AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12992/2020/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EXEMESTAN LABORMED 25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine exemestan 25 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „25” pe una din feţe şi plane pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Exemestan Labormed este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului de sân invaziv în stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament iniţial adjuvant cu tamoxifen. Exemestan Labormed este indicat în tratamentul cancerului de sân avansat, la femeile în postmenopauză fiziologică sau indusă, la care boala a progresat sub tratament antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Femei adulte şi vârstnice Doza recomandată este un comprimat filmat Exemestan Labormed 25 mg adminstrat pe cale orală, o dată pe zi, de preferinţă după masă. La pacientele cu cancer de sân incipient, tratamentul cu Exemestan Labormed trebuie să continue până la completarea celor 5 ani de tratament hormonal adjuvant combinat secvenţial (tamoxifen urmat de Exemestan Labormed) sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii. La pacientele cu cancer de sân avansat, tratamentul cu Exemestan Labormed trebuie continuat până când regresia tumorii este evidentă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). 1 Copii Exemestan Labormed nu este indicat la copii. 4.3 Contraindicații Exemestan Labormed este contraindicat la : - - - femeile aflate în premenopauză; femeile gravide sau cele care alăptează; pacientele cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Exemestan Labormed nu trebuie administrat la femeile cu status endocrin de premenopauză. De aceea, atunci când este necesar, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol. Exemestan Labormed trebuie folosit cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală. Exemestan Labormed este un medicament care scade semnificativ concentraţia de estrogeni şi, după administrare, s-a observat o diminuare a densităţii minerale osoase şi o rată crescută a fracturilor (vezi pct. 5.1). La începutul tratamentului adjuvant cu Exemestan Labormed, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă inițială prin osteodensitometrie, conform practicii și ghidurilor clinice. Pentru pacienții cu boală avansată, densitatea minerală osoasă trebuie evaluată de la caz la caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele terapiei asupra diminuării densităţii minerale osoase cauzate de tratamentul cu exemestan, pacientele trebuie monitorizate atent si trebuie iniţiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei la pacientele cu risc. Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitori de aromatază, trebuie luată în considerare evaluarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxi vitaminei D, din cauza prevalenţei mari a deficienţei severe a acesteia la femeile cu neoplasm mamar incipient. Femeilor cu deficienţă a vitaminei D trebuie să li se suplimenteze doza de vitamină D. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Studii in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP 3A4) şi al aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nici o altă izoenzimă CYP importantă. Într- un studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 prin ketoconazol nu a influenţat semnificativ farmacocinetica exemestanului. Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor puternic al CYP450, în doze de 600 mg pe zi şi exemestan în doză unică zilnică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă a medicamentelor precum rifampicina, anticonvulsivantele (cum sunt fenitoina şi carbamazepina) şi preparatele din plante care conţin Hypericum perforatum – sunătoare (St John’s Wort) cunoscuţi inductori ai CYP3A4, poate reduce eficacitatea Exemestan Labormed. Exemestan Labormed trebuie folosit cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind folosirea Exemestan Labormed concomitent cu alte medicamente antineoplazice. 2 Exemestan Labormed nu trebuie folosit concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea împiedică acţiunea sa farmacologică. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile la animale au dovedit efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). De aceea, Exemestan Labormed este contraindicat la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan Labormed nu trebuie administrat la femeile care alăptează. Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă Medicul trebuie să discute despre necesitatea utilizării metodelor de contracepţie adecvate la femeile cu potenţial de a rămâne gravide, incluzând femeile care sunt în perioada de perimenopauză sau cele care au intrat recent în perioada de menopauză, până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje În cazul administrării exemestanului au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele trebuie avertizate că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacții adverse Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate la o doză standard de 25 mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu cancer de sân incipient care au primit tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi oboseala (16%). Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalitatea pacientelor cu cancer de sân avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale privării de estrogen (de exemplu-bufeurile). Reacţiile adverse raportate în studiile clinice și după comercializare sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: leucopenie (**); Frecvente: trombocitopenie (**): Cu frecvenţă necunoscută: scădere a numărului limfocitelor sanguine (**). 3 Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: hipersensibilitate. Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: anorexie. Tulburări psihice Foarte frecvente: insomnie, depresie. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: cefalee, ameţeală; Frecvente: sindrom de tunel carpian, parestezie; Rare: somnolenţă. Tulburări vasculare Foarte frecvente: bufeuri. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: dureri abdominale, greaţă; Frecvente: vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree. Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: creştere a enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice Rare: hepatită(†), hepatită colestatică(†). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: hipersudoraţie; Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, alopecie, urticarie, prurit; Rare: pustuloză acută exantematoasă generalizată(†) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos Foarte frecvente: dureri articulare şi musculo-scheletice (*); Frecvente: osteoporoză, fracturi. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: dureri, fatigabilitate; Frecvente: edeme periferice, astenie. (*) Incluzând: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteorartrită, dorsalgii, artrită, mialgie şi redoare articulară. (**) La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost raportate rar. La aproximativ 20% dintre pacientele la care se administrează exemestan a fost observată o scădere ocazională a limfocitelor, mai ales la pacientele cu limfopenie preexistentă; cu toate acestea, valorile medii ale limfocitelor la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată o creştere corespunzătoare a infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în studiile efectuate la paciente tratate cu cancere mamare în faze incipiente. (†) Frecvenţă calculată conform regulii 3/X Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi a bolilor întâlnite în cadrul studiului efectuat la pacientele cu cancer de sân incipient (IES - Intergroup Exemestane Study), indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele care au primit medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile după terminarea medicaţiei din studiu. 4 Evenimente adverse şi boli Exemestan (N = 2249) Tamoxifen (N = 2279) Bufeuri Oboseală Cefalee Insomnie Transpiraţii profuze Ginecologice Ameţeli Greaţă Osteoporoză Hemoragii vaginale Alte cancere primare Vărsături Tulburări de vedere Tromboembolism Fracturi osteoporotice Infarct micardic 491 (21,8%) 367 (16,3%) 305 (13,6%) 290 (12,9%) 270 (12,0%) 235 (10,5%) 224 (10,0%) 200 (8,9%) 116 (5,2%) 90 (4,0%) 84 (3,6%) 50 (2,2%) 45 (2,0%) 16 (0,7%) 14 (0,6%) 13 (0,6%) 457 (20,1%) 344 (15,1%) 255 (11,2%) 204 (9,0%) 242 (10,6%) 340 (14,9%) 200 (8,8%) 208 (9,1%) 66 (2,9%) 121 (5,3%) 125 (5,3%) 54 (2,4%) 53 (2,3%) 42 (1,8%) 12 (0,5%) 4 (0,2%) În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice pentru grupurile cu exemestan, respectiv tamoxifen a fost de 4,5% faţă de, respectiv, 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru vreun eveniment cardiac individual incluzând hipertensiunea arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarctul miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţa cardiacă (1,1% faţă de 0,7%). În studiul IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifen (3,7% faţă de 2,1%). Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (n=73) sau placebo (n=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o reducere medie de 7-9% a valorii HDL-colesterolului plasmatic, faţă de o creştere de 1% cu placebo. De asemenea, a fost observată o reducere de 5-6% a apoliproteinei A1 pentru grupul cu exemestan faţă de 0-2% pentru placebo. Efectul asupra altor parametrii lipidici analizaţi (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteină-B şi lipoproteină–a) a fost foarte asemănător pentru cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară. În studiul IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea pacientelor tratate cu exemestan și diagnosticate cu ulcer gastric au primit tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau aveau antecedente de ulcer gastric. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 5 4.9 Supradozaj Studiile clinice au fost efectuate cu exemestan, administrat în doză unică de până la 800 mg la femei voluntare sănătoase şi în doză zilnică de până la 600 mg la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu se cunoaşte doza unică de exemestan care ar putea produce simptome ce pun viaţa în pericol. La şobolan şi câine, mortalitatea a fost observată după doze orale unice echivalente cu de 2000 şi, respectiv, de 4000 ori doza recomandată la om exprimată în mg/m². Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă terapie de susţinere generală, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitor steroidian de aromatază; medicament antineoplazic, codul ATC: L02BG06 Mecanism de acțiune Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei este un tratament eficace şi selectiv al cancerului de sân hormono- dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a redus semnificativ concentraţiile estrogenilor serici începând de la doza de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La femeile în postmenopauză cu cancer de sân, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism s-a redus cu 98%. Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales la doze mari a fost observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivaţilor. În studii cu doze zilnice multiple, exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază în comparaţie cu alte enzime implicate în calea steroidogenă. De aceea, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o uşoară creştere, independent de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă farmacologică şi este probabil rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar datorită reducerii concentraţiei estrogenului care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine la femeile în postmenopauză. Eficacitate şi siguranţă clinică Tratamentul adjuvant al cancerului de sân incipient Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, realizat la 4724 femei aflate în postmenopauză şi cu receptori estrogenici pozitivi sau cu cancer de sân primar cu status necunoscut, pacientele cu boală clinic vindecată după 2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie. 6 IES - Monitorizare mediană de 52 luni După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de urmărire de aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi semnificativă statistic a supravieţuirii fără boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analiza rezultatelor a arătat că, în perioada studiului, exemestanul a redus riscul recurenţei cancerului de sân cu 24% comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (rata riscului 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte supravieţuirea fără boală a fost aparent independentă de statusul ganglionar sau chimioterapia anterioară. De asemenea, exemestanul a redus semnificativ riscul cancerului de sân contralateral (rata riscului 0,57, p=0,04158). La toată populaţia din studiu, s-a observat o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale pentru exemestan (222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu o rată a riscului de 0,85 (testul log- rank: p=0,07362), reprezentând o reducere de 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. O reducere semnificativă statistic de 23% a riscului de deces (rata riscului pentru supravieţuirea generală 0,77; test Wald chi pătrat: p=0,0069) pentru exemestan comparativ cu tamoxifen a fost observată la ajustarea factorilor de prognoză prespecificaţi (de exemplu, statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, administrarea terapiei de substituţie hormonală TSH şi a bifosfonaţilor). Rezultatele principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de tratament) la 52 de luni şi la cele cu receptori pentru estrogeni pozitivi Populaţia ţintă pentru finalizarea studiului Exemestan Evenimente/N (%) Supravieţuire fără boală a Tamoxifen Evenimente/N (%) Rata de risc (IÎ 95%) Valoarea p* Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,76 (0,67-0,88) 0,75 (0,65-0,88) 0,00015 0,00030 Cancer de sân contralateral Toate pacientele Paciente RE+ 20/2352 (0,9%) 18/2023 (0,9%) Supravieţuire cu cancer de sân vindecat b 35 /2372 (1,5%) 33 /2021 (1,6%) 0,57 (0,33-0,99) 0,54 (0,30-0,95) 0,04158 0,03048 Toate pacientele 289 /2352 (12.3%) 373 /2372 (15,7%) Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15.1%) 0,76 (0,65-0,89) 0,73 (0,62-0,87) 0,00041 0,00038 Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 242 /2021 (12,0%) Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 0,83 (0,70-0,98) 0,78 (0,65-0,95) 0,02621 0,01123 Supravieţuire generală d Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 178/2023 (8,8%) Paciente RE+ 262 /2372 (11,0%) 211 /2021 (10,4%) 0,85 (0,71-1,02) 0,84 (0,68-1,02) 0,07362 0,07569 * Testul log-rank; Paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi; a Supravieţuirea fără boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a cancerului de sân contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea cu cancer de sân vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a cancerului de sân contralateral sau a decesului din cauza cancerului de sân; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza cancerului de sân; d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţia decesului de orice cauză. 7 În analiza suplimentară a subgrupurilor de paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi sau cu status necunoscut, rata de supravieţuire generală neajustată a fost 0,83 (testul log-rank: p=0,04250), reprezentând o reducere de 17% a riscului de deces, semnificativă din punct de vedere clinic şi statistic. Rezultatele substudiului IES privind efectele osoase au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat reducerea moderată a desităţii minerale osoase. În întregul studiu, după 30 de luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu tamoxifen (4,5% şi, respectiv, 3,3%, p = 0,038). Rezultatele substudiului IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat diminuarea grosimii endometrului cu 33% la pacientele tratate cu exemestan, comparativ cu variaţiile nesemnificative la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începutul tratamentului în studiu, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan. IES - Monitorizare mediană de 87 luni După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16% comparativ cu tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002). În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală. Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior. La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie, precum şi la cele la care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă tratamentului cu tamoxifen. În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,85, p = 0,02425) De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,74; p=0, 12983). În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu. În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces. Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru tamoxifen). Totuşi, la 24 de luni după perioada de tratament, diferenţele modificării densităţii osoase 8 faţă de referinţă au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen). Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi datorate osteoporozei nu a fost diferit. IES - Monitorizare mediană de 119 luni După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 14% comparativ tamoxifen (rată de risc 0,86; p=0,00393). În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparent independente de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioară. În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,83, p < 0,00152) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,86, p = 0,02213). De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,75; p=0,10707). În întreaga populaţie de studiu, supravieţuirea globală nu a fost statistic diferită între cele două grupuri, înregistrându-se 467 decese pentru exemestan (19,9%), comparativ cu 510 decese pentru tamoxifen (21,5%) (raport de risc de 0,91, p = 0,15737, neajustat pentru teste multiple). În analiza suplimentară a subgrupurilor de paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi sau cu status necunoscut, rata de supravieţuire generală neajustată a fost 0,89 (testul log-rank: p=0,07881) pentru exemestan comparativ cu tamoxifen. O reducere semnificativă statistic de 14% a riscului de deces (rata riscului pentru supravieţuirea generală 0,86; test Wald chi pătrat: p=0,0257) pentru exemestan comparativ cu tamoxifen a fost observată la ajustarea factorilor de prognoză prespecificaţi (de exemplu, statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, administrarea terapiei de substituţie hormonală TSH şi a bifosfonaţilor). O incidență mai mică a cancerelor secundare unui cancer primar (cu alte localizări decât sânul) a fost observată la pacienții tratați cu exemestan față de cei tratați doar cu tamoxifen (9,9% comparativ cu 12,4%). În întregul studiu, după o durată mediană de monitorizare de 119 de luni (0-163,94) și o durată medie a tratamentului cu exemestan de 30 de luni (0-40,41), incidenţa fracturilor raportate pentru pacientele tratate cu exemestan a fost de 169 (7,3%) comparativ cu 122 (5,2%) pentru grupul tratat cu tamoxifen (p = 0,004). Rezultatele de eficacitate din studiul IES la femei în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient (ITT) Evenimente Rată de risc Exemestan Tamoxifen Rată de risc Durată medie de tratament de 30 luni și monitorizare mediană 34,5 luni Supravieţuire fără boalăa 213 306 0.69 (95% IÎ: 0.58- 0.82) Valoare p 0.00003 9 Supravieţuire cu cancer de sân vindecatb Cancer de sân contralateral Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţăc Supravieţuire generalăd 171 8 142 116 262 25 204 137 0.65 (95% IÎ: 0.54- 0.79) 0.32 (95% IÎ: 0.15- 0.72) 0.70 (95% IÎ: 0.56- 0.86) 0.86 (95% IÎ: 0.67- 1.10) <0.00001 0.00340 0.00083 0.22962 Durată medie de tratament de 30 luni și monitorizare mediană 52 luni Supravieţuire fără boalăa 354 453 Supravieţuire cu cancer de sân vindecatb Cancer de sân contralateral Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţăc Supravieţuire generalăd 289 20 248 222 373 35 297 262 Durată medie de tratament de 30 luni și monitorizare mediană 87 luni Supravieţuire fără boalăa 552 641 Supravieţuire cu cancer de sân vindecatb Cancer de sân contralateral Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţăc Supravieţuire generalăd 434 43 353 373 513 58 409 420 Durată medie de tratament de 30 luni și monitorizare mediană 119 luni Supravieţuire fără boalăa 672 761 Supravieţuire cu cancer de sân vindecatb Cancer de sân contralateral Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţăc Supravieţuire generalăd 517 57 411 467 608 75 472 510 0.77 (95% IÎ: 0.67- 0.88) 0.76 (95% IÎ: 0.65- 0.89) 0.57 (95% IÎ: 0.33- 0.99) 0.83 (95% IÎ: 0.70- 0.98) 0.85 (95% IÎ: 0.71- 1.02) 0.84 (95% IÎ: 0.75- 0.94) 0.82 (95% IÎ: 0.72- 0.94) 0.74 (95% IÎ: 0.50- 1.10) 0.85 (95% IÎ: 0.74- 0.98) 0.89 (95% IÎ: 0.77- 1.02) 0.86 (95% IÎ: 0.77- 0.95) 0.83 (95% IÎ: 0.74- 0.93) 0.75 (95% IÎ: 0.53- 1.06) 0.86 (95% IÎ: 0.75- 0.98) 0.91 (95% IÎ: 0.81- 1.04) 0.00015 0.00041 0.04158 0.02621 0.07362 