AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14345/2022/01-02-03-04-05-06 NR. 14346/2022/01-02-03-04-05-06 NR. 14347/2022/01-02-03-04-05-06 NR. 14348/2022/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Amlessaneo 5 mg/5 mg comprimate Amlessaneo 5 mg/10 mg comprimate Amlessaneo 10 mg/5 mg comprimate Amlessaneo 10 mg/10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Amlessaneo 5 mg/5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg (echivalent cu perindopril 3,395 mg) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Amlessaneo 5 mg/10 mg comprimate Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg (echivalent cu perindopril 3,395 mg) şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Amlessaneo 10 mg/5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Amlessaneo 10 mg/10 mg comprimate Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg) şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Amlessaneo 5 mg/5 mg Comprimate de culoare maro deschis-galben, rotunde, biconvexe, cu posibile puncte mai închise la culoare, marcate cu “S1” pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 7 mm. Amlessaneo 5 mg/10 mg Comprimate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, marcate cu “S2” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 mm x 6 mm. Amlessaneo 10 mg/5 mg Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe, marcate cu “S3” pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 9 mm. Amlessaneo 10 mg/10 mg Comprimate de culoare maro deschis-galben, ovale, biconvexe, cu posibile puncte mai închise la culoare, marcate cu o linie mediană pe una dintre fețe. Comprimatele sunt marcate cu “S” și cu ”4” de o parte și de alta a liniei mediane. 1 Dimensiunile comprimatului: aproximativ 12 mm x 7 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Amlessaneo este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină, administrate separat, în aceleaşi doze. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere. Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase. Grupuri speciale de pacienți Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi punctele 4.4 şi 5.2) Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului. Amlessaneo poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60 ml/min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte. Amlodipina utilizată în doze similare la pacienţii vârstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerată. La vârstnici sunt recomandate schemele terapeutice uzuale, dar creșterea dozei trebuie efectuată cu grijă. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale. Amlodipina nu este dializabilă. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: vezi punctele 4.4 şi 5.2 Nu au fost stabilite recomandări privind dozele la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată; prin urmare, alegerea dozei trebuie efectuată cu precauție și doza inițială trebuie să fie cât mai mică (vezi punctele 4.4 și 5.2). Pentru alegerea dozei inițiale optime și a dozei de întreținere la pacienții cu insuficiență hepatică, creșterea dozei trebuie efectuată individual, utilizând amlodipină și perindopril administrate separat. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Terapia cu amlodipină trebuie inițiată cu doza cea mai mică și doza trebuie crescută lent la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Copii şi adolescenţi Amlessaneo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea perindoprilului în combinație cu amlodipina nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Mod de administrare 2 Administrare orală. Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă. 4.3 Contraindicaţii Legate de perindopril - - - - - Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA Angioedem ereditar sau idiopatic Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi punctele 4.4 şi 4.6) Administrarea concomitentă a Amlessaneo cu medicamente care conţin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi punctele 4.5 și 5.1) Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan (vezi punctele 4.4 și 4.5) Tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi punctul 4.5) Stenoză bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi punctul 4.4) - - - Legate de amlodipină - - - - - Hipotensiune arterială severă Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alte dihidropiridine, Şoc, inclusiv şoc cardiogen Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare) Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut. Legate de Amlessaneo Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate în considerare și pentru combinaţia în doză fixă Amlessaneo. - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toate atenționările referitoare la fiecare monocomponentă, după cum sunt enumerate mai jos, trebuie să se aplice şi pentru combinaţia fixă Amlessaneo. Legate de perindopril Atenţionări speciale Hipersensibilitate/Angioedem: Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi punctul 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Amlessaneo trebuie întrerupt imediat şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilității căilor respiratorii. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi punctul 4.3). 3 Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus CT abdominală sau ecografie abdominală sau abordare chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ECA care prezintă dureri abdominale (vezi punctul 4.8). Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi punctul 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori EN (de exemplu, racecadotril), inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (de exemplu. tumefiere a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inceperea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient care ia deja un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL): Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării: Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceiaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată. Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie: Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special în prezența unei disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră). Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi punctul 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate apărea și numai la modificări minore ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi punctele 4.5 şi 5.1). 4 Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Aldosteronism primar Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la terapia cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi punctele 4.3 şi 4.6). Precauţii pentru utilizare Hipotensiunea arterială: Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi punctele 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Amlessaneo. Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate, de îndată ce valorile tensiunii arteriale au crescut după expansiunea volemică. