AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6063/2014/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Elidel 10 mg/g cremă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 g cremă conţine pimecrolimus 10 mg. Excipienți cu efect cunoscut 1 gram cremă conține alcool benzilic 10 mg, alcool cetilic 40 mg, alcool stearilic 40 mg și propilenglicol (E 1520) 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Cremă. Cremă omogenă şi albicioasă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul pacienţilor cu vârsta de 3 luni şi peste, cu dermatită atopică uşoară sau moderată atunci când tratamentul cu corticosteroizi administraţi topic este nerecomandabil sau nu este posibil. Aceasta poate include:  Intoleranţă la corticosteroizii administraţi topic  Lipsa efectului corticosteroizilor administraţi topic  Administrare pe faţă şi gât, unde tratamentul cu corticosteroizi administraţi topic poate fi inadecvat. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Tratamentul cu Elidel trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul dermatitei atopice. Elidel poate fi utilizat în tratamentul de scurtă durată al semnelor şi simptomelor eczemei atopice şi intermitent în tratamentul de lungă durată pentru prevenirea progresiei către pusee acute. Tratamentul cu Elidel trebuie început la prima apariţie a semnelor şi simptomelor dermatitei atopice. Elidel trebuie aplicat numai pe suprafeţele afectate de dermatită atopică. Pimecrolimus trebuie utilizat 1 o perioadă de timp cât mai scurtă posibil în timpul puseelor acute ale bolii. Pacientul sau persoana care îngrijeşte pacientul trebuie să întrerupă utilizarea pimecrolimus atunci când au dispărut semnele şi simptomele. Tratamentul trebuie să fie intermitent, de scurtă durată şi nu continuu. Dacă nu apare nicio îmbunătăţire după 6 săptămâni sau în cazul exacerbării afecţiunii, tratamentul trebuie întrerupt. Trebuie avute în vedere reevaluarea diagnosticului de dermatită atopică şi opţiuni terapeutice suplimentare. Adulţi Se aplică un strat subţire de Elidel pe suprafaţa cutanată afectată de două ori pe zi şi se masează uşor până la pătrunderea completă în piele. Fiecare regiune cutanată afectată trebuie tratată cu pimecrolimus până în momentul vindecării şi apoi tratamentul trebuie întrerupt. Elidel poate fi utilizat pe toate suprafeţele cutanate, inclusiv cap şi faţă, gât şi arii intertriginoase, cu excepţia mucoaselor. Elidel nu trebuie aplicat sub ocluzie (vezi pct. 4.4). În controlul de lungă durată al dermatitei atopice (eczema), tratamentul cu Elidel trebuie început la primele semne şi simptome ale dermatitei atopice pentru a preveni acutizările acesteia. Elidel trebuie aplicat de două ori pe zi. Substanţele emoliente pot fi aplicate imediat după utilizarea Elidel. Copii şi adolescenţi Pentru sugari (3-23 luni), copii (2-11 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), doza şi modul de administrare sunt similare cu cele pentru adulţi. Pacienţi vârstnici Dermatita atopică (eczema) este rar observată la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Studiile clinice cu Elidel nu au inclus un număr suficient de mare de pacienţi din această categorie de vârstă pentru a putea determina dacă aceştia răspund în mod diferit, comparativ cu pacienţii mai tineri. Mod de administrare Elidel trebuie aplicat într-un strat subţire pe suprafeţele afectate, de două ori pe zi. