1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9019/2016/01-02-03-04-05 Anexa 2 9020/2016/01-02-03-04-05 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SILDENAFIL BIOEEL 50 mg comprimate filmate SILDENAFIL BIOEEL 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conține citrat de sildenafil echivalent cu sildenafil 50 sau 100 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. SILDENAFIL BIOEEL 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastră, eliptice. SILDENAFIL BIOEEL 100 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastră, eliptice, inscripționate cu un "+" pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice SILDENAFIL BIOEEL este indicat la bărbați adulți cu disfuncție erectilă, care reprezintă incapacitatea de a obține sau de a menține o erecție peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător. Pentru ca medicamentul SILDENAFIL BIOEEL să fie eficace este necesară stimularea sexuală. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Administrare la adulți Doza recomandată este de 50 mg sildenafil administrată la nevoie cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală. În funcție de eficacitate și tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sildenafil sau poate fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg sildenafil. Frecvența maximă de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă SILDENAFIL BIOEEL se administrează în timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent decât atunci când se administrează în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2). Grupe speciale de pacienţi 2 Vârstnici Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici. (≥ 65 ani). Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) se recomandă aceleași doze ca cele prezentate în paragraful „Administrare la adulți”. Deoarece la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză inițială de 25 mg sildenafil. Pe baza eficacităţii şi tolerabilităţii, doza poate fi crescută treptat până la 50 mg sau 100 mg sildenafil în funcţie de necesitate. Insuficiență hepatică Deoarece la pacienții cu insuficiență hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză inițială de 25 mg sildenafil. Pe baza eficacităţii şi tolerabilităţii, doza poate fi crescută treptat până la 50 mg sau 100 mg sildenafil în funcţie de necesitate. Copii și adolescenți SILDENAFIL BIOEEL nu este indicată la persoane cu vârsta sub 18 ani. Administrare la pacienți aflați în tratament cu alte medicamente Cu excepția ritonavirului, situație în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului ( vezi pct. 4.4), la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale de 25 mg sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariției hipotensiunii arteriale posturale, la pacienţii aflaţi sub tratament cu alfa-blocante, pacienții trebuie să fie stabilizați hemodinamic sub tratamentul cu alfa- blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 și 4.5). Mod de administrare Administrare pe cale orală. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 În concordanță cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/ guanozin monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potențează efectele hipotensoare ale nitraților și, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitrați. Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Medicamentele utilizate pentru tratamentul disfuncției erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la bărbații la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienți cu tulburări severe cardiovasculare cum sunt angina instabilă sau insuficiența cardiacă severă). SILDENAFIL BIOEEL este contraindicat la pacienții la care prezintă cecitate la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice, (NOAIN) indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4). 3 Siguranța tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienți și, de aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficiență hepatică severă, hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre acești pacienți prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Înainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale și efectuat un examen fizic pentru a diagnostica disfuncția erectilă și a determina potențialii factori cauzali. Factori de risc cardiovascular Înaintea inițierii oricărui tratament pentru disfuncția erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul cardiovascular, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală. Sildenafilul are proprietăți vasodilatatoare, determinând scăderea ușoară și tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie să investigheze cu atenție dacă pacienții cu anumite afecțiuni de fond pot prezenta reacții adverse datorate efectelor vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienții cu sensibilitate crescută la vasodilatatoare sunt cei cu obstacol în calea de ejecție a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al presiunii sanguine. SILDENAFIL BIOEEL potențează efectul hipotensor al nitraților (vezi pct. 4.3). După punerea pe piață, în asociere temporală cu administrarea sildenafil, au fost raportate evenimente cardio-vasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic tranzitor, hipertensiune și hipotensiune arterială. Majoritatea, dar nu toți acești pacienți prezentau factori preexistenți de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca instalându-se la scurt timp după administrarea sildenafil și fără desfășurarea unei activităţi sexuale. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relație directă cu acești factori sau dacă sunt cauzate de alți factori. Priaprism Medicamentele recomandate pentru tratamentul disfuncției erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecțiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia). În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală de urgenţă. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului penian şi apariţiei impotenţei permanente. Administrarea concomitentă a altor inhibitori de PDE5 sau a altor tratamente pentru disfuncţia erectilă Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alţi inhibitori de PDE5 sau cu alte tratamente pentru hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) care conţin sildenafil sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. De aceea, nu se recomandă folosirea unor astfel de asocieri. Efecte asupra vederii 4 Au fost raportate spontan cazuri de tulburări vizuale în legătură cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică, o afecţiune rară, au fost raportate spontan şi într-un studiu observaţional referitor la administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie avertizaţi că, în eventualitatea apariţiei subite a oricărei tulburări vizuale, trebuie să nu mai ia SILDENAFIL BIOEEL şi să se adreseze imediat medicului (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu ritonavir Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu alfa-blocante Se recomandă prudență atunci când se administrează sildenafil la pacienți aflați în tratament cu blocante alfaadrenergice, deoarece la unii pacienți administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Apariţia acesteia este mai probabilă în primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariției hipotensiunii arteriale posturale, pacienții trebuie să fie stabilizați hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniția tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienții ce să facă în cazul apariției simptomelor de hipotensiune arterială posturală. Efecte asupra sângerării Studiile efectuate pe plachetele umane au evidențiat că in vitro sildenafilul potențează efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informație privind siguranța administrării sildenafilului la pacienții cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la acești pacienți numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potențial. Femei SILDENAFIL BIOEEL nu este indicat pentru utilizare la femei. SILDENAFIL BIOEEL conține sodiu. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe un comprimat filmat, în consecință poate fi considerat fiind ”fără sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectele altor medicamente asupra sildenafilului Studii in vitro Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin intermediul izoenzimelor 3A4 (calea principală) și 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului, iar inductorii acestor izoenzime pot creşte cleareance-ul sildenafilului Studii in vivo Datele farmacocinetice populaționale din studiile clinice au evidențiat o reducere a clearance-ului sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deși nu s-a înregistrat o creștere a incidenței reacțiilor adverse, la acești pacienți trebuie luată în considerare utilizarea unei doze inițiale de 25 mg sildenafil atunci când se administrează concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. 5 La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este și un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creșterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului și cu 1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentrației în funcție de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentrația plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanță cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influențat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil și ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) și că în nici un caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să depășească 25 mg într-un interval de 48 ore. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV și al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat creșterea cu 140% a Cmax a sildenafilului și cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influențat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul și itraconazolul să aibă efecte mai importante. Atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicina , un inhibitor moderat al CYP3A4, starea de echilibru, (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), s-a înregistrat o creștere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoși de sex masculin nu s-a înregistrat nici un efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătățire plasmatică ale sildenafilului sau ale principalilor metaboliți circulanți. La voluntari sănătoși, cimetidina (800 mg) care este un inhibitor al citocromului P450 și un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost administrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a determinat o creștere cu 56% a concentrației plasmatice de sildenafil. Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al izoenzimei CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui intestinal și poate duce la o creștere mică a concentrației plasmatice de sildenafil. Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influențat biodisponibilitatea sildenafilului. Deși nu au fost realizate studii specifice de interacțiune cu toate medicamentele, studiile de farmacocinetică populaționale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influențată de administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai izoenzimei CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide și diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanți ai canalelor de calciu, antagoniști ai receptorilor beta-adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina și barbituricele). Într-un studiu efectuat la voluntari bărbaţi sănătoşi, administrarea concomitentă a antagonistului de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4 [moderat], CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) şi sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi) a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi respectiv C max pentru sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4, precum rifampicină, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil. Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită nitratului din compoziţie, este posibil să determine o interacţiune puternică cu sildenafilul. Efectele sildenafilului asupra altor medicamente 6 Studii in vitro Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI 50 > 150 μM) şi ale citocromului P450. Luând în considerare concentrațiile plasmatice maxime de sildenafil de aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puțin probabil ca SILDENAFIL BIOEEL să modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime. Nu sunt disponibile date privind interacțiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul. Studii in vivo În concordanță cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potențează efectele hipotensoare ale nitraților şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice forme de nitrați (vezi pct. 4.3). Riociguat Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienții tratați cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacienți susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Apariţia acesteia este mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de interacțiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienților cu hipertrofie benignă de prostată (HBP) stabilizați sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienți aflate în studiu au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultană de sildenafil şi doxazosin pacienților stabilizați sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială posturală simptomatică. Aceste raportări au inclus amețeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă. Nu a fost observată nici o interacțiune semnificativă atunci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de către izoenzima CYP2C9. Sildenafilul (50 mg) nu a potențat acțiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creștere a timpului de sângerare. Sildenafilul (50 mg) nu a potențat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoși, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl. S-a demonstrat că profilul reacțiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienții care sunt în tratament cu un antihipertensiv aparținând uneia din următoarele clase - diuretice, blocanți beta-adrenergici, IEC, antagoniști ai angiotensinei II, antihipertensive cu acțiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocanți ai neuronilor adrenergici, blocanți ai canalelor de calciu, blocanți ai receptorilor alfa-adrenergici - este similar cu profilul reacțiilor adverse al pacienților la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacțiune specifică în care au fost incluși pacienți hipertensivi aflați sub tratament cu amlodipină şi la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale 7 tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari sănătoși (vezi pct. 5.1). La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influențat farmacocinetica inhibitorilor proteazei HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale izoenzimei CYP3A4. La voluntari bărbaţi sănătoşi, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi.) a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a C max a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). Adăugarea unei singure doze de sildenafil la sacubitril/valsartan la pacienții cu hipertensiune arterială, la starea de echilibru, a fost asociată cu o reducere a tensiunii arteriale, semnificativ mai mare comparativ cu administrarea de sacubitril/valsartan singur. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se inițiază tratamentul cu sildenafil la pacienții cărora li se administrează sacubitril/valsartan. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea SILDENAFIL BIOEEL nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide sau care alăptează.. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan şi iepure, după administrarea orală de sildenafil nu au fost evidențiate reacții adverse semnificative. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece în studiile clinice, după administrarea de sildenafil, au fost raportate amețeli şi tulburări de vedere, pacienții trebuie să fie atenți la reacțiile care pot să apară după administrarea SILDENAFIL BIOEEL, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranță al Sildenafil este bazat pe datele obținute de la 9570 de pacienţi în cadrul a 74 de studii dublu orb controlate cu placebo. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în studiile clinice la pacienţii care au primit sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia, congestia nazală, ameţeala, greaţă, bufeuri, tulburări de vedere, cianopsie şi vedere înceţoşată . Reacțiile adverse în cadrul supravegherii după punerea pe piață au fost obținute pe o perioadă estimată mai mare de 10 ani. Deoarece nu toate reacțiile adverse sunt raportate Deținătorului Autorizației de Punere pe Piață şi incluse în baza de date de siguranță, frecvențele de apariția a acestor reacții nu pot fi determinate cu precizie. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel În tabelul de mai jos toate reacțiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în studiile clinice cu o incidență mai mare decât a placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe în 8 funcție de frecvență (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Reacții adverse cu importanță medicală raportate în studiile clinice cu o incidență mai mare decât pentru placebo şi reacții adverse cu importanță medicală raportate în cadrul experienței după punerea pe piață Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100) Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000) Infecţii şi infestări Rinită Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeală Somnolenţă, Hipoestezie Accident vascular cerebral, Accident ischemic tranzitoriu, Crize convulsive*, Recurenţa crizelor convulsive*, Sincopă Tulburări oculare Perturbări ale percepţiei culorilor**, Tulburări vizuale, Vedere înceţoşată Tulburări de lăcrimare***, Dureri oculare, Fotofobie, Fotopsie, Hiperemie oculară, Luminozitate vizuală, Conjunctivită Neuropatie optică anterioară ischemică nonarteritică (NOAIN) *, Ocluzie vasculară retiniană*, Hemoragie retiniană, Retinopatie aterosclerotică, Afecţiuni retiniene, Glaucom, Defecte de câmp vizual, Diplopie, Reducerea acuităţii vizuale, Miopie, Astenopie, Flocoane vitroase, Tulburări ale irisului, Midriază, Halouri, Edem ocular, Umflarea ochilor, Tulburări ale 9 