0.002 0.00263 0.12983 0.02425 0.08972 0.00393 0.00152 0.10707 0.02213 0.15737 IÎ = interval de încredere; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT(intention-to-treat) = intenţie de tratament a Supravieţuirea fără boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a cancerului de sân contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea cu cancer de sân vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a cancerului de sân contralateral sau a decesului din cauza cancerului de sân; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza cancerului de sân; d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţia decesului de orice cauză. Tratamentul cancerului de sân avansat Într-o analiză actualizată a unui studiu clinic randomizat, controlat, exemestan în doză zilnică de 25 mg a determinat prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii, a timpului până la progresia bolii 10 (TPB) şi a timpului până la eşecul tratamentului (TET), în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu cancer de sân avansat care a progresat după, sau în timpul tratamentului cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru cancerul avansat. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală de exemestan comprimate, exemestanul se absoarbe rapid. Fracţiunea absorbită din doza administrată la nivelul tractului gastro-intestinal este mare. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută la om, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un efect similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după o doză unică de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%. Distribuţie Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de circa 20000 l. Cinetica este liniară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 ore. Legarea exemestanului de proteinele plasmatice este de 90%, independent de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii. După administrarea în doze repetate, exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat. Metabolizare şi eliminare Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau reducerea grupului 17-ceto de către aldo-ceto-reductază urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/h, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală. Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât la compusul sursă. Cantitatea excretată sub formă nemodificată în urină este de 1% din doza administrată. În urină şi fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu C14. Categorii speciale de populaţie Vârsta Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor. Insuficienţa renală La pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară ajustarea dozei. Insuficienţa hepatică La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare decât la voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară ajustarea dozei. 5.3 Date preclinice de siguranță Studii toxicologice Efectele studiilor de toxicitate cu doze repetate la şobolan şi la câine, au fost atribuite, în general, activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efectele asupra organelor de reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului nervos central) au fost 11 observate numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Mutagenitate Exemestanul nu a fost genotoxic la nivelul bacteriilor (testul Ames), a celulelor de hamster chinez V79, a hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a fost clastogen asupra limfocitelor in vitro, el nu s-a dovedit clastogen în două studii in vivo. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Exemestanul a fost embriotoxic la şobolani şi iepuri la valori de expunere sistemică similare cu cele realizate la om pentru doza de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate. Carcinogenitate Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la femelele de şobolan nu au fost observate tumori induse de tratament. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, din cauza decesului precoce datorat nefropatiei cronice. Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450 mg /kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de inducerea enzimelor microzomale hepatice, un efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la şoarecii de sex masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi pe zi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex, având loc la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea realizată la om la dozele terapeutice. Niciuna dintre aceste reacţii nu este considerată ca fiind relevantă clinic la pacientele tratate cu exemestan. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu: Manitol, Copovidonă, Crospovidonă, Celuloză microcristalină silicifiată, Amidonglicolat de sodiu tip A, Stearat de magneziu. Film: Aquarius Prime BAP218010 White conţine: Hipromeloză, Polietilenglicol, Dioxid de titan (E 171). 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 12 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 9 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ LABORMED-PHARMA S.A. B-dul Theodor Pallady, nr. 44 B, sector 3, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 12992/2020/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2022 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 13