1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9157/2016/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tarka 180 mg/2 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine 180 mg clorhidrat de verapamil şi 2 mg de trandolapril. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 107 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită Comprimate ovale, de culoare roz, marcate pe o faţă cu „182”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tarka este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială a fost normalizată cu substanţele active administrate separat, în aceeaşi proporţie a dozelor sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este bine controlată cu trandolapril sau cu verapamil, administrate ca tratament unic. Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită Tarka, o dată pe zi. Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 2 Categorii speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Tarka la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită. Tarka este contraindicat la copii şi adolescenţi (< 18 ani) (vezi şi pct. 4.3). Vârstnici (peste 65 de ani) Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici hipertensivi. Datele farmacocinetice arată că Tarka are biodisponibilitate sistemică mai mare la pacienţii hipertensivi vârstnici comparativ cu cei tineri. La unii pacienţi în vârstă poate apărea mai pronunţat efectul hipotensor (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită Tarka, o dată pe zi, administrată dimineaţa cu cel puţin o jumătate de oră înainte sau după micul dejun şi aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi. Se recomandă creşterea treptată a dozei componentelor. Se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă atunci când este cazul din punct de vedere clinic. Insuficienţă renală Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală alterată. Insuficienţă hepatică Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tarka este contraindicat pacienţilor care au ciroză hepatică cu ascită (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.3 Contraindicaţii Tarka este contraindicat la: - Hipersensibilitate la trandolapril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1; - Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani; - Pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti beta-adrenergici pe cale intravenoasă (excepţie: în terapie intensivă). Deoarece Tarka conţine clorhidrat de verapamil, este contraindicat în: - Şoc cardiogenic; - Infarct miocardic recent cu complicaţii; - Bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau 3, fără pacemaker; - Bloc sino-atrial; - Boală de nod sinusal la pacienţii fără pacemaker; - Insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă la mai puţin de 35%, şi/sau presiune capilară pulmonară blocată la mai mult de 20 mm Hg ; - Fibrilaţie atrială sau flutter atrial în condiţii de fascicul accesor (sindrom Wolff-Parkinson- White sau Lown-Ganong-Levine) deoarece pot determina creşterea conducerii pe calea anormală şi pot precipita apariţia fibrilaţiei ventriculare; - Asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5); - Insuficienţă cardiacă congestivă; - Dializă; - Ciroză hepatică cu ascită; - Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă; - Post-transplant renal; - Hiperaldosteronism primar; 3 Deoarece Tarka conţine trandolapril, este contraindicat în: - Antecedente de edem angioneurotic asociat cu tratament anterior cu IECA; - Edem angioneurotic ereditar/idiopatic; - Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6); - Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min); - Dializă; - Ciroză hepatică cu ascită; - Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipotensiune arterială simptomatică La pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice, în special în cazul în care acest tratament a fost recent instituit, scăderea tensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu trandolapril poate fi excesivă. În anumite situaţii, Tarka poate determina, ocazional, hipotensiune arterială simptomatică (după doza iniţială de trandolapril precum şi după creşterea dozei de trandolapril). Acest risc este crescut la pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron stimulat (de exemplu, depleţie volemică sau de sodiu, datorată utilizării diureticelor, unei diete sărace în sodiu, dializei, deshidratării, diareei sau vărsăturilor, scăderii funcţiei ventriculare stângi, hipertensiunii renovasculare). La aceşti pacienţi depleţia de sare sau depleţia volemică trebuie corectate anterior şi terapia trebuie iniţiată în spital. Pacienţii care au hipotensiune arterială la începutul terapiei, trebuie aşezaţi în clinostatism şi pot necesita expansiune volemică prin administrarea de fluide orale sau prin administrare intravenoasă de soluţii saline. Tratamentul cu Tarka poate fi, în general, continuat după ce volumul sanguin şi tensiunea arterială au fost corectate eficient. Riscul apariţiei efectelor hipotensiunii poate fi redus prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea aportului de lichide sau de sare înainte de începerea tratamentului şi prin începerea tratamentului cu doze mici. Următoarele creşteri ale dozelor se fac cu prudenţă. La pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral, este necesară monitorizarea atentă la iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, funcţia renală trebuie monitorizată. La pacienţii cu disfuncţie renală, Tarka poate produce hiperpotasemie. Deteriorarea acută a funcţiei renale (insuficienţa renală acută) poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţa renală preexistentă sau cu insuficienţă cardiacă congestivă. Pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min ar putea necesita