ochilor, Hiperemie conjunctivală, Iritarea ochilor, Senzaţie anormală în ochi, Edem al pleoapelor, Modificări de culoare ale sclerei Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, Tinitus Surditate Tulburări cardiace Tahicardie, Palpitaţii Moarte cardiacă subită*, Infarct miocardic, Aritmie ventriculară*, Fibrilaţie atrială, Angină instabilă Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie, Bufeuri Hipertensiune arterială, Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Congestie nazală Epistaxis, Congestia sinusurilor Senzaţie de constricţie în gât, Edem nazal, Uscăciunea mucoasei Nazale Tulburări gastrointestinale Greaţă, Dispepsie Boală de reflux gastro-esofagian, Vărsături, Dureri în etajul abdominal superior, Uscăciunea mucoasei bucale Hipoestezie orală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Sindrom Stevens- Johnson (SSJ)*, Necroliză epidermică toxică (NET)* Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, Dureri ale extremităţilor Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Hemoragie peniană, Priapism*, Hematospermie, Erecţie prelungită 10 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere toracică, Oboseală, Senzaţie de căldură Iritabilitate Investigaţii diagnostice Creşterea frecvenţei cardiace *Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă **Perturbări ale percepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie ***Tulburări de lăcrimare: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Hiperlacrimaţie Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile efectuate la voluntari, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacțiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidența şi severitatea lor au fost crescute. Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o creștere a eficacității, dar incidența reacțiilor adverse (cefalee, hiperemie facială, amețeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a fost crescută. În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susținere, în funcție de caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, dializa renală nu crește clearance–ul sildenafilului. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte produse urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncției erectile. codul ATC: G04B E03. Mecanism de acţiune Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncției erectile. În condiții naturale, în prezența stimulării sexuale, sildenafilul reface funcția erectilă afectată, prin creșterea fluxului sanguin la nivelul penisului. Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecția penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în corpii cavernoși în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima guanilat–ciclază, care determină creșterea concentrațiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoși şi favorizând astfel influxul de sânge. Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoși. Sildenafilul influențează erecția prin acțiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra țesutul izolat de corpi cavernoși 11 umani, dar crește puternic efectul relaxant al NO asupra acestui țesut. Atunci când se activează calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creșterea concentrațiilor GMPc în corpii cavernoși. De aceea, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit. Efecte farmacodinamice Studiile efectuate in vitro au evidențiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este implicată în procesul de erecție. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de peste 80 ori decât pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilității cardiace. Eficacitate şi siguranţă clinică Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil şi apariția erecției ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat sildenafil în condiții de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp pentru obținerea unei erecții cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval cuprins între 12 şi 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat RigiScan, s-a observat că şi la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obținut o erecție ca răspuns la un stimul sexual. Sildenafilul produce scăderi ușoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a scăderii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzătoare scăderii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale sunt în concordanță cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorită concentrațiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară. La voluntarii sănătoși, dozele orale unice de până la 100 mg sildenafil nu au produs nici un efect semnificativ clinic asupra ECG. Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil efectuat la 14 pacienți cu boli coronariene severe (stenoză >70% pe cel puțin o arteră coronară), tensiunile arteriale medii de repaus sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% față de valorile inițiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. S-a demonstrat că sildenafilul nu influențează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare stenozate. Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, de evaluare a toleranţei la efort fizic, au fost evaluaţi 144 pacienți cu disfuncție erectilă şi angină cronică stabilă tratată regulat cu medicație antianginoasă (fără nitrați). Rezultatele au demonstrat că nu există nicio diferenţă clinic semnificativă între sildenafil şi placebo în ceea ce priveşte timpul până la angina limitantă. La unii subiecți examinați pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanțe de culoare la 1 oră de la administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferențe ușoare şi tranzitorii în perceperea culorilor (albastru/verde), care nu au mai fost evidente la 2 ore de la administrarea dozei. Mecanismul postulat pentru această modificare în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are nici un efect asupra acuității vizuale sau asupra sensibilității vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo la un număr mic de pacienți cu diagnostic stabilit de degenerescență maculară precoce legată de vârstă (n=9), sildenafilul (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler, simularea luminilor de trafic pentru discriminarea culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostresul). 