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică: Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală: În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale a fiecărei componente (vezi punctul 4.2). Monitorizarea de rutină a potasemiei şi creatininemiei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi punctul 4.8). La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este probabilă, în mod special, la pacienţi cu 5 insuficienţă renală. Dacă este prezentă și hipertensiunea renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă. Insuficienţa hepatică: Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere a acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea de inhibitori ai ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi punctul 4.8). Diferenţe etnice: Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii care aparțin rasei negre decât la cei din celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia care aparține rasei negre decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă care aparține rasei negre. Tusea: Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei. Intervenții chiururgicale/Anestezie: La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, Amlessaneo poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemia: Au fost observate creșteri ale potasiului seric la unii pacienți tratați cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril; inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficiență renală, înrăutățirea funcției renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu; sau acei pacienți care iau alte medicamente asociate cu creșteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și, în special antagoniști de aldosteron sau blocanți ai receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a substituenților de sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate provoca aritmii grave, uneori fatale. Diureticele care economisesc potasiul și blocanții receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai ECA, iar potasiul seric și funcția renală trebuie monitorizate. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului și a oricăruia dintre medicamentele menționate mai sus este considerată adecvată, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizare frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi punctul 4.5). 6 Legate de amlodipină: Precauţii pentru utilizare Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite. Insuficienţă cardiacă: Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea incidenţei cazurilor de edem pulmonar, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (vezi punctul 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare. Insuficienţă hepatică: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări cu privire la doze. Prin urmare, amlodipina trebuie administrată iniţial în dozele cele mai mici şi este necesară precauţie, atât în timpul tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizare atentă. Vârstnici: La vârstnici, creşterea dozelor trebuie făcută cu precauţie (vezi punctele 4.2. şi 5.2). Insuficienţă renală: La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Legate de Amlessaneo: Toate atenționările legate de monocomponente, așa cum sunt descrise mai sus, se aplică și combinației în doză fixă Amlessaneo. Precauţii pentru utilizare Interacţiuni Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Amlessaneo cu litiu, diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu (vezi punctul 4.5). Sodiu: Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic "nu conține sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi punctele 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem 7 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece aceasta crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie început decât după 36 de ore după administrarea ultimei doze de terapie cu perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie începută până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la unii pacienți tratați cu Amlessaneo poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină-II, AINS, heparine, agenți imunosupresori, cum ar fi ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, precum amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.Prin urmare, nu se recomandă combinarea Amlessaneo cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi punctul 4.3) Aliskiren La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală crește riscul hiperkaliemiei, agravării funcției renale și morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporeale Tratamentele extracorporeale, care implică contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu, membrane de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, pot determina un risc crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de antihipertensiv. Utilizare concomitentă nerecomandată (vezi punctul 4.4) Aliskiren La pacienții fără diabet zaharat sau insuficiență renală crește riscul hiperkaliemiei, de agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Terapie concomitentă cu inhibitor al ECA și blocant al receptorului angiotensinei În literatura de specialitate s-a constatat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor, tratamentul concomitent cu un inhibitor al ECA și cu blocant al receptorului angiotensinei este asociat cu o frecvență mai mare de hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin utilizarea conomitentă a unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorului angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri individuale, cu o monitorizare strictă a funcției renale, a potasemiei și a tensiunii arteriale. Estramustină Risc de creştere a incidenței reacţiilor adverse, cum este angioedemul. Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amilorid...), săruri de potasiu: 8 Hiperkaliemia poate fi letală, în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Combinația de perindopril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă este, totuși, indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos. Litiu Au fost raportate creșteri reversibile ale litemiei și ale toxicității acestuia (neurotoxicitate severă) în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA. Nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu litiul. Dacă se dovedește necesară administrarea concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă a litemiei (vezi punctul 4.4). Utilizarea concomitentă ce necesită o atenție deosebită Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Apariția acestui fenomen a fost mai probabilă în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală. Diuretice care nu reţin potasiul Pacienții care utilizează diuretice și, în special cei cu depleție volemică și/sau depleție salină, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu doze mici și progresive de perindopril. În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară poate să fi produs depleție volemică/depleție salină, diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării inhibitorului ECA, caz în care poate fi reintrodus apoi un diuretic care nu economisește potasiul sau inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză mică și crescută progresiv. În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic care nu economisește potasiul utilizat concomitent. În toate cazurile, funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă) Eplerenonă sau spironolactonă la doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi concomitent cu doze mici de inhibitori ai ECA: În cazul tratamentului insuficienței cardiace clasa NYHA II-IV, cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ai ECA și diuretice de ansă, riscul de hiperkaliemie cu potențial letal este crescut, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind prescrierea acestei asocieri. Înainte de a iniția asocierea, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și insuficienței renale. În prima lună de tratament se recomandă monitorizarea săptămânală atentă a kaliemiei și creatinemiei și, ulterior, lunar. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselective), poate 9 apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja diminuată. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi, în continuare, în mod periodic. Utilizare concomitentă care necesită precauție Simpatomimetice Simpatomimeticele pot scădea efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii tratați cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Legate de amlodipină Nu se recomandă utilizarea concomitentă: Dantrolen (perfuzie): La animale, au fost observate fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil și dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum ar fi amlodipina, la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne. Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită: Inductori ai CYP3A4: La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și ajustarea dozei trebuie luată în considerare atât în timpul, cât și după tratamentul concomitent, în special cu inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare - Hipericum perforatum). Inhibitori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea expunerii la amlodipină. Aceste modificări farmacocinetice, transpuse în manifestările clinice, pot fi mai pronunțate la vârstnici. Prin urmare, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care primesc claritromicină cu amlodipină. Se recomandă observarea atentă a pacienților atunci când amlodipina este administrată împreună cu claritromicina. Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină. Pentru a evita apariția toxicității tacrolimusului, administrarea concomitentă de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia, atunci când este cazul. 10 Inhibitorii mecanici ai ţintei rapamicinei (mTOR): Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Ciclosporină: Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice minime a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar. Simvastatină: Administrarea concomitentă de doze repetate de amlodipină 10 mg concomitent cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii tratați cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi. Alte administrări concomitente: În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Administrarea de amlodipină cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, determinând creșterea efectului de reducere a tensiunii arteriale. Legate de Amlessaneo: Utilizare care necesită prudenţă deosebită: Baclofen: Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv. Administrări concomitente care trebuie luate în considerare - - - - - Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) şi vasodilatatoare. Asocierea acestor medicamente poate intensifica efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei. Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială şi, prin urmare, trebuie abordată cu prudenţă. Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă indusă de corticosteroizi). Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică. Amifostină: poate intensifica efectul antihipertensiv al amlodipinei. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Luând în considerare efectele componentelor individuale din combinație asupra sarcinii şi alăptării: Amlessaneo nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Amlessaneo este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. 11 Amlessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Amlessaneo. Sarcina Legat de perindopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Legat de amlodipină Siguranţa administrării amlodipinei la om în timpul sarcinii nu a fost determinată. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură, iar boala în sine reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea Legat de perindopril Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea Amlessaneo nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur. Legat de amlodipină Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția din doza maternă care ajunge la copil a fost estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie, fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea Legat de perindopril Nu au existat efecte asupra performanței reproductive sau fertilității. 12 Legat de amlodipină Au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor la unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu la șobolani, s-au constatat efecte adverse asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Amlessaneo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amlodipina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Dacă pacienţii prezintă ameţeli, cefalee, oboseală, extenuare sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, mai ales la începutul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumat al profilului de siguranță Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate la perindopril și amlodipină administrate în monoterapie sunt: edem, somnolență, amețeli, cefalee (în special la începutul tratamentului), disgeuzie, parestezie, afectare a vederii (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitații, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială), dispneee, tuse, durere abdominală, greață, vărsături, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, prurit, erupție cutanată tranzitorie, exantem, tumefiere articulară (tumefiere la nivelul gleznelor), spasme musculare, fatigabilitate, astenie. b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină, administrate separat, prezentate conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi a următoarelor frecvenţe: - - - - - - Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); Rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); Foarte rare (<1/10 000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. MedDRA Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Rinită Reacţii adverse Frecvenţă Amlodipină Perindopril Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Eozinofilie Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Anemie hemolitică de tip enzimatic specific la pacienții cu deficit congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4) Hipersensibilitate Sindromul de secreție inadecvată a hormonului - 13 Mai puțin frecvente - Foarte rare - Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie antidiuretic (SIADH) Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatremie Tulburări psihice Hiperglicemie Insomnie