reducerea dozelor de trandolapril. Evaluarea pacienţilor hipertensivi trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză unilaterală de arteră renală la pacienţii cu un singur rinichi funcţional (de exemplu pacienţi cu transplant renal), prezintă un risc de insuficienţă a funcţiei renale. Unii pacienţi cu hipertensiune arterială care nu prezintă un risc aparent pre-existent de afecţiune renală pot manifesta creşteri ale uremiei şi a creatininei serice la administrarea â trandolapril în asociere cu un diuretic. În hipertensiunea arterială secundară şi în special, în hipertensiunea reno-vasculară, nu există suficientă experienţă cu Tarka. De aceea, Tarka nu trebuie administrat la aceşti pacienţi, în special la pacienţii cu stenoză renală uni sau bilaterală sau la cei cu un singur rinichi funcţional (de exemplu, pacienţi cu transplant renal) care sunt în pericol de pierdere acută a funcţiei renale. 4 Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală alterată. Stenoză aortică/obstrucţie în tractul de ejecţie Trandolapril nu trebuie administrat la pacienţi cu stenoză aortică sau obstrucţie în tractul de ejecţie. Proteinurie Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau la doze relativ mari de IECA. Pacienţi cu diabet zaharat În prima lună de tratament cu IECA, la pacienţii cu diabet care utilizează hipoglicemiante orale sau insulină, trebuie atent monitorizate valorile glicemiei (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică severă La aceşti pacienţi, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică, nu se recomandă utilizarea Tarka. La pacienţii cu ciroză cu ascită, Tarka este contraindicat (vezi pct. 4.3). Foarte rar, terapia cu IECA a fost asociată cu un sindrom care debutează cu icter colestatic sau cu hepatită şi progresează până la necroză fulminantă sau uneori moarte. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii în tratament cu Tarka, care dezvoltă icter sau niveluri crescute de transaminaze trebuie să discontinue Tarka şi să fie urmăriţi de către medic. Deoarece trandolapril este metabolizat la componenta activă în ficat, este necesară prudenţă şi monitorizare atentă la pacienţii cu funcţie hepatică alterată. Edem angioneurotic Rar, IECA (cum este trandolaprilul) pot determina apariţia de edem angioneurotic care include edemul feţei, extremităţilor, limbii, glotei şi/sau laringelui. La pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic trebuie să se întrerupă imediat terapia cu trandolapril şi să fie monitorizaţi până când dispare edemul angioneurotic. Edemul angioneurotic care apare doar la nivelul feţei, dispare, de obicei, spontan. Edemul care implică nu doar faţa ci şi glota poate fi ameninţător de viaţă, datorită riscului de obstrucţie a căilor respiratorii.. La pacienţii afro-americani, comparativ cu pacienţii care nu sunt afro-americani, s-a raportat o incidenţă mai mare de apariţie a edemului angioneurotic. Edemul angioneurotic care interesează limba, glota sau laringele impune administrarea subcutanată imediată a 0,3 - 0,5 ml soluţie epinefrină (1:1000), concomitent cu alte măsuri terapeutice adecvate. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic idiopatic. Tarka este contraindicat dacă edemul angioneurotic a apărut ca o reacţie adversă la administrarea de IECA (vezi pct. 4.3). La pacienţii trataţi cu IECA a fost raportat angioedem intestinal. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii care iau Tarka şi se prezintă cu dureri abdominale (cu sau fără greaţă şi vărsături). Pacienti cu hipertensiune renovasculară IECA pot fi utilizaţi până când este iniţiat tratamentul hipertensiunii renovasculare sau, dacă o astfel de procedură este contraindicată. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale severe și insuficienței renale este crescut atunci când pacienților cu stenoză de arteră renală unilaterală sau bilaterală anterioară, li se administrează un IECA. Diureticele pot mări riscul de hipotensiune arterială. Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modificări minime ale valorilor creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală. Pentru acești pacienți tratamentul trebuie inițiat în spital, sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici și cu ajustare adecvată a dozei. În timpul primelor săptămâni de tratament tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt și trebuie monitorizată funcţia renală şi kaliemia. 5 Neutropenie/agranulocitoză Riscul de apariţie al neutropeniei pare să fie legat de doză şi de tip şi este dependent de starea clinică a pacienţilor. La pacienţii fără complicaţii apare rar, dar poate să apară la unii pacienţi cu un grad de insuficienţă renală, în special când se asociază cu colagenoze vasculare, de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie sau tratament cu imunosupresoare. Efectul este reversibil după întreruperea IECA. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Tusea În timpul tratamentului cu IECA poate să apară o tuse uscată, neproductivă care dispare după întreruperea terapiei. Hiperpotasemie În timpul tratamentului cu IECA, poate să apară hiperpotasemia, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace. În general, suplimentele cu potasiu sau diureticele care economisesc potasiu nu sunt recomandate în administrare concomitentă, deoarece pot determina creşterea semnificativă a kaliemiei. Factori de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, administrarea diureticelor care economisesc potasiu sau a suplimentelor care conţin potasiu, diabet zaharat, şi/sau disfuncţie ventriculară stângă datorată unui infarct miocardic. Dacă este necesară utilizarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, se recomandă monitorizarea frecventă a kaliemiei.. Vârstnici Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială. Datele farmacocinetice arată că biodisponibilitatea Tarka este mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri cu hipertensiune arterială. La unii pacienţi vârstnici, poate să apară o scădere mai pronunţată a tensiunii arteriale decât la ceilalţi. La iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale. Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale sau în timpul anesteziei cu agenţi hipotensori, trandolapril poate bloca formarea de angiotensină II secundar eliberării compensatorii de renină. La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore care necesită anestezie generală, IECA pot determina hipotensiune arterială, care poate să fie corectată prin medicamente care determină expansiunea volumului plasmatic. Tulburări de conducere La pacienţii cu bloc atrio-ventricular de gradul 1, tratmentul trebuie utilizat cu precauţie (vezi şi pct. 4.3). Bradicardie Tarka trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu bradicardie (vezi şi pct. 4.3). Infarct miocardic acut 6 Deoarece Tarka conţine verapamil, se recomandă folosirea cu prudenţă la pacienţii cu infarct miocardic acut complicat de bradicardie, hipotensiune marcată sau disfuncţie ventriculară stângă. Bloc cardiac/ Bloc AV gradul I/Bradicardie/Asistole Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi SA, prelungeşte timpul de conducere AV şi rareori poate produce bloc AV gradul II sau III, bradicardie şi în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este mult mai probabil să apară la pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai mare la pacienţii în vârstă. Se recomandă utilizarea cu precauţie deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III (contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat de verapamil şi la nevoie instituirea unei terapii adecvate. Asistolele sunt de obicei de scurtă durată (câteva secunde sau mai puţin), cu întoarcere spontană la ritm sinusal normal sau nod AV, cu excepţia celor apărute la pacienţii cu sindrom de boală sinusală. Dacă revenirea nu este promptă, trebuie iniţiat de urgenţă tratament adecvat. Antiaritmice, beta-blocante Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de scădere a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale potenţate). Bradicardie asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-a administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de verapamil. Digoxin Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. Vezi secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”. Insuficienţă cardiacă Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea iniţierii tratamentului cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil. Inhibitorii de HMG-CoA reductază ("statine") - A se vedea secţiunea „Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune”. Pacienţii hemodializaţi La pacienţii hemodializaţi cu membrane de flux înalt de metanil sulfonat de poliacrilonitril (de exemplu, AN 69) la care se administrează IECA, au apărut mai frecvent reacţii anafilactice. De aceea, la aceşti pacienţi, aceste membrane nu trebuie utilizate. Boli în care este afectată transmisia neuromusculară La pacienţii cu afecţiuni în care este afectată transmisia neuromusculară (miastenia gravis, sindromul Lambert-Eaton, distrofie musculară avansată Duchenne), Tarka trebuie utilizat cu prudenţă. Desensibilizare La pacienţii la care se administrează concomitent IECA şi tratament de desensibilizare pentru veninuri animale, pot să apară reacţii anafilactice (în unele cazuri ameninţătoare de viaţă). LDL-afereza La pacienţii la care se administrează IECA concomitent cu LDL-afereză, pot să apară reacţii anafilactice ameninţătoare de viaţă. La aceşti pacienţi, evaluarea trebuie să includă evaluarea funcţiei renale, înainte şi în timpul terapiei. Determinarea tensiunii arteriale pentru evaluarea răspunsului terapeutic la Tarka, trebuie făcută, întotdeauna, înainte de administrarea dozei următoare. Lactoza Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 7 Sodiu Acest medicament conţine 1,12 mmol (sau 25,77 mg) sodiu/doză. Acest lucru trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cu regim sodat controlat. Litiu Combinarea litiului cu Tarka nu este recomandată. Sarcină Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată ca fiind esenţială, pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să schimbe tratamentul cu IECA cu un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Alăptare Utilizarea Tarka nu este recomandată pacientelor care alăptează (vezi pct. 4.6). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului Deoarece Tarka conţine verapamil, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos. Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a glicoproteinei P (P-gp). Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase. Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor farmacocinetice: Medicamente administrate în asociere Posibile efecte ale altor medicamente asupra verapamilului şi efecte ale verapamilului asupra altor medicamente Comentarii Alfa blocante Prazosin Creşte C max al prazosinului (cu aproximativ 40%) fără efect asupra timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare Efect hipotensiv suplimentar Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi C max (cu aproximativ 25%) Antiaritmice Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului plasmatic al flecainidei (cu aproximativ 10%); clearance-ul plasmatic al verapamilului nu este influenţat Vezi secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”. Chinidină Scade clearance-ul chinidinei (cu aproximativ 35%). Hipotensiune arterială. La pacienţii cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă poate să apară edem pulmonar. 