12 La voluntarii sănătoși, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost observate modificări ale motilității sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 4.6). Informații suplimentare obținute din studiile clinice În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienți cu vârsta cuprinsă între 19 şi 87 ani, aparținând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienți cu hipertensiune arterială (30,9%), pacienți cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecție transuretrală de prostată (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienți nu au fost bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienți cu intervenții chirurgicale pelviene, pacienţi post-radioterapie, pacienți cu insuficiență renală sau hepatică severă şi pacienți cu anumite afecțiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). În studiile efectuate cu doză fixă, procentul pacienților care au raportat îmbunătățirea erecției în urma tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100 mg comparativ cu 25% la placebo. În timpul studiilor clinice controlate, frecvența renunțării la tratamentul cu sildenafil din cauza reacțiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată la placebo. În toate studiile clinice, proporțiile pacienților care au raportat îmbunătățiri în urma tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la pacienții cu disfuncție erectilă psihogenă, 77% la pacienții cu disfuncție erectilă mixtă, 68% la pacienții cu disfuncție erectilă organică, 67% la vârstnici, 59% la pacienții cu diabet zaharat, 69% la pacienții cu ischemie miocardică, 68% la pacienții cu hipertensiune arterială, 61% la pacienții cu rezecție transuretrală de prostată, 43% la pacienții cu prostatectomie radicală, 83% la pacienții cu traumatisme ale măduvei spinării, 75% la pacienții cu depresie. În timpul studiilor pe termen lung s-a observat menținerea siguranței şi eficacității tratamentului cu sildenafil. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamente cu conținut de sildenafil la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporțional cu doza în intervalul de dozaj recomandat (25-100 mg). În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbție scade, cu o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax. Distribuție Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând volumul de distribuție în țesuturi. După o doză orală unică de 100 mg, valoarea medie a concentrației plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N–demetil) se leagă în proporție de 96% de proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentrație plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentrația totală ale medicamentului. La voluntarii sănătoși care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puțin de 0,0002% (în medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare. 13 Metabolizare Sildenafilul este metabolizat în principal de către izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N–demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului şi o potență de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al medicamentului netransformat. Concentrațiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N–demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Eliminare Clearance–ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare cuprins între 3 şi 5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliți predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o proporție mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată oral). Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți Vârstnici Voluntarii vârstnici sănătoși (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observându-se creșteri de aproximativ 90% ale concentrațiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoși tineri (18–45 ani). Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcție de vârstă, creșterea concentrațiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%. Insuficiență renală După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu până la126%, respectiv cu până la 73%, comparativ cu voluntarii de aceeași vârstă, dar fără afectare renală. Totuși, luând în considerare variabilitatea mare între subiecți, aceste diferențe nu au prezentat semnificație statistică. La voluntarii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance–ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creștere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeași vârstă şi fără insuficiență renală. În plus, valorile ASC şi ale Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 200%, respectiv cu 79%. Insuficiență hepatică La voluntarii cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creștere a ASC (84%) şi Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeași vârstă şi fără insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice obținute în urma efectuării studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică , studiile de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial carcinogen și toxicitate asupra funcției de reproducere și asupra dezvoltării, nu au demonstrat existența unui risc special asociat utilizării la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților 14 Nucleu: Celuloză microcristalină Avicel pH 102 Hidrogenofosfat de calciu anhidru Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu. Film: Alcool polivinilic Macrogol 3350 Dioxid de titan (E171) Talc Indigotină lac de aluminiu (E132) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conținutul ambalajului Blistere din PVC-PVdC/Al-PVdC în cutii cu 1, 2, 4, 8 sau 12 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ BIOEEL MANUFACTURING S.R.L. Str. Bega nr.5D, Târgu Mureş, Județul Mureș, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 9019/2016/01-02-03-04-05 9020/2016/01-02-03-04-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări – Noiembrie 2010 15 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2025