratamentului. Pentru CDMC, scăderile în luna 24 au fost de 3,3% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 2,7% pentru placebo. Limfoame Au existat cazuri de limfoame de diverse tipuri în cadrul ambelor studii clinice şi după punerea pe piaţă, inclusiv un caz letal de limfom cu celule B determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Incidenţa cazurilor de limfoame non-Hodgkin (cu celule B şi T) a fost mai mare în cadrul studiilor clinice decât se aştepta la nivelul populaţiei generale. După punerea pe piață au fost raportate și unele cazuri de limfom cu celule T, inclusiv cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă). Sindrom hemofagocitic Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemofagocitic (SHF) cu rezultat letal la pacienţii trataţi cu fingolimod în contextul unei infecţii. SHF este o boală rară care a fost asociată cu infecţii, imunosupresie şi o varietate de boli autoimune. Copii și adolescenți În cadrul studiului controlat D2311 efectuat la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și sub 18 ani) cărora li s-a administrat zilnic fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg a fost similar, per total, cu profilul observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, în cadrul studiului au fost observate mai multe tulburări neurologice și psihice. Este necesară prudență la această subcategorie de pacienți, date fiind cunoștințele foarte limitate disponibile din cadrul studiului clinic. În cadrul studiului efectuat la copii și adolescenți au fost raportate cazuri de convulsii la 5,6% dintre pacienții tratați cu fingolimod și la 0,9% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Se cunoaște că depresia și anxietatea apar cu o frecvență crescută la pacienții cu scleroză multiplă. De asemenea, depresia și anxietatea au fost raportate la pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod. La pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod au fost observate creșteri ușoare și izolate ale bilirubinemiei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 17 4.9 Supradozaj Dozele unice de până la 80 de ori doza recomandată (0,5 mg) au fost bine tolerate la voluntarii adulți sănătoşi. La administrarea unei doze de 40 mg, 5 din 6 subiecți au raportat o uşoară senzaţie de constricție sau disconfort toracic, care a fost compatibilă clinic cu reactivitatea mică a căilor respiratorii. Fingolimod poate induce bradicardie la începerea tratamentului. Scăderea frecvenţei cardiace începe, de obicei, în interval de o oră de la administrarea primei doze şi scade abrupt în decurs de 6 ore. Efectul cronotrop negativ al fingolimod persistă mai mult de 6 ore şi scade treptat în zilele următoare de tratament (pentru detalii vezi pct. 4.4). S-a raportat conducere atrioventriculară lentă, cu raportări izolate de bloc AV complet, care s-a remis spontan (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă supradozajul apare la prima expunere la fingolimod este important ca pacienţii să fie monitorizaţi prin ECG continuu (în timp real) şi prin măsurători la fiecare oră ale frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale, cel puţin în decursul primelor 6 ore (vezi pct. 4.4). În plus, dacă după 6 ore frecvenţa cardiacă este <45 bpm la adulți, <55 bpm la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă sau <60 bpm la pacienții copii cu vârsta de 10 ani și sub 12 ani, sau dacă ECG-ul la 6 ore după administrarea primei doze indică bloc AV de gradul II sau mai mare sau interval QTc ≥500 msec, monitorizarea trebuie prelungită cel puțin peste noapte şi până la rezolvarea simptomelor. De asemenea, apariţia în orice moment a unui bloc AV de gradul III trebuie să ducă la prelungirea monitorizării, inclusiv monitorizare peste noapte. Nici ședinţele de dializă şi nici plasmafereza nu duc la eliminarea fingolimod din organism. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, modulatori ai receptorilor de sfingosină-1-fosfat (S1P), codul ATC: L04AE01 Mecanism de acţiune Fingolimod este un modulator al receptorilor sfingosin 1-fosfat. Fingolimod este metabolizat prin sfingosin kinază în metabolitul activ, fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se leagă, la concentraţii mici nanomolare, de receptorul 1 sfingosin 1-fosfat (S1P) situat la nivelul limfocitelor şi traversează rapid bariera hematoencefalică pentru a se lega de receptorul 1 S1P, situat la nivelul neuronilor din sistemul nervos central (SNC). Acţionând ca antagonist funcţional al receptorilor S1P de la nivelul limfocitelor, fingolimod fosfat blochează capacitatea limfocitelor de a ieşi din ganglionii limfatici, conducând la o redistribuţie, mai degrabă decât la scăderea numărului limfocitelor. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că această redistribuţie reduce infiltrarea celulelor limfocite patogene, inclusiv a celulelor proinflamatorii Th17, în SNC, unde acestea ar putea fi implicate în inflamaţie la nivelul nervilor şi leziuni la nivelul ţesutului nervos. Studiile efectuate la animale şi experimentele in vitro indică faptul că fingolimod poate acţiona și asupra neuronilor prin interacţiunea cu receptorii S1P. Efecte farmacodinamice Într-un interval de 4-6 ore de la administrarea primei doze de fingolimod 0,5 mg, numărul limfocitelor scade la aproximativ 75% din valoarea iniţială la nivelul sângelui periferic. Dacă doza se administrează zilnic şi continuu, numărul de limfocite continuă să scadă pe durata unei perioade de două săptămâni, atingând un număr minim de aproximativ 500 celule/microlitru sau aproximativ 30% din valoarea iniţială. Optsprezece procente dintre pacienţi au atins un număr minim mai mic de 200 celule/microlitru în cel puţin o ocazie. Numărul scăzut de limfocite este menţinut cu ajutorul dozei zilnice, administrată cronic. Majoritatea limfocitelor T şi B traversează, în mod regulat, organele limfoide, acestea fiind celulele afectate, cu precădere, de fingolimod. Aproximativ 15-20% dintre 18 limfocitele T au un fenotip efector „cu memorie”, aceste celule fiind importante pentru supravegherea imunitară periferică. Deoarece, de obicei, această subcategorie de limfocite nu trece în organele limfoide, nu este afectată de fingolimod. Creşterea numărului de limfocite periferice este evidentă într- un interval de câteva zile de la întreruperea administrării fingolimod şi, de obicei, numărul normal este atins într-un interval de una până la două luni. Administrarea cronică a fingolimod duce la o scădere uşoară a numărului de neutrofile până la aproximativ 80% din valoarea iniţială. Monocitele nu sunt afectate de fingolimod. Fingolimod induce o scădere tranzitorie a frecvenţei cardiace şi o scădere a conducerii atrioventriculare la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Scăderea maximă a frecvenţei cardiace este observată într-un interval de 6 ore de la administrarea dozei, 70% din efectul cronotrop negativ atingându-se în prima zi. Dacă se continuă administrarea medicamentului, frecvenţa cardiacă revine la valoarea iniţială într-un interval de o lună. Scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod poate fi antagonizată de administrarea parenterală de doze de atropină sau izoprenalină. S-a demonstrat că salmeterol administrat inhalator are, de asemenea, un efect cronotrop pozitiv modest. La iniţierea tratamentului cu fingolimod, apare o creştere a contracţiilor atriale premature, dar nu are loc creşterea incidenței fibrilaţiilor atriale/flutter-ului şi nu apar aritmii ventriculare sau ectopie. Tratamentul cu fingolimod nu este asociat cu o scădere a funcţiei de pompă cardiacă. Răspunsurile autonome ale cordului, inclusiv variaţia diurnă a frecvenţei cardiace şi răspunsul la efort fizic, nu sunt afectate de tratamentul cu fingolimod. Este posibil ca S1P4 să fi participat parțial la efect, dar nu a fost receptorul principal responsabil pentru depleția limfoidă. Mecanismul de acțiune care duce la bradicardie și vasoconstricție a fost, de asemenea, studiat in vitro la porci de Guineea și aortă și arteră coronariană izolate la iepure. S-a concluzionat că bradicardia ar putea fi mediată, în principal, prin activarea canalului de potasiu cu rectificare internă sau proteina