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la pimecrolimus, alţi macrolactami sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pimecrolimus cremă nu trebuie utilizat la pacienţii cu imunodeficienţă congenitală sau dobândită sau la pacienţii sub tratament care determină imunosupresie. Nu se cunoaşte efectul pe termen lung asupra răspunsului imunitar cutanat local şi asupra incidenţei malignităţilor cutanate. Pimecrolimus nu trebuie aplicat pe leziunile potenţial maligne sau premaligne. Pimecrolimus nu trebuie aplicat pe zone afectate de infecţii virale cutanate acute (herpes simplex, varicelă). Elidel nu a fost evaluat în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în tratamentul dermatitelor atopice infectate. Înaintea începerii tratamentului cu Elidel, infecţiile clinice la locul tratamentului trebuie vindecate. Deoarece pacienţii cu dermatită atopică sunt predispuşi la infecţii cutanate superficiale, inclusiv eczema herpetică (erupţie variceliformă Kaposi), tratamentul cu pimecrolimus poate fi asociat cu un risc crescut de infecţie virală cutanată cu herpes simplex sau cu eczemă herpetică (manifestându-se printr-o extindere rapidă a veziculelor şi leziunilor erozive). În prezenţa infecţiei cutanate cu herpes 2 simplex, tratamentul cu pimecrolimus la locul infecţiei trebuie întrerupt până când infecţia virală este vindecată. Pacienţii cu dermatita atopică severă pot prezenta un risc crescut de infecţii bacteriene cutanate (impetigo) în timpul tratamentului cu pimecrolimus. Utilizarea Elidel poate determina reacţii uşoare şi tranzitorii la locul aplicării, cum sunt senzaţie de căldură şi/sau arsură locală (vezi pct. 4.8). Dacă reacţia la locul aplicării este severă trebuie reevaluat raportul beneficiu/risc. Este necesară atenţie pentru a evita contactul cu ochii şi mucoasele. Dacă s-a aplicat accidental pe aceste zone, crema trebuie ştearsă în întregime şi/sau curăţată cu apă. Medicii trebuie să recomande pacienţilor măsurile adecvate de protecţie solară, cum sunt reducerea la minimum a timpului de expunere la soare, utilizarea produselor de protecţie solară şi acoperirea pielii cu îmbrăcăminte adecvată (vezi pct. 4.5). Elidel conţine substanţa activă, pimecrolimus, un inhibitor al calcineurinei. La pacienţii cu transplant, expunerea sistemică prelungită la imunosupresori puternici după administrarea sistemică a inhibitorilor calcineurinei a fost asociată cu un risc crescut de apariţie a limfoamelor şi malignităţilor cutanate. La pacienţii care au utilizat pimecrolimus cremă s-au raportat cazuri de malignităţi, incluzând limfoame cutanate şi alte tipuri şi cancere ale pielii (vezi pct. 4.8). Totuşi, la pacienţii cu dermatită atopică trataţi cu Elidel nu s-au determinat concentraţii sistemice semnificative de pimecrolimus. În studiile clinice, s-au raportat 14/1544 (0,9%) cazuri de limfadenopatie în timpul utilizării Elidel 10 mg/g cremă (vezi pct. 4.8). Aceste cazuri de limfadenopatie au fost de obicei asociate infecţiilor şi s-a observat vindecarea prin tratament adecvat cu antibiotice. Din aceste 14 cazuri, majoritatea fie au avut o etiologie cunoscută, fie se cunoaşte că s-au vindecat. Pacienţilor cărora li se administrează Elidel 10 mg/g cremă şi la care apare limfadenopatia trebuie să li se investigheze etiologia limfadenopatiei. În absenţa unei etiologii cunoscute a limfadenopatiei sau a prezenţei mononucleozei infecţioase acute, tratamentul cu pimecrolimus trebuie întrerupt. Pacienţii la care apare limfadenopatie trebuie monitorizaţi pentru a asigura vindecarea acesteia. Populaţii cu risc de expunere sistemică potenţial crescut Elidel nu a fost studiat la pacienţii cu sindromul Netherton. La aceşti pacienţi, datorită potenţialului crescut de absorbţie sistemică a pimecrolimusului, nu se recomandă Elidel. Deoarece siguranţa pimecrolimus nu a fost stabilită la pacienţii cu eritrodermie, nu se poate recomanda utilizarea Elidel la această grupă de pacienţi. Utilizarea Elidel sub pansament ocluziv nu a fost studiată la pacienţi. Nu este recomandată îmbrăcămintea ocluzivă. La pacienţii cu inflamaţii şi/sau leziuni cutanate severe, concentraţiile sistemice pot fi crescute. Elidel conţine alcool cetilic şi alcool stearilic care pot determina reacţii cutanate locale (de ex. dermatită de contact). Mai mult, Elidel conţine și alcool benzilic 10 mg per 1 g cremă, care poate cauza reacții anlergice și iritație locală moderată. Elidel conţine, de asemenea, propilenglicol (E 1520) 50 mg per 1 g cremă, care poate determina iritaţie cutanată. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiunile potenţiale dintre pimecrolimus şi alte medicamente nu au fost evaluate sistematic. Pimecrolimusul este metabolizat exclusiv de CYP 450 3A4. Datorită absorbţiei sale minime, este puţin 3 probabil să apară interacţiuni la administrarea pimecrolimus cu medicamentele administrate sistemic (vezi pct. 5.2). Datele prezente indică faptul că pimecrolimus poate fi utilizat concomitent cu antibiotice, antihistaminice şi corticosteroizi (oral/nazal/inhalator). Datorită absorbţiei minime a Elidel, este puţin probabil să apară o posibilă interacţiune sistemică cu vaccinarea. La pacienţii cu afecţiune extinsă se recomandă ca vaccinarea să se facă în timpul perioadelor fără tratament. Aplicarea de pimecrolimus la locul vaccinarii, atât timp cât reacţiile alergice locale persistă, nu a fost studiată şi de aceea nu este recomandată. În cadrul unui studiu cu durată de 5 ani, la pacienții sugari care la înrolare aveau vârsta cuprinsă între 3 luni și mai puțin de 12 luni cu dermatită atopică ușoară până la moderată cu DA care au fost tratați cu Elidel cremă sau CST au prezentat o maturare normală a răspunsului imun și au dezvoltat o imunizare eficientă împotriva antigenelor vaccinului (vezi pct. 5.1). Nu există experienţă în ceea ce priveşte utilizarea concomitentă a terapiilor imunosupresoare administrate pentru eczemă atopică, cum sunt UVB, UVA, PUVA, azatioprina şi ciclosporina A. Pimecrolimus nu are potenţial fotocarcinogen la animale (vezi pct. 5.3). Totuşi, deoarece relevanţa la om este necunoscută, expunerea excesivă a pielii la lumina ultravioletă, inclusiv lumina de la solar sau terapia cu PUVA, UVA sau UVB trebuie evitată în timpul tratamentului cu pimecrolimus. Cazuri rare de hiperemie a feţei, erupţie cutanata tranzitorie, senzaţia de arsură, prurit sau inflamaţie au fost observate la pacienţii care utilizează cremă cu pimecrolimus, la scurt timp după ingerarea de alcool etilic (vezi pct. 4.8). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea pimecrolimus la femeile gravide. Studiile la animale în cazul aplicării cutanate a medicamentului nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după administrarea orală (vezi pct. 5.3). Datorită absorbţiei minime a pimecrolimusului după aplicarea topică a pimecrolimus (vezi pct. 5.2), riscul potenţial la om este considerat limitat. Totuşi, pimecrolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu au fost efectuate studii la animale privind excreţia în lapte după aplicarea topică a medicamentului şi nu s-a studiat utilizarea Elidel de către femeile care alăptează. Nu se cunoaşte dacă pimecrolimusul este excretat în lapte după administrare topică. Totuşi, datorită absorbţiei minime a pimecrolimusului după aplicarea topică de pimecrolimus (vezi pct. 5.2), riscul potenţial la om este considerat limitat. Este necesară precauţie atunci când pimecrolimus este administrat la femeile care alăptează. Mamele care alăptează pot utiliza Elidel, dar nu trebuie să aplice Elidel pe sâni pentru a evita ingestia orală neintenţionată de către nou-născut. Fertilitatea Nu există date clinice cu privire la efectul pimecrolimus asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguraţă) 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Elidel nu are efecte cunoscute asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente evenimente adverse au fost reacţiile la locul aplicării care au fost raportate la aproximativ 19% dintre pacienţii trataţi cu Elidel şi la 16% dintre pacienţii din grupurile de control. Aceste reacţii au apărut, în general, în stadiile iniţiale ale tratamentului, au fost uşoare/moderate şi de scurtă durată. Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul studiilor clinice cu pimecrolimus cremă 1% și din raportări spontane, cu frecvențele indicate mai jos. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile). Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Mai puţin frecvente Rare Molluscum contagiosum Reacţii anaflactice, inclusiv forme severe Intoleranţă la alcool etilic (în majoritatea cazurilor, la scurt timp după ingerarea de alcool etilic, apar hiperemia feţei, erupţia cutanată tranzitorie, senzaţie de arsură, prurit sau inflamaţie) Infecţii cutanate (foliculită) Furuncule, impetigo, herpes simplex, herpes zoster, dermatită cu herpes simplex (eczema herpetică), papilom cutanat şi agravarea afecţiunii preexistente Reacţii alergice (de exemplu, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, angioedem), modificări de pigmentare a pielii (de exemplu, hipopigmentare, hiperpigmentare) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Senzaţie de arsură la locul aplicării Reacţii la locul aplicării (iritaţie, prurit şi eritem) Tulburări la locul aplicării (erupţie cutanată tranzitorie, durere, parestezie, descuamare, xerodermie, edem) După punerea pe piaţă a medicamentului: la pacienţii care utilizează cremă cu pimecrolimus s-au raportat cazuri de malignităţi, incluzând limfoame cutanate sau de alte tipuri şi cancere ale pielii (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de limfadenopatie în utilizarea de după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice, cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu tratamentul cu pimecrolimus (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Baza de date privind siguranța clinică la copiii cu vârsta de 3 luni și mai mari tratați cu pimecrolimus cremă 1% este amplă, cuprinzând date de siguranță pe termen lung disponibile pentru o perioadă de până la 5 ani. Profilurile de siguranță la sugari, copii și adolescenți au fost similare din punctul de vedere al caracteristicilor și frecvenței reacțiilor adverse observate. Cele mai frecvente reacții adverse observate au fost reacțiile la locul aplicării. 5 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu Elidel. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate dermatologice. Agenţi pentru dermatită, cu excepţia corticosteroizilor. codul ATC: D11AH02 Mecanism de acţiune Pimecrolimus este un derivat macrolactamic de ascomicină, antiinflamator, lipofilic şi inhibitor selectiv al producerii şi eliberării citokinelor proinflamatorii. Pimecrolimus se leagă cu mare afinitate de macrofilina-12 şi inhibă fosfataza dependentă de calciu a calcineurinei. Ca urmare, inhibă sinteza citokinelor inflamatoare în celulele T. Efecte farmacodinamice Pimecrolimus prezintă activitate antiinflamatorie intensă la modelele animale de inflamaţie cutanată după aplicarea topică şi sistemică. La modelele porcine de dermatită alergică de contact, pimecrolimus topic este la fel de eficace ca şi corticosterioizii. Spre deosebire de corticosteroizi, pimecrolimusul nu determină atrofie cutanată la porcine şi nu afectează celulele Langerhans din pielea murinelor. Pimecrolimus nu afectează nici răspunsul imunitar primar şi nu afectează nici ganglionii limfatici în cazul dermatitei alergice de contact la murine. Pimecrolimus administrat topic penetrează în mod similar, dar pătrunde mai puţin prin pielea umană decât corticosteroizii, indicând astfel un potenţial foarte mic de absorbţie sistemică al pimecrolimusului. În concluzie, pimecrolimus are un profil farmacologic selectiv cutanat diferit de corticosteroizi. Siguranţă şi eficacitate clinică Profilul eficacităţii şi siguranţei Elidel a fost evaluat la mai mult de 2000 pacienţi, inclusiv sugari (≥ 3 luni), copii, adolescenţi şi adulţi înrolaţi în studii de fază II şi III. Peste 1500 din aceşti pacienţi au fost trataţi cu Elidel şi peste 500 au utilizat tratament de control, adică fie excipient-vehicul din Elidel şi/sau corticosteroizi topici. Tratamentul de scurtă durată (acut): Copii şi adolescenţi: au fost realizate două studii clinice controlate, cu