Modificări ale dispoziției (inclusiv anxietate) Depresie Tulburări ale somnului Tulburări ale sistemului nervos Somnolență (în special la începutul tratamentului) Amețeli (în special la începutul tratamentului) Cefalee (în special la începutul tratamentului) Disgeuzie Tremor Hipoestezie Parestezie Sincopă Stare de confuzie Hipertonie Neuropatie periferică Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Tulburări extrapiramidale (sindrom extrapiramidal) Tulburări de vedere Diplopie Tinitus Vertij Palpitații Tahicardie Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară și fibrilație atrială) Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu 14 - - - Foarte rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Foarte rare - Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente - Frecvente - - Foarte rare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Frecvente Frecvente Frecvente - - Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - - Foarte rare - Frecvente - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare Foarte rare Rare Hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiune arterială) Vasculită Fenomene de tip Raynaud Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee Tuse Tulburări gastro- intestinale Bronhospasm Pneumonie eozinofilică Hiperplazie gingivală Durere abdominală Greață Vărsături Dispepsie Tulburări ale tranzitului intestinal Xerostomie Diaree Constipație Pancreatită Gastrită Hepatită, icter Hepatită, citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Creștere a concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (mai ales în caz de colestază) Edem Quincke Angioedem al feței, extremităților, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Eritem polimorf Alopecie Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Purpură Modificări ale culorii pielii Hiperhidroză Prurit Erupție cutanată tranzitorie, exantem Urticarie (vezi pct. 4.4) Reacții de fotosensibilitate Pemfigoid Agravare a psoriazisului Sindrom Stevens-Johnson Dermatită exfoliativă 15 Mai puțin frecvente Foarte rare - Frecvente Mai puțin frecvente - - Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - - Foarte rare Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente* Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente - Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare - - Foarte rare - - Mai puțin frecvente Foarte rare - - - Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare - - Necroliză epidermică toxică Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tumefiere articulară (tumefiere la nivelul gleznelor) Artralgie Mialgie Crampe musculare Dorsalgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări de micțiune, nicturie, polachiurie Insuficiență renală Insuficiență renală acută Anurie/Oligurie Disfuncție erectilă Ginecomastie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem Edeme periferice Fatigabilitate Durere toracică Astenie Durere Stare generală de rău Febră Investigaţii diagnostice Creștere a greutății corporale, scădere a greutății corporale Creștere a uremiei Creștere a creatininemiei Creștere a bilirubinemiei Creștere a concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Scădere a valorii hemoglobinei și hematocritului Cădere Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Cu frecvenţă necunoscută Frecvente - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente - Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente - - - - - - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Frecvente - - Mai puțin frecvente Rare Rare* Mai puțin frecvente - - Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Frecvente - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare Rare Foarte rare Mai puțin frecvente* * Frecvență calculată din studiile clinice pentru evenimente adverse detectate din raportări spontane Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 16 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Amlessaneo la oameni. În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţionat la oameni este limitată. Simptome: datele disponibile indică faptul că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. Au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, până la şoc cu rezultat letal. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiologică într-o unitate de terapie intensivă, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, poziționarea pacientului în clinostatism cu picioarele ridicate şi atenţie la volumul de lichid circulant şi la cantitatea de urină eliminată. Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui până la 2 ore după administrarea dozei de amlodipină 10 mg reduce viteza de absorbţie a acesteia. Deoarece amlodipina este strâns legată de proteine, dializa este, probabil, lipsită de beneficiu. În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Atunci când se poate, poate fi, de asemenea, luată în considerare administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04. Perindopril Mecanism de acţiune 17 Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi, astfel, activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse la acestea (de exemplu, tuse). Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA. Eficacitate şi siguranţă clinică Hipertensiune arterială: Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace. De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este, de obicei, neschimbată. Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim. Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă. S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen din arterele mici. Pacienţi cu boală coronariană stabilă: Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat, desfășurat pe o durată de 4 ani. Doisprezece mii două sute optsprezece (12 218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani au fost randomizaţi la administrarea dozei de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) (n=6 110) sau placebo (n=6 108). Populaţia inclusă în studiu a prezentat dovezi de boală coronariană, fără niciun semn clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante. Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitate cardiovasculară, infarct miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu doza de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a parametrilor criteriului principal cu 1,9% (reducere a riscului relativ cu 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] - p<0,001). La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere absolută de 2,2%, corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]–p<0,001) în ceea ce privește criteriul de evaluare principal, comparativ cu placebo. 18 Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. Datele din studiile clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocante ale receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Amlodipină Mecanism de acţiune Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu, din grupul dihidropridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se bazează pe un efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcina) împotriva căreia acționează cordul. Deoarece ritmul cardiac rămâne stabil, această reducere a încărcării cardiace reduce consumul energetic al miocardului şi necesarul de oxigen. 