AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14401/2022/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg (echivalent cu perindopril 3,395 mg) și indapamidă 1,25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimat de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă, marcat cu o linie mediană pe ambele fețe și cu „A” de o parte a liniei mediane și cu „1” pe cealaltă parte. Dimensiunile comprimatului: aproximativ 8 mm x 5 mm. Linia mediană este pentru divizarea comprimatului în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți. Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai prin administrarea de perindopril. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de micul dejun. Când este posibil, se recomandă stabilirea treptat, individual a dozei în funcţie de componente. Comprimatul Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu este controlată adecvat cu perindopril arginină 2,5 mg/indapamidă 0,625 mg (jumătate de comprimat Co- Prenessaneo 5 mg/1,25 mg). Când este posibil din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la comprimate de Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg. Vârstnici(vezi pct. 4.4) Tratamentul cu Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4) Tratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă iniţierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent. 1 La pacienții cu un clearance al creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor. Controalele medicale uzuale ale pacientului trebuie să includă monitorizarea frecventă a creatininemiei și potasemiei. Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2) În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor. Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa perindopril arginină/indapamidă nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile. Co-Prenessaneo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Legate de perindopril: - - Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA; Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4); Angioedem ereditar sau idiopatic; Trimestrul al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 și 4.6); Administrarea concomitentă a Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1); Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5). Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5); Stenoza bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). - - - - - - Legate de indapamidă: - - - - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la orice altă sulfonamidă; Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min); Encefalopatie hepatică; Insuficienţă hepatică severă; Hipokaliemie. Legate de Co-Prenessaneo: - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Prenessaneo comprimate nu trebuie utilizat la: - - pacienţii care efectuează şedinţe de dializă; pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale Legate de perindopril și indapamidă: 2 Litiu Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandat (vezi pct 4.5). Legate de perindopril: Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Diuretice ce economisesc potasiul, medicamente, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul, medicamente, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5). Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie La pacienţi în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de colagen, pacienţi în tratament imunodepresiv, tratament cu allopurinol sau procainamidă, sau cei care prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratament intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de infecţie (de exemplu, durere faringiană, creşterea temperaturii corpului) (vezi pct. 4.5 și 4.8). Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate aparea numai și la modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale. Hipersensibilitate/angioedem Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală, până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de externarea pacientului. În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar tratament, însă antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când implică limba, glota sau laringele, cu evoluţie spre obstrucţia căilor respiratorii, terapia adecvată, ce poate include soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) administrată subcutanat şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii, ar trebui rapid efectuată. 3 Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor ECA (vezi pct 4.3). Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior angioedem la nivel facial, iar concentraţiile C-1 esterazei s-au situat în limite normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitori ECA şi care prezintă durere abdominală. Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori EPN (de exemplu, racecadotril), poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesară o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori NEP (de exemplu racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienții care primesc tratament concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează proceduri de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care pot pune viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în tratament de desensibilizare şi trebuie evitaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Cu toate acestea, reacţiile anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare, care necesită şi administrarea inhibitorilor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide care să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de afereză. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de exemplu, AN 69®) şi în tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă. Aldosteronism primar Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. 4 Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Legate de indapamidă Encefalopatie hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot determina, mai ales în caz de dezechilibru electrolitic, encefalopatie hepatică, care poate evolua la comă hepatică. În acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat. Fotosensibilitate În timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiaţiilor UV artificiale. Precauţii la utilizare Comune pentru perindopril şi indapamidă Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat. La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele sanguine renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării tratamentului fie cu o doză mai scăzută, fie prin administrarea unei singure componente active a medicamentului. La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament, ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni. Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţă renală produsă de patologia renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale. De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi unic funcţional. Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic Există un risc de hipotensiune arterială apărută brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate semne şi simptome sugestive pentru depleţie electrolitică şi scăderea volumului circulant (apărute după un episod de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia la aceşti pacienţi. La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin administrarea unei singure componente active a medicamentului. Kaliemie Asocierea de perindopril şi indapamidă nu previne hipokaliemia iniţială indusă de indapamidă, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia. Legate de perindopril 5 Tuse În timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportată apariţia unei tuse uscate. Este caracterizată prin persistență şi se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, trebuie luată în considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie luată în considerare continuarea tratamentului. Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în monoterapie sau în combinaţie, la copii şi adolescenţi. Riscul hipotensiunii arteriale şi/sau a insuficienţei renale (în cazuri de insuficienţă cardiacă, dezechilibru hidro-electrolitic, etc.) La pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinat, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare, terapie diuretică prelungită), în stenoza arterei renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută, în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau creşterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale. Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor. Vârstnici Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică. Ateroscleroză Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială în caz de boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare, iar iniţierea tratamentului se va face cu cea mai mică doză posibilă. Hipertensiune renovasculară Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori ai ECA pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil. În caz de stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul va fi iniţiat în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a potasemiei. O parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei reversibilă (la întreruperea tratamentului). Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală atentă şi cu doze mici. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă coronariană (boală ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienții cu diabet zaharat dependent de insulină (tendință spontană de creștere a nivelului de potasiu), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă. Valoarea glicemiei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). 6 Diferenţe etnice Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelelor scăzute de renină. Intervenţii chirurgicale/Anestezie Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei în special, dacă anestezicul administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Stenoza de valvă aortică sau de valvă mitrală /cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng. Insuficienţă hepatică Utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată rar cu apariţia unui sindrom care are ca primă manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi deces (uneori). Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8). Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥3 g / zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau tacrolimus. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5). Legate de indapamidă Echilibrul hidro-electrolitic Valoarea natremiei Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale regulate. Iniţial, scăderea valorilor natremiei poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială monitorizarea regulată. Determinarea valorilor natremiei trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Valoarea potasemiei 7 Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a medicamentelor tiazidice înrudite. Hipokaliemia poate determina tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane cu malnutriţie, ciroticii cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă – indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă. La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor. Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie (congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia precum şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor. În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a nivelelor potasiului. Prima determinare a nivelului potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. Magnezemie S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Calcemie Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia paratiroidiană. Glicemie Monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei. Acid uric La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte. Funcţia renală şi diureticele Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică <220 µmol/l, la adult). La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, utilizând formula Cockroft, după cum urmează: Clcr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie în care: vârsta este exprimată în ani, greutatea corporală este exprimată în kilograme, creatininemia este exprimată în µmol/l. Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85. Hipovolemia, secundară pierderii de lichide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. Sportivi 8 Sportivii trebuie să rețină că acest produs conține o substanță activă care poate determina o reacție pozitivă la testele antidoping. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină. Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Comune pentru perindopril şi indapamidă Administrare concomitentă nerecomandată: Litiu: în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri ireversibile ale litemiei şi toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea litemiei (vezi pct. 4.4). - Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale: - Baclofen: efect antihipertensiv crescut. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3g/zi): la utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acid acetilsalicilic, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului agravării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi creşterea nivelelor potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată anterior. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic. Administrare concomitentă care necesită atenţie: - Antidepresive (triciclice) de tip imipraminic, neuroleptice: creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii ortostatice (efect aditiv). Legate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care induc hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei 9 II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3): - Aliskiren: la pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporale: tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Sacubitril/valsartan: administrarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilysinului și a ECA poate crește riscul de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat decât la 36 de ore după administrarea ultimei doze de terapie cu perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie începută decât la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4) Administrare concomitentă nerecomandată: - Aliskiren: la pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, crește riscul de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei: în literatura de specialitate s-a raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină: risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem. Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienții care iau concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amilorid), săruri de potasiu: hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea „Asocieri care necesită precauții speciale”. . Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale: - Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale): studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală. Diuretice care nu economisesc potasiul: pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive. - - - - - - - 10 În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică și crescută progresiv. În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul, asociat tratamentului. În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): cu eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale lunare. Racecadotril: este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute). Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienții la care se administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). - - - Administrare concomitentă care necesită precauţii: - Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în continuare tensiunea arterială Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4). Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice (vezi pct. 4.4). Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) determinate de gliptină, la pacienții tratați concomitent cu un inhibitor ECA. Simpatomimetice: simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur: la pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune). - - - - - Legate de indapamidă Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale: - Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt (fără să fie limitate la acestea): antiaritmicele de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); antipsihotice fenotiazinice (de exemplu clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (de exemplu, pimozidă); alte substanţe (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină 11 intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină). Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, la nevoie monitorizarea intervalului QT. Hipokaliemia iatrogenă (amfotericină B intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi sistemici, tetracosactid, laxative stimulante): creşterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este necesar. La pacienţii în tratament cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante. Preparatele digitalice: hipokaliemia și / sau hipomagneziemia predispun la efecte toxice ale digitalicei. Se recomandă monitorizarea potasemiei, magnezemiei și efectuarea ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Alopurinol: tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. - - - Administrare concomitentă care necesită precauţii: - Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamteren): deși combinațiile raționale sunt utile la unii pacienți, poate apărea hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, tratamentul trebuie revizuit. Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice indusă de metformină. Nu se va utiliza metformină, când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat. Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu. Ciclosporină, tacrolimus: risc de creștere a creatininemiei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă. Corticosteroizi, tetracosactid (în administrare sistemică): reducere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor). - - - - - 4.6 Sarcina, alăptarea și fertilitatea Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co- Prenessaneo nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Prenessaneo este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină. Co-Prenessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co- Prenessaneo. Sarcina Legate de perindopril Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi 12 induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Efecte legate de indapamidă Nu există date sau acestea sunt limitate (sub 300 de sarcini încheiate) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic al mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentară şi reducere a creşterii fetale. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale toxicității asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este preferabilă evitarea utilizării indapamidei în perioada sarcinii. Alăptarea Co-Prenessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. Efecte legate de perindopril: Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur. Efecte legate de indapamidă: Nu există date suficiente privind excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Este posibil să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamidă și hipokaliemie. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării. Fertilitatea Comune pentru perindopril și indapamidă: Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la șobolanii femele și masculi (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează efecte asupra fertilității umane. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Prenessaneo Niciuna dintre aceste substanţe active nu afectează starea de alertă – nici în administrare individuală, nici în combinaţie. Totuşi, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament în asociere cu alte medicamente antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi reduce pierderea potasiului produsă de indapamidă. 13 Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt: - la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie. la indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare. - Reacţiile adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă: Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) MedDRA Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacţii adverse Perindopril Indapamidă Frecvență Rinită Eozinofilie Foarte rare Mai puțin frecvente* - - Foarte rare Foarte rare Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) - Anemie aplastică Foarte rare Pancitopenie Foarte rare Leucopenie Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Anemie hemolitică Foarte rare Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Hipersensibilitate (reacții, mai ales dermatologice, la persoane cu predispoziție la reacții alergice și astmatice) Sindrom de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare - Foarte rare Foarte rare - Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Frecvente - - - Hiponatremie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente* Hipercalcemie - Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) - - Hipocloremie Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Rare 14 Hipomagnezemie - Rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - - - - Frecvente Frecvente - Rare - - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - - Rare - Cu frecvență necunoscută Foarte rare - Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări ale dispoziției Tulburări ale somnului Depresie Confuzie Amețeli Cefalee Tremor Hipoestezie Parestezii Disgeuzie Somnolență Sincopă Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Posibilitate de debut al unei encefalopatii hepatice în cazul insuficienței hepatice (vezi pct.s 4.3 and 4.4) - Afectarea vederii Frecvente Tulburări oculare Miopie (vezi pct. 4.4) Vedere încețoșată Efuziune coroidiană - - - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Tinitus Tulburări cardiace Palpitații Tahicardie Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială) Infarct miocardic posibil secundar unei hiptensiuni Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Rare - - - - Foarte rare Foarte rare Foarte rare - 15 - Cu frecvență necunoscută Frecvente Foarte rare arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4) Vasculită Eritem facial tranzitoriu Sindrom Raynaud Tuse (vezi pct. 4.4) Dispnee Bronhospasm Pneumonie cu eozinofile Durere abdominală Constipație Diaree Dispepsie Greață Vărsături Xerostomie Pancreatită Mai puțin frecvente* Rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Disfuncție hepatică Prurit - Frecvente Erupție cutanată tranzitorie Frecvente Erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară - Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Urticarie (vezi pct. 4.4) Angioedem (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Purpură Hiperhidroză Reacție de fotosensibilitate Pemfigoid Agravare a psoriazisului Eritem polimorf Necroliză epidermică toxică - - Sindrom Stevens Johnson Frecvente Spasme musculare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare* Foarte rare 16 - - - - - - - - Rare - - Rare Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Foarte rare - - Frecvente Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente - Cu frecvență necunoscută - - - Foarte rare Foarte rare - Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Posibilă agravare a unui lupus eritematos diseminat acut - Cu frecvență necunoscută Artralgie Mialgie Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - Slăbiciune musculară Rabdomioliză - - Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficiență renală Anurie/oligurie Insuficiență renală acută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncție erectilă Astenie Durere toracică Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Indispoziție Edem periferic Hipertermie Fatigabilitate Creșter ea uremiei Creștere a creatininemiei Creștere a bilirubinemiei Creștere a concentrațiilor enzimelor hapatice Scădere a hemoglobinemiei și a hematocritului (vezi pct. 4.4) Creștere a glicemiei Creștere a uricemiei Prelungire a intervalului QT pe EKG (vezi pct. 4.4 și 4.5) Investigaţii diagnostice Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută - - Foarte rare - - - - - - Rare - - - Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare Rare Foarte rare - - - - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate *Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan Mai puțin frecvente* Cădere - 17 Descrierea reacțiilor adverse selectate În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l - Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website : www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială. În plus, pot apărea greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului electrolitic şi ale volumului circulant (hiponatremie şi hipokaliemie). Tratament Primele măsuri care trebuie luate constau în eliminarea rapidă a produsului/produselor ingerate prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, împreună cu refacerea echilibrului hidro- electrolitic. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu capul mai jos decât restul corpului şi trebuie să se administreze o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant. Perindoprilatul poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2). 5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ECA și diuretice, cod ATC: C09BA04. Co-Prenessaneo este o combinaţie de sare de perindopril arginină, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie. Mecanism de acţiune 18 Legat de Co-Prenessaneo Co-Prenessaneo produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente. Legat de perindopril Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care converteşte angiotensina I în angiotensină II cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreția de aldosteron de la nivelul cortexului suprarenal și stimulează degradarea bradikininei, o substanță vasodilatatoare, în heptapeptide inactive. substanță vasodilatatoare, în heptapeptide inactive. Aceasta are ca rezultat: - - o reducere a secreției de aldosteron, o creștere a activității reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feedback negativ, o reducere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular la nivel muscular și renal, făra retenţie concomitentă de sare şi apă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului îndelungat. - Acțiunea antihipertensivă a perindoprilului apare și la pacienții cu concentrații scăzute sau normale de renina. Perindoprilul acționează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalți metaboliți sunt inactivi. Perindoprilul reduce activitatea inimii: - printr-un efect vasodilatator asupra venelor, cauzat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: reducerea presarcinii, prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii. - Studiile efectuate cu pacienți cu insuficiență cardiacă au arătat: - - - - o reducere a presiunii de umplere a ventriculului stâng și drept, o reducere a rezistenței vasculare periferice totale, o creștere a debitului cardiac și o îmbunătățire a indexului cardiac, o creștere a fluxului sanguin regional din mușchi. Rezultatele testelor de efort au arătat, de asemenea, ameliorări. Legat de indapamidă Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă. Efecte farmacodinamice Legate de Co-Prenessaneo La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, medicamentul exercită un efect antihipertensiv dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, comparativ cu fiecare substanţă administrată în monoterapie. PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), comparativ cu enalapril administrat în monoterapie. 19 În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o dată pe zi, timp de un an. Doza a fost ajustată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg). La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [ÎI 95% (- 11,5-5,0), p < 0,0001]. Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele aprobate pentru Co-Prenessaneo 5 mg/1,25 mg comprimate. Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită randomizat a fost de -5,8 mmHg (ÎI 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi - 2,3 mmHg [ÎI 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă. Legate de perindopril Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă). Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în interval de 4 - 6 ore după administrare şi este menţinută timp de 24 ore. Gradul de inhibare a ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore. La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de tratament şi persistă fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale. Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează modificările histomorfometrice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă. Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în monoterapie a diureticului. Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. 20 ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Legate de indapamidă Indapamida, administrată în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, dozele nu trebuie crescute. În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida: - - nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol; nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat hipertensivi. Copii şi adolescenţi Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Co-Prenessaneo la copii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Legate de Co-Prenessaneo Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora, în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie. Legate de perindopril Absorbție și biodisponibilitate După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, sarea de perindopril arginină trebuie administrată pe cale orală într-o singură doză zilnică, dimineața înainte de masă. Distribuție Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de concentraţia plasmatică. Metabolizare 21 Perindoprilul este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi, toți inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile. Liniaritate/non-liniaritate S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. Grupe speciale de populație Vârstnici Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Insuficienţă renală În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei). În cazul procedurii de dializă Clearance-ul perindoprilatului în timpul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min. Ciroză hepatică Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Legate de indapamidă Absorbție Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului. Distribuție Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %. Metabolizare și eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70 % din doză) şi materii fecale (22 %), sub forma unor metaboliţi inactivi. Grupe speciale de populație Insuficiență renală La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica nu este modificată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia 22 produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan (comparativ cu perindoprilul administrat în monoterapie). Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate. Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui potenţial genotoxic sau carcinogen. Studiile de toxicologie asupra reproducerii nu au arătat embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată. 6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de calciu hexahidrat Celuloză microcristalină (E 460) Celuloză microcristalină silicificată Celuloză microcristalină (E 460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Amidon pregelatinizat de porumb Hidrogenocarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E 470b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale de păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 30, 60, 90 and 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu cerințele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 23 14401/2022/01-02-03-04-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 24