excipient-vehicul, fiecare cu o durată de 6 săptămâni, care au inclus un total de 403 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani. Pacienţii au fost trataţi cu Elidel de două ori pe zi. Datele provenite din ambele studii au fost cumulate. Sugari: a fost efectuat un studiu similar cu durata de 6 săptămâni, care a inclus 186 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 23 luni. 6 La încheierea acestor trei studii cu durata de 6 săptămâni, rezultatele privind eficacitatea au fost următoarele: Copii şi adolescenţi Excipient- vehicul Valoarea p Elidel 1% Elidel 1% Sugari Excipient- vehicul Valoarea p (N=267) 34,8% (N=136) 18,4% <0,001 (N=123) 54,5% (N=63) 23,8% <0,001 Criteriu final Criteriu EGI*: EGI*: Vindecare sau aproape vindecare1 Ameliorare2 Prurit: Absent sau 56,6% 33,8% 59,9% 33% nu s-a efectuat <0,001 68% 40% 72,4% 33,3% nu s-a efectuat <0,001 uşor ISAE°: Global (modificare procentuală medie)3 ISAE°: Cap/gât (modificare procentuală medie)3 -43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001 -61,1 +0,6 <0,001 -74,0 +31,48 <0,001 *Evaluare Globală a Investigatorilor °Indexul de Severitate a Ariei Eczemei (ISAE): modificare procentuală medie a semnelor clinice (eritem, infiltraţie, escoriaţie, lichenificare) şi a ariei suprafeţei corporale implicate 1valoarea p bazată pe testul CMH corespunzător centrului medical 2Ameliorare=EGI redusă faţă de valoarea iniţială 3valoarea p bazată pe modelul ANCOVA al ISAE pentru criteriu final în ziua 43, în care factorii sunt centrul medical şi tratamentul şi valoarea iniţială (ziua 1) a ISAE este covariabilă; Ameliorarea semnificativă a pruritului a fost observată în decursul primei săptămâni de tratament la 44% dintre copii şi adolescenţi şi la 70% dintre sugari. Adulţi: Elidel a fost mai puţin eficace decât betametazona-17-valerat 0,1% în tratamentul de scurtă durată (3 săptămâni) la adulţi cu dermatită atopică moderată spre severă. Tratamentul de lungă durată S-au efectuat două studii dublu-orb pentru controlul de lungă durată al dermatitei atopice, în care au fost înrolaţi 713 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2-17 ani) şi 251 sugari (cu vârsta cuprinsă între 3-23 luni), Elidel a fost evaluat ca tratament de prima linie. Elidel a fost utilizat la primele semne de prurit şi eritem pentru a preveni progresia către acutizarea dermatitei atopice. Numai în cazurile de acutizări severe ale bolii care nu au putut fi controlate cu Elidel a fost instituit tratamentul topic cu corticosteroizi cu potenţă medie. Când a fost iniţiat tratamentul cu corticosteroizi pentru tratamentul acutizărilor, tratamentul a fost întrerupt. Grupul de control a primit excipient-vehicul din Elidel pentru a respecta modelul orb al studiilor. Ambele studii au arătat o reducere semnificativă a incidenţei acutizărilor (p<0,001) în favoarea tratamentului cu pimecrolimus 1% cremă; tratamentul cu pimecrolimus 1% cremă a arătat o eficacitate mai bună în toate evaluările secundare (Indexul de Severitate a Ariei Eczemei, Evaluarea Globală a Investigatorilor, evaluarea subiecţilor); controlul pruritului s-a realizat în prima săptămână de tratament cu pimecrolimus 1% cremă. Mai mulţi pacienţi trataţi cu pimecrolimus 1% cremă, au urmat tratamentul timp de 6 luni [copii (61% în grupul Elidel, comparativ cu 34% în grupul de control), 7 sugari (70% în grupul Elidel, comparativ cu 33% în grupul de control)] şi timp de 12 luni fără să apară acutizări [copii (51% în grupul Elidel, comparativ cu 28% în grupul de control), sugari (57% în grupul Elidel, comparativ cu 28% în grupul de control)]. Elidel a avut un efect de reducere în ceea ce priveşte utilizarea glucocorticoizilor topici: mai mulţi pacienţi trataţi cu pimecrolimus 1% cremă nu au utilizat glucocorticoizi în cele 12 luni [copii (57% în grupul Elidel, comparativ cu 32% în grupul de control), sugari (64% în grupul Elidel, comparativ cu 35% în grupul de control)]. Eficacitatea