G activă intern cu rectificarea canalului K+ (IKACh/GIRK) și că vasoconstricția pare să fie mediată de o kinază Rho și un mecanism dependent de calciu. Tratamentul cu fingolimod în doze unice sau repetate de 0,5 şi 1,25 mg administrat timp de două săptămâni nu este asociat cu o creştere detectabilă a rezistenţei căilor respiratorii, conform măsurătorilor efectuate prin FEV1 şi debit expirator forţat (FEF) 25-75. Cu toate acestea, dozele unice de fingolimod ≥5 mg (de 10 ori doza recomandată) sunt asociate cu o creştere dependentă de doză a rezistenţei căilor respiratorii. Tratamentul cu fingolimod în doze repetate de 0,5, 1,25 sau 5 mg nu este asociat cu afectarea oxigenării sau desaturarea oxigenului la efort sau cu creşterea receptivităţii căilor respiratorii la metacolină. Pacienţii cărora li se administrează fingolimod prezintă un răspuns bronhodilatator normal la beta-agonişti administraţi pe cale inhalatorie. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea fingolimod a fost demonstrată în cadrul a două studii care au evaluat dozele de fingolimod 0,5 mg şi 1,25 mg administrate o dată pe zi la pacienţi adulți cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR). Ambele studii au inclus pacienţi adulți care au prezentat ≥2 recidive în ultimii 2 ani sau ≥1 recidivă în ultimul an. Scorul Extins al Status-ului de Handicap (SESH) a fost între 0 şi 5,5. Un al treilea studiu care avut în vedere aceeaşi categorie de pacienţi adulți a fost finalizat după aprobarea fingolimod. Studiul D2301 (FREEDOMS) a fost un studiu de Fază III, cu durata de 2 ani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 1272 pacienţi (n=425 cu 0,5 mg, 429 cu 1,25 mg, 418 cu placebo). Valorile mediane pentru caracteristicile de bază au fost: vârsta de 37 ani, durata medie a bolii a fost de 6,7 ani şi punctajul mediu EDSS a fost de 2,0. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 1. Nu au existat diferenţe semnificative între dozele de 0,5 mg şi 1,25 mg din punctul de vedere al oricărui criteriu de evaluare. Tabelul 1 Studiul D2301 (FREEDOMS): rezultate principale Criterii clinice de evaluare finală Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Fingolimod 0,5 mg Placebo 0,18** 0,40 19 46% 24% 70%** 17% 0,70 (0,52, 0,96)* Procentul de pacienţi fără recidivă la 24 luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni† Rata riscului (IÎ 95%) Criterii RMN de evaluare finală Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 în decurs de 24 luni Numărul median (media) al leziunilor cu captare de Gd în luna 24 Modificare procentuală mediană (media) a volumului creierului în decurs de 24 luni † ** p<0,001, *p<0,05 comparativ cu placebo Toate analizele criteriilor clinice de evaluare finală au fost efectuate la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. Progresia handicapului definită ca mărire cu 1 punct a EDSS confirmată după 3 luni -0,7 (-0,8)** 0,0 (2,5)** 0,0 (0,2)** 5,0 (9,8) 0,0 (1,1) -1,0 (-1,3) Pacienţii care au finalizat studiul principal FREEDOMS, cu durata de 24 luni, au putut fi înrolaţi în studiul de extensie în dublu-orb (D2301E1) şi li s-a administrat fingolimod. În total, au fost înrolaţi 920 pacienţi (n=331 au continuat cu 0,5 mg, 289 au continuat cu 1,25 mg, 155 au trecut de la placebo la 0,5 mg, iar 145 au trecut de la placebo la 1,25 mg). După 12 luni (luna 36), 856 pacienţi (93%) erau încă înrolaţi. Între lunile 24 şi 36, rata anualizată de recidivă (RAR) la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în cadrul studiului principal și au rămas la doza de 0,5 mg, a fost de 0,17 (0,21 în cadrul studiului principal). RAR pentru pacienţii care au trecut de la placebo la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,22 (0,42 în cadrul studiului principal). Rezultate comparabile au fost evidenţiate în cadrul unui studiu de fază III, o copie a celui anterior, cu durata de 2 ani, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, privind utilizarea fingolimod la 1083 pacienţi cu SMRR (n=358 cu 0,5 mg, 370 cu 1,25 mg, 355 cu placebo), (D2309; FREEDOMS 2). Valorile mediane pentru caracteristicile