8 Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare Potenţarea efectului hipotensiv Antihistaminice Teofilină Scade clearance-ul teofilinei (aproximativ 20%) La fumători clearance-ul a fost redus într-o proporţie mai mică (cu aproximativ 11%) Anticonvulsivante Carbamazepină Creşte ASC a carbamazepinei (cu aproximativ 46%) în cazul pacienţilor epileptici, parţial refractari la tratament. Cresc concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei; aceasta poate să determine apariţia reacţiilor adverse ale carbamazepinei, cum sunt: diplopie, cefalee, ataxie şi ameţeli Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale verapamil Antidepresive Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu aproximativ 15%) Nici un efect asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor activi, desipraminei Antidiabetice orale Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi C max (cu aproximativ 28%) Antigutoase Colchicină Creşte ASC a colchicinei (de aproximativ 2 ori) si C max ( de aproximativ 1,3 ori) Reduceţi doza de colchicină (vezi prospectul colchicinei) Antibiotice Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), C max (cu aproximativ 94%) şi biodisponibilitatea orală (cu aproximativ 92%) a verapamilului. Efectul hipotensiv poate fi redus Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Antineoplazice Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi C max (cu aproximativ 61%) a doxorubicinei după administrarea orală de verapamil La pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule mici Barbiturice Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al verapamilului de aproximativ 5 ori Benzodiazepine şi alte anxiolitice Buspironă Creşte ASC şi C max ale buspironei de aproximativ 3, respectiv 4 ori. Midazolam Creşte ASC şi C max ale midazolamului de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori. Beta-blocante Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi C max ale metoprololui, cu aproximativ 32,5%, respectiv 41% Vezi secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”. 9 Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi C max ale metoprololului, cu aproximativ 65%, respectiv 94% Glicozide tonicardiace Digitoxină Scade clearance-ul total (cu aproximativ 27%) şi clearance-ul extrarenal al digitoxinei (cu aproximativ 29%). Digoxină La subiecţii sănătoşi: creşte C max cu aproximativ 44%, creşte concentraţia la 12 ore (cu aproximativ 53%), creşte concentraţia plasmatică la starea de echilibru cu aproximativ 44%, creşte ASC a digoxinei (cu aproximativ 50%). Se recomandă reducerea dozei de digoxină. De asemenea, vezi secţiunea „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”. Blocantele H 2 -histaminergice Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu aproximativ 25% şi cu aproximativ 40% pentru izomerul S, respectiv scăderea clearance-ului pentru R- verapamil şi S-verapamil. Cimetidina reduce clearance-ul verapamilului la administrarea intravenoasă a verapamilului. Imunologice/Imunosupresoare Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte concentraţia plasmatică la starea de echilibru, C max cu aproximativ 45%. Everolimus Everolimus: creşte ASC (de aproximativ 3,5 ori) şi creşte C max (de aproximativ 2,3 ori) Verapamil: creşte concentraţia minimă măsurată înainte de administrarea următoarei doze (de aproximativ 2,3 ori) Pot fi necesare determinări ale concentraţiei şi ajustări ale dozelor pentru everolimus. Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de aproximativ 2,2 ori) Creşte ASC pentru S-verapamil (de aproximativ 1,5 ori). Pot fi necesare determinări ale concentraţiei şi ajustări ale dozelor pentru sirolimus. Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimus. Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază) Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Creşte ASC a verapamilului cu aproximativ 43%. Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei. Creşte ASC pentru verapamil (cu aproximativ 63%) şi C max (cu aproximativ 32%). Simvastatină Creşterea ASC şi C max ale simvastatinei de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6 ori. Antagonişti ai serotoninei Almotriptan Creşterea ASC şi C max ale almotriptanului cu aproximativ 20%, respectiv 24%. Uricozurice 10 Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul verapamilului, scade biodisponibilitatea cu aproximativ 60%. Efectul hipotensiv al verapamilului poate fi redus. Anticoagulante Dabigatran Se preconizează că administrarea concomitentă de verapamil și dabigatran determină o creștere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran. Trebuie exercitată precauție din cauza riscului de sângerare. La administrarea concomitentă de dabigatran etexilat (150 mg) cu verapamil cu administrare orală, C max și ASC ale dabigatranului au fost crescute, dar amploarea acestei variații diferă în funcție de momentul administrării și formula de verapamil. Expunerea la dabigatran a fost crescută la administrarea de verapamil 240 mg cu eliberare prelungită (creștere a C max cu aproximativ 90% și a ASC cu aproximativ 70%). Se recomandă supravegherea clinică atentă la administrarea de verapamil în asociere cu dabigatran etexilat și mai ales în caz de apariție a sângerărilor, în special la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Alte terapii cardiace Ivabradină Este contraindicată administrarea concomitentă a verapamilului cu ivabradină datorită efectului de potențare a scăderii frecvenței cardiace. (vezi secțiunea ,,Contraindicații’’) Altele Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru R-verapamil cu aproximativ 49% şi cu aproximativ 37% pentru S-verapamil, respectiv creşterea C max pentru R- verapamil (75%) şi pentru S-verapamil (51%). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi clearance- ul renal nu se modifică. Timpul de înjumătăţire la eliminare şi clearance-ul renal nu sunt afectate. Prin urmare, sucul de grapefruit nu trebuie ingerat cu verapamil. Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum) Scăderea ASC pentru medicamentul de referinţă cu aproximativ 78% şi cu aproximativ 80% pentru medicamentul de studiu, respectiv scăderea C max . Alte interacţiuni medicamentoase ale clorhidratului de verapamil şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase: Medicamente antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare Cresc efectul hipotensor al Tarka. Agenţi antivirali HIV Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării al unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil. 11 Litiu Neurotoxicitate severă determinată de litiu a fost raportată în timpul administrării concomitente de litiu şi IECA, fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în scema de tratament clorhidratului de verapamil la pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Beta-blocante intravenoase Beta-blocantele intravenoase nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Tarka (vezi pct. 4.3). Verapamil administrat concomitant cu beta-blocante poate produce tulburări puternice de conducere AV, în unele cazuri bradicardie – de asemenea, poate apărea depresia cardiacă. Miorelaxante Efectul miorelaxantelor (cum sunt blocanţii neuromusculari) poate să fie potenţat. Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele medicamentoase sunt administrate concomitent. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Similar tuturor medicamentelor antihipertensive, antiinflamatoarele nesteroidiene (incluzând acidul acetilsalicilic în doză mare administrat în doze antiinflamatoare) poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv al trandaloprilului. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale în cazul în care pacienţilor cărora li se administrează trandalopril le este adăugat sau întrerupt medicamentul antiinflamator nesteroidian. În plus, s-a arătat că AINS şi IECA exercită un efect aditiv de creştere a kaliemiei, în timp ce funcţia renală poate să scadă. Aceste efecte sunt, în principiu, reversibile şi apar la pacienţii cu funcţie renală compromisă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evitată administrarea IECA în asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene, incluzând acidul acetilsalicilic, cu excepţia situaţiei în care acidul acetilsalicilic este administrat în doză mică ca inhibitor al agregării plachetare. Administrarea în asociere a acidului acetilsalicilic cu verapamil poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse ale acidului acetilsalicilic (poate creşte riscul de sângerare). Alcoolul etilic Creşte concentraţia plasmatică a alcoolului etilic. Creşte riscul de hipotensie. Inhibitori ai reductazei HMG-CoA Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza minimă eficace şi crescută treptat. S-a raportat creşterea riscului de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a verapamil cu doze mari de simvastatină. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină). Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin probabil ca acestea să interacţioneze cu verapamil. Interacţiuni medicamentoase ale trandolapril Deoarece Tarka conţine trandolapril, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos: 12 Terapia cu diuretice Administrarea concomitentă cu diuretice sau cu alţi agenţi antihipertensivi, poate potenţa răspunsul antihipertensiv al trandolapril . Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente cu potasiu: IECA atenuează pierderile de potasiu induse de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimente cu potasiu sau săruri de potasiu, pot determina creşteri ale potasemiei, în special în cazul insuficienţei renale. Trandolaprilul poate atenua pierderea potasiului cauzată de diureticele tiazidice. Blocantele receptorilor angiotensinei II, Aliskiren Datele disponibile din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă a IECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren este asociată cu o frecvenţă mai mare de apariţie a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiunea, hiperkaliemia şi afectarea funcţiei renale (incluzând insuficienţa renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii, 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi 5.1 Proprietăţi farmacodinamice). Antidiabetice Ca şi IECA, administrarea concomitentă a antidiabeticelor (insulină sau agenţi hipoglicemianţi) pot cauza potenţarea efectului hipoglicemiant, cu risc mai mare de hipoglicemie. Litiu Trandolaprilul poate reduce eliminarea litiului. Este necesară monitorizarea frecventă a nivelului seric de litiu. Aur Reacţii nitritoide (simptomele includ înroşirea fetei, greaţă, vărsături şi hipotensiune) au fost raportate cu o frecvenţă rară la pacienţi aflaţi în terapie cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă de IECA, inclusiv Tarka. Altele Au fost raportate reacţii anafilactoide la membranele din poliacrilonitril cu flux crescut, utilizate în hemodializă la pacienţii trataţi cu IECA. Ca şi alte antihipertensive din aceeaşi clasă, această combinaţie trebuie evitată atunci când se prescriu IECA la pacienţi cu dializă renală. Efectul hipotensor al anumitor anestezice inhalatorii poate fi înbunătăţit prin administrare de IECA. Alopurinolul, citostaticele sau imunosupresoarele, corticosteroizii sistemici sau procainamida pot creşte riscul de leucopenie, dacă sunt utilizate concomitent cu IECA. Antiacidele pot cauza reducerea biodisponibilităţii IECA. Efectul antihipertensiv al IECA poate fi redus de simpatomimetice. Pacienţii necesită supraveghere atentă. Ca toate antihipertensivele, combinaţia cu antidepresive triciclice şi neuroleptice creşte riscul de hipotensiune ortostatică. Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase - Dantrolen: Nu se recomandă utilizarea concomitentă a verapamilului cu dantrolen. - Narcotice /antipsihotice: poate să apară hipotensiune arterială ortostatică. - Medicamente deprimante ale cordului: folosirea concomitentă a verapamil şi a medicamentelor cardiodepresive, cum ar fi medicamentele care inhibă generarea şi conducerea impulsurilor cardiace (de exemplu blocante beta-adrenergice, antiaritmice, anestezice inhalatorii), pot produce efecte nedorite adiţionale. - Digoxină: utilizarea concomitentă a digoxinei şi a verapamilului a determinat creşterea cu 50-75% a concentraţiei plasmatice a digoxinei, necesitând scăderea dozei de digoxină. 13 - Hipoglicemiante: datorită scăderii glicemiei, în cazuri individuale, poate să fie necesară, în special la începutul tratamentului, ajustarea dozei de antidiabetice sau de Tarka. - S-a demonstrat că unele alimentele scad rata de absorbţie dar nu şi proporţia absorbţiei verapamilului. De aceea, se recomandă administrarea medicamentului cu jumătate de oră înainte de micul dejun (vezi pct.4.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să schimbe tratamentul cu IECA cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunererea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Verapamilul poate inhiba contracţiile, dacă este utilizat în ultima parte a sarcinii. De asemenea, luând în considerare proprietăţile farmacologice, nu pot fi excluse apariţia bradicardiei şi hipotensiunii la făt. Alăptarea Tarka este contraindicat pe perioada alăptării. Verapamilul este excretat în cantităţi mici în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind utilizarea trandolapril în timpul alăptării. Pe perioada alăptării, nu se recomandă utilizarea Tarka, ci este de preferat să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a nou-născutului prematur. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii care să vizeze efectele tratamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Chiar dacă nu sunt date disponibile, nu a putut fi exclusă apariţia unor efecte, deoarece Tarka poate determina apariţia de ameţeli sau fatigabilitate. Verapamilul poate creşte nivelul alcoolului în sânge şi poate încetini eliminarea lui. Prin urmare, efectele alcoolului pot fi exagerate. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse ale Tarka sunt similare cu cele ale substanţelor sale active componente sau cu ale claselor din care fac parte acestea. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt agravarea tusei, cefalee, constipaţie, vertij, ameţeli şi bufeuri (vezi tabelul de mai jos). 14 Reacţiile adverse raportate spontan sau observate în studiile clinice sunt prezentate în tabelul de mai jos. Pentru fiecare organ sau sistem, reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile), inclusiv cazurile izolate. Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse Infecţii şi infestări Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Herpes simplex Bronşită Infecţii respiratorii ale tractului superior – faringită, sinuzită*, rinită*, glosită* Infecţii ale tractului urinar Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Leucopenie Pancitopenie Trombocitopenie Agranulocitoză Valori mici ale hemoglobinei Valori mici ale hematocritului Anemie hemolitică* Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Hiperlipemie Anorexie Apetit crescut Hiperpotasemie Hipercolesterolemie Hiperglicemie Hiponatriemie Hiperuricemie Gută Valori enzimatice anormale Tulburări psihice Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate Anxietate Depresie Nervozitate Insomnie Tulburări de somn* Halucinaţii Libidou scăzut Stare confuzională* 15 Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Ameţeli Cefalee Tremor Somnolenţă Sincopă Tulburări de echilibru Insomnie Parestezii sau hiperestezii Sincopă sau insuficienţă circulatorie acută cu pierderea conştienţei Tulburări ale gustului Hemoragie cerebrală Atac ischemic tranzitoriu* Accident cerebrovasular Mioclonii Migrenă Tulburare extrapiramidală Paralizie (Tetrapareză) Tulburări oculare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Vedere anormală/înceţoşată Blefarită Edem conjunctiv Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Vertij Tinitus 16 Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse Tulburări cardiace şi tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Bloc atrio-ventricular gradul I Bufeuri Hipotensiune arterială ortostatică Şoc Hipotensiune Înroşirea feţei Palpitaţii Angină pectorală Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular complet Bloc atrio-ventricular nespecificat Bradicardie Stop cardiac Insuficienţă cardiacă Tahicardie Fluctuaţii ale tensiunii arteriale Infarct miocardic Bloc atrio-ventricular (stadiul II şi III) Bradicardie sinusală Stop sinusal Asistole Aritmie Tahicardie ventriculară Ischemie cardiacă Electrocardiogramă anormală Hipertensiune Angiopatie Tulburări vasculare periferice Varice Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tuse Astm bronşic Dispnee Sinuzită Bronhospasm Inflamaţia tractului respirator superior Congestia tractului respirator superior Tuse productivă Inflamaţia faringelui Durere orofaringiană Epistaxis Tulburări respiratorii 17 Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Teste hepatice anormale Hiperbilirubinemie Colestază Hepatită Icter Icter colestatic* Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Constipaţie Dureri abdominale/ Disconfort abdominal Diaree Tulburări gastro-intestinale nespecificate Greaţă Xerostomie/gât uscat Pancreatită Vărsături Dispepsie Gastrită Flatulenţă Hiperplazie gingivală Hematemeză Ileus Angioedem