pimecrolimus 1% cremă s-a menţinut în timp. Un studiu cu durata de 6 luni randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu excipient- vehicul, având un protocol similar, s-a efectuat la 192 adulţi cu dermatită atopică moderată spre severă. Medicaţia topică cu corticosteroizi a fost utilizată 14,2 ± 24,2% din zilele unei perioade de tratament de 24 săptămâni în grupul Elidel şi 37,2 ± 34,6% din zile în grupul de control (p<0,001). Un total de 50,0% dintre pacienţii trataţi cu pimecrolimus 1% cremă nu au avut nicio acutizare comparativ cu 24,0% din pacienţii randomizaţi în grupul de control. S-a efectuat un studiu dublu-orb, cu durata de un an la adulţii cu dermatită atopică moderată spre severă, pentru a compara Elidel cu triamcinolon acetonid 0,1% cremă (pentru trunchi şi extremităţi) plus hidrocortizon acetat 1% cremă (pentru faţă, gât şi ariile intertriginoase). Atât pimecrolimus 1% cremă, cât şi corticosteroizii topici s-au utilizat fără restricţii. La jumătate din pacienţii din grupul de control s-au administrat corticosteroizi topici pentru mai mult de 95% din zilele studiului. Pimecrolimus 1% cremă a fost mai puţin eficace faţă de triamcinolon acetonid 0,1% cremă (pentru trunchi şi extremităţi) plus hidrocortizon acetat 1% cremă (pentru faţă, gât şi ariile intertriginoase) în tratamentul de lungă durată (52 săptămâni) la adulţii cu dermatită atopică moderată spre severă. Siguranța pe termen lung S-a efectuat un studiu clinic deschis, randomizat, controlat activ cu durata de 5 ani la 2418 sugari cu vârsta la înrolare cuprinsă între 3 luni și mai puțin de 12 luni cu dermatită atopică (DA) ușoară până la moderată. Obiectivul principal a fost de a compara siguranța prin evaluarea evenimentelor adverse (EA) și a efectelor tratamentelor asupra sistemului imunitar în curs de dezvoltare și asupra vitezei de creștere. Sugarii au fost randomizați la Elidel (n = 1205; cu CST pe termen scurt pentru acutizări ale bolii) sau corticosteroizi topici cu potență scăzută/medie (CST; n = 1213). Elidel a fost bine tolerat la subiecții care aveau vârsta cuprinsă între 3 și 12 luni la începutul studiului cu DA ușoară până la moderată. Profilul și frecvența evenimentelor adverse au fost similare în cele 2 grupuri de tratament. Nu a fost observată nicio afectare a evaluărilor imune sistemice, iar subiecții cu DA care au fost tratați cu Elidel sau CST au prezentat o maturare normală a răspunsului imun și au dezvoltat o imunitate eficientă împotriva antigenelor vaccinului. Nu a existat nicio diferență aparentă în viteza de creștere. Studii speciale Studiile de tolerabilitate au demonstrat că Elidel nu are potenţial de a produce sensibilizare de contact, fototoxicitate, fotosensibilizare şi nici iritaţie prin acumulare. La om, potenţialul Elidel de a determina atrofie a fost testat comparativ cu corticosteroizii topici cu potenţă medie şi mare (betametazona-17-valerat 0,1% cremă, triamcinolon acetonid 0,1% cremă) şi cu excipient-vehicul la 16 voluntari sănătoşi trataţi timp de 4 săptămâni. Ambii corticosteroizi topici au indus o reducere semnificativă a grosimii cutanate măsurată ecografic, comparativ cu pimecrolimus 1% cremă şi excipient-vehicul, care nu au indus nicio reducere a grosimii cutanate. Copii şi adolescenţi Rezultatele studiilor relevante la sugari, copii şi adolescenţi sunt detaliate mai sus, la pct. 5.1. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Date la om Absorbţia la adulţi 8 Expunerea sistemică la pimecrolimus a fost investigată la 12 adulţi cu dermatită atopică care au fost trataţi cu Elidel de două ori pe zi timp de 3 săptămâni. Aria suprafeţei corporale afectate (SCA) a variat între 15-59%. 