iniţiale au fost: vârsta 41 ani, durata bolii 8,9 ani, scor EDSS 2,5. Tabelul 2 Studiul D2309 (FREEDOMS 2): rezultatele principale Fingolimod 0,5 mg Placebo 0,40 52,7% 29% 0,21** 71,5%** 25% Criterii clinice de evaluare finală Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Procentul de pacienţi fără recidivă la 24 luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni† Rata riscului (IÎ 95%) Criterii RMN de evaluare finală Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 în decurs de 24 luni Numărul median (media) al leziunilor cu captare de Gd în luna 24 Modificare procentuală mediană (media) a volumului creierului în decurs de 24 luni † ** p<0,001 comparativ cu placebo Toate analizele criteriilor clinice de evaluare finală au fost efectuate la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. Progresia handicapului definită ca mărire cu 1 punct a EDSS confirmată după 3 luni 0,83 (0,61, 1,12) -0,71 (-0,86)** 0,0 (2,3)** 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) 4,0 (8,9) -1,02 (-1,28) Studiul D2302 (TRANSFORMS) a fost un studiu de Fază III, cu durata de 1 an, randomizat, în dublu- orb, dublu mascat, controlat activ (interferon beta-1a), efectuat la 1280 pacienţi (n=429 cu 0,5 mg, 420 cu 1,25 mg, 431 cu interferon beta-1a 30 μg administrat prin injectare intramusculară, o dată pe săptămână). Valorile mediane pentru caracteristicile iniţiale au fost: vârsta 36 ani, durata medie a bolii 5,9 ani şi punctajul mediu EDSS de 2,0. Rezultatele sunt indicate în Tabelul 3. Nu au existat diferenţe semnificative între dozele de 0,5 mg şi 1,25 mg în ceea ce priveşte criteriile de evaluare ale studiului. 20 Tabelul 3 Studiul D2302 (TRANSFORMS): rezultate principale Fingolimod 0.5 mg Interferon beta-1a 30 μg 0,33 71% 8% 0,16** 83%** 6% Criterii clinice de evaluare finală Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Procentul de pacienţi fără recidivă la 12 luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni† Rata riscului (IÎ 95%) Criterii RMN de evaluare finală Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 în decurs de 12 luni Numărul median (media) al leziunilor cu captare de Gd în luna 12 Modificare procentuală mediană (media) a volumului creierului în decurs de 12 luni † * Toate analizele criteriilor clinice de evaluare finală au fost efectuate la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. Progresia handicapului definită ca mărire cu 1 punct a EDSS confirmată după 3 luni p<0,01, **p<0,001 comparativ cu interferon beta-1a 0,71 (0,42, 1,21) -0,2 (-0,3)** 0,0 (0,2)** 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) 0,0 (0,5) -0,4 (-0,5) Pacienţii care au finalizat studiul principal TRANSFORMS, cu durata de 12 luni, au putut fi înrolaţi în studiul de extensie în dublu-orb (D2301E1) şi li s-a administrat fingolimod. În total, au fost înrolaţi 1030 pacienţi, cu toate acestea, la 3 dintre aceşti pacienţi nu s-a administrat tratament (n=356 au continuat cu 0,5 mg, 330 au continuat cu 1,25 mg, 167 au trecut de la interferon beta-1a la 0,5 mg, iar 174 de la interferon beta-1a la 1,25 mg). După 12 luni (luna 24), 882 pacienţi (86%) erau încă înrolaţi. Între lunile 12 şi 24, RAR pentru pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în cadrul studiului principal, cărora li s-a administrat în continuare doza de 0,5 mg, a fost de 0,20 (0,19 in cadrul studiului principal). RAR pentru pacienţii cărora li s-a schimbat tratamentul de la interferon beta-1a la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,33 (0,48 în cadrul studiului principal). Rezultatele extrase din studiile D2301 şi D2302 au evidenţiat o scădere uniformă şi semnificativă statistic a ratei anualizate de recidivă faţă de comparator în subgrupuri definite după criteriul sexului, vârstei, tratamentului anterior al sclerozei multiple, evoluţiei bolii sau nivelurile de handicap la momentul iniţial. Analizele ulterioare ale datelor din studiile clinice demonstrează efecte constante ale tratamentului la subgrupele extrem de active de pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă remitentă. Copii și adolescenți