2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică. La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism, cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Datorită debutului lent al acţiunii, hipotensiunea acută nu este o caracteristică a administrării amlodipinei. 19 La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la debutul crizei anginoase şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa crizelor anginoase, cât şi consumul de comprimate de nitroglicerină. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este adecvată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Eficacitate şi siguranţă clinică Pacienţi cu boală coronariană (BC) Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1 997 de pacienţi, numit „Compararea Amlodipinei cu enalaprilul în Limitarea apariţiei trombozelor (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis- CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 pacienţi au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg şi la 655 pacienţi s-a administrat placebo, adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi aspirină, timp de doi ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un numar mai mic de spitalizări cu cazuri de angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC. Tabelul 1. Incidenţa rezultatelor clinice semnificative pentru CAMELOT Incidenţa evenimentelor cardiovasculare (%) Rezultate Amlopidină Placebo Enalapril Amlodipină comparativ cu Placebo Risc relativ (95% IÎ) Valoarea p Criteriul final principal de evaluare Evenimente adverse cardiovasculare Componente individualizate Revascularizare coronariană Spitalizări cu cazuri de angină pectorală IM nonletal AVC sau AIT Deces de cauză cardiovasculară Spitalizări cu cazuri de ICC Stop cardiac resuscitat Boală vasculară periferică nou diagnosticată 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 3 (0,5) 0 5 (0,8) 4 (0,6) 4 (0,6) 1 (0,1) 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 0,69 (0,54- 0,88) 0,73 (0,54- 0,98) 0,58 (0,41- 0,82) 0,73 (0,37- 1,46) 0,50 (0,19- 1,32) 2,46 (0,48- 12,7) 0,59 (0,14- 2,47) NA 2,6 (0,50- 13,4) ,003 ,03 ,002 ,37 ,15 ,27 ,46 ,04 ,24 Abrevieri- ICC: insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ,: interval de încredere; IM: infarct miocardic; AIT: atac ischemic tranzitor; AVC: accident vascular cerebral. Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă: Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică. 20 Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele III-IV NYHA şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de lungă durată, de urmărire a rezultatelor, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau semne obiective sugestive sau boală ischemică subiacentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice s-a demonstrat că amlodipina nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar. Tratament pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) Un studiu de morbiditate-mortalitate, randomizat, dublu-orb, numit ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10- 40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată. Un total de 33 357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani, au fost distribuiţi randomizat şi urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5%), diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%). Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non- letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 – 1,07) p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25 – 1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferenţă semnificativă a mortalităţii de orice cauză între terapia pe bază de amlodipină şi cea pe bază de clortalidonă, RR 0,96 (IÎ 95% [0,89 – 1,02] p = 0,20). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Viteza și gradul absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Amlessaneo nu sunt semnificativ diferite de viteza și gradul absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei administrate sub formă de comprimate individuale. Perindopril Absorbţie După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră. Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare, reduce biodisponibilitatea. Astfel, perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă. 21 S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile. Vârstnici, insuficiență cardiacă, insuficiență renală Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi potasemiei. Insuficiență hepatică Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Amlodipină Absorbție, distribuție, legarea de proteinele plasmatice După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Metabolizare/Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată. Vârstnici Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creșterile ASC și ale timpului de înjumătățire prin eliminare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă au fost conform așteptărilor pentru grupul de vârstă studiat. Insuficiență hepatică Există date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei la un nivel scăzut, ducând la un timp de înjumătățire prin eliminare mai lung și o creștere a ASC de aproximativ 40-60%. 5.3 Date preclinice de siguranţă Perindopril În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. 22 În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată nici la masculii, și nici la femelele de șobolan. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci. Amlodipină Toxicitate asupra funcției de reproducere Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală. Afectarea fertilităţii Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg per kg greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile cu besilat de amlodipină, cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg per kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli. Carcinogeneza, mutageneza La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a fi echivalente cu dozele zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg/kg greutate corporală/zi nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogen. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg per m2 suprafaţă corporală şi, pentru şobolani, de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial. *Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de calciu hexahidrat Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Bicarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal hidratat Oxid galben de fer (E172) [numai pentru 5 mg/5 mg şi 10 mg/10 mg] Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi 23 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister (OPA-Al-PVC/Al): 10, 30, 60, 90 100 şi 120 comprimate, în cutie de carton. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu există cerinţe speciale pentru eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14345/2022/01-06 14346/2022/01-06 14347/2022/01-06 14348/2022/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Martie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2025 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro. 24