77,5% din valorile concentraţiilor plasmatice de pimecrolimus s-au situat sub 0,5 ng/ml şi 99,8% din totalul valorilor au fost sub 1 ng/ml. Cea mai mare concentraţie plasmatică de pimecrolimus la un pacient a fost de 1,4 ng/ml. La 40 de pacienţi adulţi trataţi timp de până la 1 an cu Elidel, care au avut 14-62% SCA afectată iniţial, 98% din valorile concentraţiilor plasmatice de pimecrolimus au fost sub 0,5 ng/ml. O valoare maximă a concentraţiei plasmatice de 0,8 ng/ml a fost măsurată numai la 2 pacienţi în săptămâna a 6-a de tratament. Nu a existat nicio creştere a concentraţiei plasmatice în timp, la niciun pacient în decursul celor 12 luni de tratament. La 8 pacienţi adulţi cu dermatită atopică, la care s-au putut măsura ASC, valorile ASC(0-12h) au variat între 2,5 şi 11,4 ng h/ml. Absorbţia la sugari, copii şi adolescenţi Expunerea sistemică la pimecrolimus a fost investigată la 58 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani, 41 dintre aceştia au avut vârsta sub 2 ani. SCA afectată a variat între 10-92%. Aceşti copii au fost trataţi cu Elidel de două ori pe zi, timp de 3 săptămâni. Cinci (8,6%) dintre cei 58 de pacienţi au fost trataţi până la 1 an, după modelul „la nevoie”, 2 pacienţi având vârsta de ≥3 până la ≤6 şi 3 pacienţi având vârsta de >6 până la ≤12 months. Concentraţiile plasmatice de pimecrolimus au fost constant mici, indiferent de extinderea leziunilor tratate sau de durata tratamentului. Aceste valori au fost cuprinse într-un interval similar cu cel măsurat la pacienţii adulţi. Aproximativ 67% din concentraţiile plasmatice de pimecrolimus au fost sub 0,5 ng/ml şi 93% din totalul valorilor au fost sub 2 ng/ml la sugari (cu vârsta cuprinsă ȋntre 3 şi 23 luni). La grupa de vârstă de ≥3 până la ≤6 luni, 31% dintre probele de sânge au avut concentrațiile de pimecrolimus sub 0,5 ng/ml și 90% sub 2,0 ng/ml, cea mai mare concentrație plasmatică măsurată la un pacient a fost de 4,14 ng/ml această probă a fost suspectată ca fiind contaminată în timpul prelevării prin puncție venoasă. În grupa de vârstă de >6 până la ≤12 luni, 66% din probele de sânge au avut concentrații de pimecrolimus sub 0,5 ng/ml și 90% sub 2,0 ng/ml, cea mai mare concentrație plasmatică de 2,6 ng/ml a fost măsurată la un singur pacient. La sugarii cu vârsta >12 până la < 24 luni, 80% din probele de sânge au avut concentrații de pimecrolimus sub 0,5 ng/ml și 97% sub 2,0 ng/ml. Concentrația maximă de pimecrolimus în această grupă de vârstă a fost de 2,0 ng/ml într-o singură probă. La cei 5 copii dintre care 2 cu vârsta ≥3 până la ≤6 luni și 3 cu vârsta >6 până la ≤12 luni, trataţi timp de 1 an, concentraţiile plasmatice au fost constant mici (concentraţia plasmatică maximă a fost de 1,94 ng/ml la 1 pacient cu vârsta ≥3 până la ≤6 luni). Nu a existat o creştere a concentraţiei plasmatice în timp, la niciun pacient în perioada celor 12 luni de tratament. La copii și adolescenți (2 până la 14 ani) 68% dintre concentrațiile plasmatice de pimecrolimus au fost sub 0,5 ng/ml și 99% din toate probele au fost sub 2 ng/ml, concentrația plasmatică maximă măsurată la un pacient a fost de 2,0 ng/ml. La 8 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2-14 ani, ASC(0-12h) a variat de la 5,4 la 18,8 ng h/ml. Intervalul de variaţie a ASC la pacienţii cu SCA afectată iniţial <40% a fost comparabil cu cel observat la pacienţii cu SCA iniţial ≥40%. În studiile de farmacologie clinică, suprafaţa corporală maximă tratată a fost de 92% şi în studiile de faza III, până la 100%. Distribuţie Ca urmare a selectivităţii cutanate, după aplicare topică, concentraţiile plasmatice de pimecrolimus sunt foarte mici. Astfel, metabolizarea pimecrolimusului nu a putut fi determinată după administrarea topică. In vitro, studiile de legare plasmatică de proteine au indicat faptul că de pimecrolimus se leagă 9 de proteinele plasmatice în proporţie de 99,6%. Cea mai mare parte a pimecrolimusului din plasmă se leagă de diverse lipoproteine. Metabolizare După administrarea orală unică de pimecrolimus marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi, pimecrolimusul nemodificat a fost principalul component înrudit substanţei active