Eficacitatea și siguranța dozelor cu administrare o dată pe zi de fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg (doza selectată pe baza greutății corporale și măsurătorilor expunerii) au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și <18 ani, cu scleroză multiplă recidivantă remitentă. Studiul D2311 (PARADIGMS) a fost un studiu în dublu-orb, dublu mascat, controlat activ, cu o durată flexibilă de până la 24 luni, care a inclus 215 pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și sub <18 ani (n=107 tratați cu fingolimod, 108 cu interferon beta-1a 30 μg administrat prin injecție intramusculară o dată pe săptămână). Valorile mediane pentru caracteristicile inițiale au fost: vârsta 16 ani, durata mediană a bolii 1,5 ani și scor EDSS 1,5. Cei mai mulți pacienți au fost în stadiul Tanner 2 sau mai mare (94,4%) și au avut o greutate corporală >40 kg (95,3%). Per total, 180 (84%) pacienți au finalizat faza principală utilizând medicamentul de studiu (n=99 [92,5%] cu fingolimod, 81 [75%] cu interferon beta-1a). Rezultatele sunt indicate în Tabelul 4. Tabelul 4 Studiul D2311 (PARADIGMS): rezultate principale 21 Fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg N=107 0,122** 85,7** Interferon beta-1a 30 μg N=107# 0,675 38,8 n=106 Criterii clinice de evaluare finală Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Procentul de pacienţi fără recidivă la 24 luni Criterii RMN de evaluare finală Rata anualizată a numărului de leziuni noi sau creştere a semnalului T2 recentă Media ajustată Numărul de leziuni T1 cu capatare de Gd crescută per investigație până în luna 24 Media ajustată Rata anualizată a atrofiei cerebrale de la momentul inițial până în luna 24 Media celor mai mici pătrate # Un pacient randomizat în grupul cu administrare de interferon beta-1a prin injectare intramusculară nu a putut să înghită medicația din studiul dublu mascat și a întrerupt definitiv participarea la studiu. Pacientul a fost exclus din analiza completă și setul de informații de siguranță. * Toate analizele criteriilor clinice de evaluare finală s-au referit la setul complet de analize. p<0,05, **p<0,001 comparativ cu interferon beta-1a 0,436** n=96 4,393** n=105 9,269 n=95 1,282 n=89 -0,48* n=102 -0,80 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Datele farmacocinetice au fost obţinute la voluntari adulți sănătoşi, pacienţi adulți cu transplant renal şi pacienţi adulți cu scleroză multiplă. Metabolitul farmacologic activ responsabil pentru eficacitate este fingolimod fosfat. Absorbţie Absorbţia fingolimod este lentă (tmax de 12-16 ore) şi crescută (≥85%). Biodisponibilitatea orală absolută aparentă este 93% (interval de încredere 95%: 79-111%). Concentraţiile sanguine la starea de echilibru sunt atinse într-un interval de 1 până la 2 luni după administrarea unei doze o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât la administrarea dozei iniţiale. Aportul de alimente nu modifică Cmax sau expunerea (ASC) la fingolimod. Cmax a fingolimod fosfat a scăzut uşor, cu 34%, dar ASC a rămas neschimbată. Ca urmare, fingolimod poate fi administrat indiferent de aportul alimentar (vezi pct. 4.2). Distribuţie Fingolimod se distribuie în mare măsură în hematii, cu o distribuție la nivelul elementelor figurate de 86%. Fingolimod fosfat se distribuie în cantitate mai mică la nivelul elementelor figurate, de <17%. Fingolimod şi fingolimod fosfat sunt legate în mare măsură de proteinele plasmatice (>99%). Fingolimod este distribuit în mare parte în ţesuturi, cu un volum de distribuţie de aproximativ 1200±260 litri. Un studiu efectuat la patru subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat intravenos o doză unică de analog al fingolimod radioiodomarcat a demonstrat că fingolimod traversează bariera hematoencefalică. Într-un studiu efectuat la 13 pacienţi de sex masculin cu scleroză multiplă, cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg/zi, cantitatea medie de fingolimod (şi fingolimod fosfat) în sperma ejaculată, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 10000 ori mai mică decât doza administrată oral (0,5 mg). 