AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11896/2019/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Mestinon 60 mg drajeuri 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare drajeu conține bromură de piridostigmină 60 mg. Excipient cu efect cunoscut: zahăr 161,569 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Drajeu Drajeuri rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mestinon este utilizat pentru tratamentul: - ileusului paralitic; - constipaţiei severe datorate scăderii motilității gastro-intestinale; - miasteniei gravis; - retenției urinare post-operatorii. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Miastenia gravis Adulți Doza recomandată este de 60-180 mg bromură de piridostigmină (1-3 drajeuri Mestinon) de 2-4 ori pe zi; ocazional, se pot administra doze mai mari. Durata efectului dozei din timpul zilei este de 4 ore; în timpul nopții, din cauza activității fizice scăzute, efectul durează mai mult de 6 ore. Se recomandă alegerea momentului administrării, astfel încât efectul maxim să corespundă perioadei de solicitare a forţei musculare. Doza zilnică totală este cuprinsă între 120 – 1200 mg, dar, la unii pacienţi pot fi necesare şi doze mai mari decât acestea. Nou-născuţi La copii, doza necesară trebuie stabilită prin creştere treptată. În miastenia neonatală, este de preferat tratamentul cu neostigmină. Cu toate acestea, dacă se constată că 1 acest tratament este inadecvat (de exemplu, datorită apariţiei reacţiilor adverse colinergice severe) poate fi administrat Mestinon. Ca regulă, se recomandă administrarea a 5 mg bromură de piridostigmină la fiecare 4 – 6 ore, cu 30 – 60 de minute înainte de masă. Această doză trebuie scăzută treptat până când tratamentul poate fi întrerupt. Tratamentul cu durată mai mare de opt săptămâni este necesar numai în cazuri rare de miastenie infantilă congenitală şi eredofamilială. Copii Copiii cu vârsta sub 6 ani trebuie să primească o doză iniţială de 30 mg bromură de piridostigmină; copiii cu vârsta cuprinsă între 6 – 12 ani trebuie să primească o doză de 60 mg. Doza trebuie crescută treptat, cu 15 – 30 mg pe zi, până se obţine efectul optim. Doza uzuală este cuprinsă între 30 – 360 mg. Alte indicaţii Adulţi Doza uzuală este de 60 – 240 mg bromură de piridostigmină pe zi. Copii Doza uzuală este de 15 – 60 mg bromură de piridostigmină pe zi. Frecvenţa administrării dozelor poate fi variabilă funcţie de necesităţile pacientului. Populaţii speciale Vârstnici Nu sunt recomandări specifice de dozaj la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală Piridostigmina este excretată în principal sub formă nemetabolizată prin urină, de aceea sunt necesare doze mici la pacienţii cu insuficiență renală şi doza trebuie scăzută treptat până la doza minimă eficace. Insuficienţă hepatică Nu există recomandări de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Mod de administrare Administrare orală. Mestinon trebuie administrat cu un pahar cu apă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la bromură de piridostigmină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1; Obstrucție mecanică intestinală sau a tractului urinar. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Este necesară prudenţă în administrare la pacienţii cu afecţiuni respiratorii obstructive cum sunt astm bronşic şi boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Trebuie acordată atenţie pacienţilor cu:  aritmii precum bradicardie şi bloc AV (pacienţii vârstnici pot fi mai susceptibili la disritmii decât pacienţii adulţi) sindrom coronarian acut   hipotensiune arterială  vagotonie  ulcer peptic  epilepsie sau parkinsonism 2  hipertiroidie  insuficiență renală Dacă se administrează doze relativ mari de bromură de piridostigmină la pacienţii cu miastenia gravis, este necesară administrarea de atropină sau alte medicamente anticolinergice specifice pentru a contracara efectele muscarinice ale piridostigmiei menținând în același timp efectul nicotinergic. La toţi pacienţii trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei “crizei colinergice” datorită supradozei de piridostigmină şi diferenţierea ei faţă de “criza miastenică” datorată gravităţii crescute a bolii. Ambele tipuri de crize se manifestă prin slăbiciune musculară accentuată, dar în timp ce criza miastenică poate necesita un tratament anticolinesterazic intensiv, criza colinergică impune întreruperea imediată a acestui tratament şi aplicarea unor măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv suport respirator. Bromura de piridostigmină este excretată în principal pe cale renală, de aceea sunt necesare doze mici la pacienţii cu afecţiuni renale şi doza trebuie scăzută treptat până la doza minimă eficace. Datorita conținutului în zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente imunosupresoare Nevoia de piridostigmină poate fi redusă la administrarea de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare). Cu toate astea, doze suplimentare de corticosteroizi administrate în asociere pot determina agravarea inițială a simptomelor miasteniei gravis. Timectomie Nevoia de Mestinon s-ar putea reduce după timectomie. Metilceluloza Metilceluloza şi medicamentele care conţin