determinat în sânge alături de numeroşi metaboliţi minori cu polaritate moderată care par a fi produşi ai procesului de O- demetilare şi oxigenare. In vitro, nu s-a observat metabolizarea pimecrolimusului la nivelul epidermei umane. Eliminare După administrarea orală, radioactivitatea asociată cu substanţa activă a fost excretată în principal în materiile fecale (78,4%) şi numai un procent mic (2,5%) a fost eliminată prin urină. Media radioactivităţii totale eliminate a fost de 80,9%. Nu a fost detectat în urină pimecrolimus nemodificat şi mai puţin de 1% din radioactivitatea materiilor fecale a fost datorată pimecrolimusului în formă nemodificată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenitatea, au evidenţiat efecte la expuneri considerate suficient de mari faţă de om, pentru a avea semnificaţie clinică. Pimecrolimus nu a avut potenţial genotoxic, antigenic, fototoxic, fotoalergenic sau fotocarcinogenic. Aplicarea dermică în studiile privind dezvoltarea embrio/fetală la şobolani şi iepuri şi studiile de carcinogenitate la şoareci şi şobolani au fost negative. Biodisponibilitatea pimecrolimusului la porcii de talie mică în urma aplicării unei singure doze dermice (aplicată pentru 22 ore sub semi-ocluzie) a fost de 0,03%. Cantitatea de substanţă activă - substanţe înrudite la nivel cutanat la locul aplicării a rămas practic constantă pentru 10 zile (în cea mai mare parte pimecrolimus sub formă nemodificată). În studiile cu privire la toxicitatea după doze repetate, după administrarea orală a 10 sau 40 mg/kg şi zi (= 20 până la 60 de ori expunerea maximă la om după aplicare dermică) la masculii şi femelele de şobolani, au fost observate efecte asupra organelor de reproducere şi alterarea funcţiilor hormonale sexuale. Acest lucru reiese din datele din studiile de fertilitate. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) asupra fertilităţii femelelor a fost de 10 mg/kg şi zi (= 20 ori expunerea maximă la om, după aplicarea dermică). În studiile de embriotoxicitate cu administrare orală la iepuri, o rată mai mare a resorbţiei asociată cu toxicitatea maternă s-a observat la doza de 20 mg/kg şi zi (= 7 ori expunerea maximă la om după aplicarea dermică); numărul mediu al fetuşilor născuţi vii nu a fost afectat. Într-un studiu cu privire la toxicitatea orală cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, s-au observat creşteri dependente de doză ale incidenţei limfoamelor pentru toate dozele. La puţine animale au fost notate semne de ameliorare şi/sau cel puţin reversibilitate parţială a efectelor în cazul întreruperii administrării. Imposibilitatea de determinare a NOAEL exclude determinarea limitelor de siguranţă dintre concentraţiile necarcinogene la maimuţe şi expunerea observată la om. Expunerea sistemică la LOAEL (cea mai mică valoare la care se observă reacţii adverse), de 15 mg/kg şi zi, a fost de 31 ori expunerea maximă observată la om (copii şi adolescenţi). Riscul la om nu poate fi complet exclus, deoarece nu se cunoaşte potenţialul imunosupresiei locale în cazul utilizării de lungă durată a cremei cu pimecrolimus. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Trigliceride cu lanţ mediu Alcool oleic 10 Propilenglicol (E 1520) Alcool stearilic Alcool cetilic Mono- şi digliceride Cetostearil sulfat de sodiu Alcool benzilic Acid citric anhidru Hidroxid de sodiu Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După prima deschidere a tubului: 12 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 250C. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tub din aluminiu cu lac interior protector epoxi-fenolic şi capac din polipropilenă cu filet. Tuburi a 5, 15, 30, 60 şi 100 g cremă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6063/2014/01 6063/2014/02 6063/2014/03 6063/2014/04 6063/2014/05 11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2008 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2022 12