22 Metabolizare Fingolimod este metabolizat la om prin fosforilare stereoselectivă reversibilă în (S)-enantiomerul farmacologic activ al fingolimod fosfat. Fingolimod se elimină prin metabolizare oxidativă, catalizată, în principal, prin CYP4F2 şi, posibil, alte izoenzime, și prin degradare ulterioară similară cu cea a acizilor graşi în metaboliţi inactivi. De asemenea, s-a observat formarea de analogi ceramidici nonpolari inactivi farmacologic ai fingolimod. Principala enzimă implicată în metabolismul fingolimod este parţial identificată şi ar putea fi CYP4F2 sau CYP3A4. După administrarea orală a unei doze unice de [14C] fingolimod, principalele componente majore aferente fingolimod la nivel sanguin, judecând după contribuţia acestora la ASC până la 34 zile după administrarea dozei de componente totale marcate radioactiv, sunt fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%) şi metaboliţi inactivi (metabolit acid carboxilic M3 (8%), metabolitul ceramidă M29 (9%) şi metabolitul ceramidă M30 (7%). Eliminare Clearance-ul plasmatic al fingolimod este de 6,3±2,3 l/oră, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu (t1/2) este de 6-9 zile. Concentraţiile sanguine de fingolimod şi fingolimod fosfat scad în paralel în faza terminală, conducând la timpi similari de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. După administrarea orală, aproximativ 81% din doză se elimină lent prin urină sub formă de metaboliţi inactivi. Fingolimod şi fingolimod fosfat nu sunt excretaţi nemodificaţi în urină, dar reprezintă componentele majore în materiile fecale, fiecare cu cantităţi reprezentând mai puţin de 2,5% din doză. După 34 zile, 89% din doza administrată este eliminată. Liniaritate Concentraţiile de fingolimod şi fingolimod fosfat cresc într-o manieră aparent proporţională cu doza după administrarea de doze repetate de 0,5 mg sau 1,25 mg o dată pe zi. Caracteristici la grupele speciale de pacienţi Farmacocinetica fingolimod şi fingolimod fosfat nu diferă la bărbaţi şi femei, la pacienţi de diverse etnii sau la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh clasa A, B şi C), nu s-a observat nicio modificare a Cmax a fingolimod, însă ASC a fingolimod a crescut cu 12%, 44%, respectiv 103%. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), Cmax a fingolimod fosfat a scăzut cu 22%, iar ASC nu s-a modificat semnificativ. Farmacocinetica fingolimod fosfat nu a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fingolimod este nemodificat la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, dar este prelungit cu aproximativ 50% la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Fingolimod nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), (vezi pct. 4.3). Fingolimod trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Experienţa clinică şi informaţiile farmacocinetice la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt limitate. Fingolimod trebuie utilizat cu prudență la pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi La pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), concentrațiile de fingolimod fosfat cresc în manieră aparent proporțională cu doza administrată cuprinsă între 0,25 mg și 0,5 mg. 23 Concentrația de fingolimod fosfat la starea de echilibru este cu aproximativ 25% mai mică la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste) după administrarea zilnică a fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg, comparativ cu concentrația la pacienții adulți tratați cu fingolimod 0,5 mg o dată pe zi. Nu sunt disponibile date privind utilizarea la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 10 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul preclinic de siguranţă al fingolimod a fost evaluat la şoarece, şobolan, câine şi maimuţă. Organele ţintă principale au fost sistemul limfoid (limfopenie şi atrofie limfoidă), plămânii (creştere în greutate, hipertrofie a muşchilor netezi la joncţiunea bronho-alveolară) şi cordul (efect cronotrop negativ, creştere a tensiunii arteriale, modificări perivasculare şi degenerare miocardică) la câteva specii; vasele de sânge (vasculopatie) numai la şobolani la doze de 0,15 mg/kg şi mai mari în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, reprezentând o marjă aproximativă de 4 ori mai mare pe baza expunerii sistemice la om (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg. Nu a fost observată nicio dovadă de carcinogenitate în cadrul unui test biologic cu durata de 2 ani, efectuat la şobolan, la doze de fingolimod administrate oral până la doza maximă tolerată de 2,5 mg/kg, reprezentând o marjă aproximativă de 50 ori mai mare pe baza expunerii la om (ASC) la o doză de 0,5 mg. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani efectuat la şoarece s-a observat o incidenţă crescută a limfoamelor maligne la doze de 0,25 mg/kg şi mai mari, reprezentând o marjă aproximativă de 6 ori mai mare pe baza expunerii sistemice la om (ASC), la o doză zilnică de 0,5 mg. Nu s-au dovedit efecte mutagene sau clastogene la administrarea fingolimod în studiile efectuate la animale. Fingolimod nu a avut niciun efect asupra numărului de spermatozoizi/motilităţii spermatozoizilor sau asupra fertilităţii la șobolani masculi şi femele până la cea mai mare doză testată (10 mg/kg), reprezentând o marjă de aproximativ 150 ori mai mare comparativ cu expunerea sistemică la om (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg. Fingolimod a avut un efect teratogen la şobolan când a fost administrat în doze de 0,1 mg/kg sau mai mari. Expunerea la medicament a șobolanilor la această doză a fost similară cu cea a pacienților, la doza terapeutică (0,5 mg). Cele mai frecvente malformaţii viscerale ale fetuşilor au inclus trunchi arterial persistent şi defect de sept ventricular. Potenţialul teratogen la iepuri nu a putut fi evaluat complet, totuşi, s-a observat o mortalitate embrio- fetală crescută la doze de 1,5 mg/kg şi peste şi o scădere a numărului de fetuşi viabili, dar şi o întârziere a creşterii fetuşilor la doze de 5 mg/kg. Expunerea la medicament a iepurilor la aceste doze a fost similară cu cea a pacienților. La şobolan, supravieţuirea generaţiei F1 de pui a fost scăzută în perioada de început postpartum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă. Cu toate acestea, greutatea corporală, dezvoltarea, comportamentul şi fertilitatea generaţiei F1 nu au fost afectate de tratamentul cu fingolimod. Fingolimod a fost eliminat în laptele animalelor tratate pe durata lactaţie, în concentraţii de 2-3 ori mai mari decât cele detectate în plasma maternă. Fingolimod şi metaboliţii săi au traversat bariera feto- placentară la femelele de iepure gestante. Studii efectuate la animale tinere Rezultatele provenite din două studii privind toxicitatea la șobolani tineri au evidențiat efecte minore asupra răspunsului neuro-comportamental, maturizare sexuală întârziată și un răspuns imun redus la stimulări repetate cu hemocianină (keyhole limpet haemocyanin, KLH), care nu au fost considerate efecte adverse. Per total, efectele asociate tratamentului cu fingolimod la animale tinere au fost compatibile cu cele observate la șobolani adulți, la valori similare de doze, cu excepția modificărilor 24 densității minerale osoase și afectării neuro-comportamentale (răspuns auditiv redus) observate la doze de 1,5 mg/kg și mai mari la animalele tinere și absența hipertrofiei musculaturii netede la nivelul plămânilor de șobolani tineri. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conținutul capsulei Citrat de potasiu monohidrat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Corpul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Capacul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ambalaje cu blistere din oPA-Al-PVC/Al (Al/Al) conţinând 7, 28 sau 98 capsule. Ambalaje cu blistere perforate din oPA-Al-PVC/Al (Al/Al), cu doze unitare, conţinând 7, 28 sau 98 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor sau alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 25 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15874/2025/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2022 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025 26