metilceluloză ca excipient pot inhiba absorbţia bromurii de piridostigmină. Antimuscarinice Atropina şi Hioscina antagonizează efectele muscarinice ale piridostigminei. Trebuie notat faptul că motilitatea gastro-intestinală mai redusă cauzată de aceste medicamente poate afecta absorbţia bromurii de piridostigmină. Miorelaxante Piridostigmina antagonizează efectul miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu pancuronium şi vecuronium). Bromura de piridostigmină poate prelungi efectul miorelaxantelor depolarizante (de exemplu suxamethonium). Altele Antibioticele aminoglicozidice, anestezicele locale şi unele generale, medicamentele antiaritmice şi alte medicamente care interferează cu transmisia neuromusculară pot interacţiona cu bromura de piridostigmină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Studiile nonclinice la șobolan nu au demonstrat niciun efect negativ asupra funcţiei de reproducere. Sarcina Siguranţa administrării bromurii de piridostigmină în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Deşi riscurile posibile pentru mamă şi copil trebuie să fie evaluate în raport cu potenţialele beneficii pentru fiecare caz în parte, experienţa cu acest medicament la gravide cu miastenia gravis nu a evidenţiat niciun efect nefavorabil al 3 medicamentului în timpul sarcinii. Deoarece severitatea miasteniei gravis adesea fluctuează considerabil în timpul sarcinii, o atenție deosebită este necesară pentru a evita criza colinergică din cauza supradozajului. Deoarece piridostigmina traversează bariera placentară doza excesivă de bromură de piridostigmină trebuie evitată; nou-născutul trebuie să fie monitorizat pentru posibile efecte. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la iepuri şi şobolani nu au evidenţiat efecte teratogene, dar efectele embrio-/fetotoxice au fost semnalate la doze toxice (vezi pct. 5.3). Administrarea intravenoasă a bromurii de piridostigmină poate induce contracţia uterului (în special în ultima perioadă a sarcinii). Alăptarea Siguranța piridostigminei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Observaţiile indică faptul că numai cantităţi neglijabile de piridostigmină sunt excretate în laptele mamar; cu toate acestea, trebuie acordată atenţie posibilelor efecte datorate alăptării bebeluşului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Mioza şi tulburările de acomodare cauzate de bromura de piridostigmină sau de un tratament inadecvat al miasteniei gravis poate diminua acuitatea vizuală şi în consecinţă capacitatea de a reacţiona, precum şi abilitatea de a conduce vehicule şi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Ca toate medicamentele colinergice, bromura de piridostigmină poate provoca reacţii adverse la nivelul sistemului nervos vegetativ. Pot fi reacţii adverse de tip muscarinic: greaţă, vărsături, diaree, crampe abdominale, peristaltism accentuat şi secreţie bronşică crescută, hipersecreţie salivară, bradicardie şi mioză. Efectele nicotinice primare sunt spasme musculare, fasciculaţii şi slăbiciune musculară. Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Au fost observate următoarele reacţii adverse: Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută: hipersensibilitate la medicament. Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvență necunoscută: sincopă. Tulburări oftalmologice Frecvenţa necunoscută: mioză, lăcrimare accentuată, tulburări de acomodare (de exemplu vedere încețoșată). Tulburări cardiace Frecvenţă necunoscută: aritmie (incluzând bradicardie, tahicardie, bloc AV), angină Prinzmetal Tulburări vasculare Cu frecvență necunoscută: bufeuri, hipotensiune arterială. Afecţiuni respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvenţă necunoscută: hipersecreţie bronşică asociată cu bronhoconstricţie Afecţiuni gastro-intestinale 4 Frecvenţă necunoscută: greaţă, vărsături, diaree, hipermotilitate gastro-intestinală, hipersecreţie salivară , simptome abdominale (de exemplu durere disconfort, crampe etc.) Afecţiuni cutanate şi ale țesutului subcutanat Rare: erupție cutanată tranzitorie (se remite în general imediat după întreruperea tratamentului. Medicamentele care conţin bromuri nu mai trebuie utilizate.) Frecvenţă necunoscută: hiperhidroză, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvenţă necunoscută: slăbiciune musculară accentuată, fasciculaţii (spasme musculare), tremurături şi crampe musculare sau hipotonie musculară (vezi pct. 4.9). Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvenţă necunoscută: incontinenţă urinară. Deoarece aceste simptome pot indica o criză colinergică se recomandă consult medical (vezi pct.4.9). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Bromura de piridostigmină poate provoca crize colinergice. Semnele supradozajului datorate efectelor muscarinice pot include crampe abdominale, accentuare a mişcărilor peristaltice, diaree, diaforeză, stări de greaţă şi vomă, secreţii bronşice abundente, bronhospasm, salivaţie, hiperhidroză şi mioză. Efectele nicotinice constau în crampe musculare, fasciculaţii şi slăbiciune generală mergând până la paralizie care poate produce apnee și anoxie cerebrală în cazuri deosebit de grave. Pot de asemenea să apară hipotensiunea arterială care să ducă la colaps cardiovascular, bradiaritmia care să ducă la stopul cardiac. Efectele supradozajului la nivelul sistemului nervos central pot să includă agitaţie, confuzie, vorbire neclară, nervozitate, iritare, halucinaţii vizuale. Pot apărea convulsii și comă. Tratamentul cu Mestinon trebuie întrerupt imediat. În cazul deprimării respiraţiei trebuie instituită ventilaţie asistată. Se recomandă o doză de 1 – 2 mg de sulfat de atropină administrată intravenos ca antidot pentru contracararea efectelor muscarinice. Dozele pot fi repetate la fiecare 5 – 30 minute dacă este cazul. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemului nervos, parasimpatomimetice, anticolinesterazice, codul ATC: N07AA02. Bromura de piridostigmină face parte din grupul inhibitorilor de colinesterază, enzima care în mod normal distruge acetilcolina. Acţiunea bromurii de piridostigmină poate fi descrisă pe scurt ca potenţarea apariţiei naturale a acetilcolinei. Bromura de piridostigmină are o acţiune mai prelungită decât neostigmina (Prostigmin) cu toate că necesită mai mult timp până îşi face efectul (în general 30 – 60 minute). Deoarece are o acţiune “muscarinică” mai slabă decât neostigmina, este de regulă mai bine tolerat de pacienţii miastenici pentru care acţiunea prelungită constituie de asemenea un avantaj. 5 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Bromura de piridostigmina administrată oral a fost absorbită în proporție mică cu aproximativ 22-25%. Viteza și gradul de absorbție arată diferențe mari interindividuale. Când se administrează la voluntari sănătoși în doze zilnice orale de 120 mg, 120-370 mg și 180-1440 mg biodisponibilitatea orală a bromurii piridostigmină a fost de 7,6%, 18,9%, iar 3-4% Cmax de 40-80 μg / l , 20- 100 μg / l și 180 μg/l la tmax de 3-4 h, 1.5-6 h, și respectiv 1,5 ore. Această biodisponibilitate scăzută și foarte variabilă între studii este atribuită ratei de absorbție scăzută ale piridostigminei. La pacienții cu miastenia gravis, biodisponibilitatea orală poate să scadă până la 3,3%. Distribuție Bromura de piridostigmină nu se leagă de proteinele plasmatice. Volumul aparent de distribuție după administrarea intravenoasă a fost de 1,03 L/kg la 1,4 3L/kg, 1,76 L/kg la pacienții cu miastenia gravis, și 0,53 la 1,1 L/kg în operații. Concentrația de piridostigmină în laptele matern este cuprinsă între 36-113% comparativ cu plasma maternă, ceea ce implică o doză foarte mică la sugar (aproximativ 0,1% din doza pe kg administrată la mamă). Metabolizare Bromura de piridostigmină este metabolizată doar într-o mică măsură. Acesta este hidrolizată de colinesterazele plasmatice. Principalul metabolit al piridostigminei este produsul de hidrolizare 3-hidroxi-N-metil-piridin. Eliminare Bromura de piridostigmină administrată intravenos este, în general, excretată de rinichi (75-90%) ca precursor și ca metaboliți inactivi în raport de 4:1. Un total de 5-15% din dozele orale este excretată doză-dependent prin rinichi ca și compus de bază, reflectând astfel gradul scăzut de absorbție al piridostigminei administrată oral. Clearance-ul plasmatic total a fost foarte rapid, cu 0,65 L/ oră / kg la subiecții sănătoși, 0.29-1.0 L / oră / kg la pacienții cu miastenia gravis, și respectiv 0.52 - 0.98 L / oră / kg la pacienții cu intervenții chirurgicale. După administrarea intravenoasă timpul de înjumătățire al eliminării aparente terminale variază între 1.51 și 1.74 ore la voluntarii sănătoși, 1,05 ore la pacienții cu miastenia gravis, și respectiv 0,38- 1,86 h la pacienții cu operații. La administrarea orală aceasta a fost cuprinsă între 3 și 4 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea. Rezultatele studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la iepuri şi şobolani nu au evidenţiat efecte teratogenice, ci doar efecte embrio-/fetotoxice cu creştere a resorbţiei, dimensiune a puiului redusă şi reducere a greutăţii corporale, precum şi o uşoară întârziere a osificării la doze toxice. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu bromură de piridostigmină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de porumb Stearat de magneziu Amidon de cartofi Povidonă K 30 6 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc. Strat de drajefiere: Gumă Acacia atomizată Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Parafină lichidă uşoară Parafină solidă Amidon de orez Sucroză Talc. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani – după ambalarea pentru comercializare 3 luni - după prima deschidere a flaconului 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună tip III, prevăzut cu un capac din PEÎD, cu filet și inel de siguranţă, conţinând 20 de drajeuri Cutie cu un flacon din sticlă brună tip III, prevăzut cu un capac din PEÎD, cu filet și inel de siguranţă, conţinând 100 de drajeuri Cutie cu un flacon din sticlă brună tip III, prevăzut cu un capac din PEÎD, cu filet și inel de siguranţă, conţinând 150 de drajeuri 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ VIATRIS HEALTHCARE LIMITED Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11896/2019/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Mai 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie, 2022 7