intestinal * Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Edem facial Prurit Erupţie cutanată Hiperhidroză Alopecie Tulburări ale pielii nespecificate Edem angioneurotic (vezi pct. 4.4) Eritem multiform Dermatită Psoriazis Urticarie Sindrom Stevens-Johnson Necroliză epidermică toxică Purpură Eczeme Acnee Piele atopică 18 Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Artralgii Mialgii Slăbiciune musculară Durere de spate Dureri ale extremităţilor Osteoartrită Dureri ale oaselor Spasme musculare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Poliurie Azotemie Insuficienţă renală acută* (vezi pct. 4.4) Poliakiurie Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Ginecomastie Disfuncţie erectilă Galactoree Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Dureri precordiale Fatigabilitate Astenie Edem periferic Edem nespecificat Pirexie Stare de rău Stare generală de rău Investigaţii diagnostice Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Creşterea fosfatazei alcaline Creşterea potasemiei Creşterea transaminazelor Creşterea imunoglobulinelor Creşterea gama-glutamil- transferazei Creşterea lactat- dehidrogenazei serice Creşterea lipazei Creşterea alanin- aminotransferazei Creşterea aspartat- aminotransferazei Creşterea enzimelor hepatice Creşterea creatininei serice Creşterea ureei în sânge Creşterea prolactinei în sânge * Indică Recţiile Adverse raportate pentru IECA 19 Alte reacţii adverse care nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate ca aparţinând IECA: - Tulburări cutanate şi ale ţesutului celular subcutanat: ocazional, reacţiile de hipersensibilitate pot fi însoţite de febră, mialgii, artralgii, eozinofilie şi/sau de creşterea valorilor anticorpilor antinucleari (ANA). Ocazional, hipotensiunea arterială simptomatică sau severă a apărut după începerea terapiei cu IECA. Aceasta apare în special la anumite grupe de risc, cum sunt pacienţii care au sistemul renină- angiotensină-aldosteron stimulat. Următoarele reacţii adverse nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate ca aparţinând blocantelor fenilalchilaminice ale canalelor de calciu: - Tulburări endocrine: a fost descrisă hiperprolactinemie. - Tulburări ale sistemului nervos: în anumite cazuri, pot să apară simptome extrapiramidale (boala Parkinson, coreoatetoză, distonie). Până în prezent, experienţa clinică a arătat că aceste simptome dispar la întreruperea terapiei. Au fost raportate cazuri izolate de miastenie gravis, sindrom miastenic (cum este sindromul Eaton-Lambert) şi cazuri avansate de distrofie musculară Duchenne. - Tulburări gastro-intestinale: hiperplazia gingivală după tratamentul de lungă durată este foarte rară şi reversibilă la întreruperea tratamentului. - Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: a fost raportată eritromelalgia. În cazuri izolate, au apărut reacţii alergice cutanate cum este eritemul. - Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: a fost raportată galactoree. La pacienţii cu angină pectorală sau boală cerebrovasculară la care se administrează verapamil, hipotensiunea arterială severă poate determina apariţia de infarct miocardic sau accident cerebrovascular. După punerea pe piaţă, a fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) în legătută cu utilizarea verapamilului în asociere cu colchicină. Cauza posibilă este trecerea barierei hematoencefalice de către colchicină, datorită inhibării CYP3A4 şi a P-gp de către verapamil. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a verapamilului cu colchicina (vezi punctul 4.5). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu această combinaţie medicamentoasă. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 16 mg trandolapril. Această doză nu a determinat apariţia de semne sau simptome de intoleranţă. În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei verapamil: hipotensiune arterială, bradicardie, bloc atrio-ventricular, asistolie şi inotropism negativ. Au apărut cazuri de letalitate ca urmare a supradozajului. În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei IECA: hipotensiune severă, şoc, stupoare, bradicardie, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, ameţeli, anxietate şi tuse. 20 Tratament: După ingestia unei supradoze de Tarka, trebuie luat în considerare lavajul intestinal complet. Absorbţia ulterioară de verapamil prezent în tractul gastro-intestinal trebuie prevenită prin lavaj gastric, administrarea unui adsorbant (cărbune activat) şi a unui laxativ. În afară de măsurile generale de susţinere ca răspuns la hipotensiunea arterială severă de exemplu menţinerea unui volum sanguin circulator adecvat prin administrarea de plasmă sau de substanţe care determină expansiunea volumului plasmatic, poate fi necesară stimularea cardiacă cu medicamente inotrop pozitive, cum sunt dopamina, dobutamina sau izoprenalina. Tratamentul supradozajului cu Tarka trebuie să fie de susţinere. Tratamentul supradozajului datorat verapamilului include administrarea de calciu parenteral, stimulare beta-adrenergică şi lavaj gastrointestinal. Datorită potenţialului de absorbţie întârziată a verapamilului cu eliberare prelungită din componenţa Tarka, pacienţii pot necesita spitalizare şi ţinere sub observaţie până la 48 de ore. Clorhidratul de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă. Tratamentul recomandat pentru supradozajul cu verapamil este perfuzia intravenoasă cu soluţie izotonă de clorură de sodiu.Dacă apare hipotensiunea, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, se recomandă tratamentul perfuzabil cu angiotensină-2 şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia de medicament a fost recentă, trebuie luate măsuri de eliminare a trandolaprilului (de exemplu: emeză, lavaj gastric, administrarea de adsorbanţi şi de sulfat de sodiu). Nu se ştie dacă trandolaprilul (sau metabolitul său activ trandolaprilat) poate fi eliminat prin hemodializă. În caz de bradicardie rezistentă la terapie, se recomandă montarea unui pacemaker. Trebuie monitorizate frecvent semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia de creatinină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: combinaţii - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB10. Tarka este o combinaţie fixă între un blocant al canalelor de calciu, verapamil care scade frecvenţa cardiacă şi un IECA - trandolapril. Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Verapamil Acţiunea farmacologică a verapamilului se datorează inhibării influxului de calciu prin canalele lente ale membranei celulare a celulelor musculare netede vasculare şi ale celulelor sistemului de conducere şi contractile de la nivelul cordului. Mecanismul de acţiune al verapamilului determină următoarele efecte: - Vasodilataţie arterială Verapamilul scade tensiunea arterială atât în repaus cât şi la un anumit grad de efort prin dilatarea arteriolelor periferice. Această scădere a rezistenţei totale periferice (post sarcină) scade necesarul miocardic de oxigen şi consumul de energie. - Scăderea contractilităţii miocardice Activitatea inotrop negativă a verapamilului poate fi compensată prin scăderea rezistenţei totale periferice. Indexul cardiac nu va fi scăzut decât la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă preexistentă. Verapamilul nu interferă cu reglarea simpatică a cordului, deoarece nu blochează receptorii beta- adrenergici. De aceea, bronhospasmul sau afecţiunile similare, nu reprezintă contraindicaţii pentru verapamil. 21 Trandolapril Trandolaprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA). Renina este o enzimă endogenă sintetizată de rinichi şi eliberată în circulaţie unde transformă angiotensinogenul în angiotensină I, o decapeptidă relativ inactivă. Angiotensina I este apoi convertită de către enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidaza, în angiotensină II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic, responsabil pentru vasoconstricţia arterială şi pentru creşterea tensiunii arteriale, precum şi pentru stimularea secreţiei de aldosteron de către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, care determină scăderea activităţii vasoconstrictoare şi scăderea secreţiei de aldosteron. Cu toate că scăderea acestuia din urmă este mică, poate să apară o mică creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, însoţită de pierderi de sodiu şi fluide. Oprirea feed-back-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină determină o creştere a activităţii reninei plasmatice. O altă funcţie a enzimei de conversie este degradarea bradichininei, o chinină puternic vasodilatatoare, la metaboliţi inactivi. De aceea, inhibarea ECA determină o creştere a activităţii sistemului kalikrein kininei circulante şi locale, care contribuie la vasodilataţia periferică prin activarea sistemului prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al IECA şi să fie responsabil pentru anumite reacţii adverse. La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea IECA determină scăderea tensiunii arteriale ortostatice şi în clinostatism, în aceeaşi măsură, fără creşterea compensatorie a alurii ventriculare. Rezistenţa arterială periferică este scăzută cu nici o modificare sau cu creşterea fracţiei de ejecţie. Există o creştere a fluxului sanguin renal, iar rata filtrării glomerulare este, în general, neprelungită. Obţinerea unei scăderi optime a tensiunii arteriale poate necesita, la unii pacienţi, mai multe săptămâni de tratament. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale. Efectul antihipertensiv al trandolaprilului se instalează după o oră de la administrare şi durează cel puţin 24 ore, iar trandoraprilul nu interferă cu pattern-ul circadian al tensiunii arteriale. Tarka Nici studiile la animal, nici cele la voluntari sănătoşi nu au putut demonstra interacţiuni farmacocinetice sau interacţiuni între verapamil şi trandorapril. De aceea, activitatea sinergică observată la aceste două medicamente se datorează acţiunilor farmacodinamice complementare. În studiile clinice, Tarka a fost mai eficace în scăderea tensiunii arteriale crescute decât oricare dintre cele două substanţe active, singure. În studiile pe termen lung, Tarka a dovedit siguranţă şi bună tolerabilitate. Efecte observate la pacienţi hipertensivi cu boala coronariană: În Studiul internaţional efectuat cu Verapamil/Trandolapril (INVEST), randomizat, deschis, orb, efectuat la 22576 de pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, cu hipertensiune cunoscută şi boală coronariană criteriul final principal de evaluare a fost investigarea mortalităţii şi morbidităţii terapiei cu verapamil comparativ cu o terapie cu atenolol. Subiecţilor din ambele grupuri li s-au administrat doze ajustate până la doza maximă tolerată şi/sau tratament antihipertensiv în afara studiului. Trandolapril a fost recomandat la toţi pacienţii cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau insuficienţă cardiacă indiferent de grupul de tratament. Perioada medie de urmărire a fost de 2,7 ani. Strategia de tratament cu verapamil a fost echivalentă cu strategia de tratament cu atenolol în prevenirea mortalităţii de orice cauză, infarct miocardic sau accident vascular cerebral la pacienţii cu hipertensiune arterială şi boală coronariană. Controlul tensiunii arteriale a fost similar pentru ambele grupuri în cei 2 ani de urmărire. Mai mult de 80% din pacienţi au avut nevoie de asocierea a 2 sau mai multe medicamente pentru controlul tensiunii arteriale. Trandolapril a fost administrat ca terapie alternativă la 63% din pacienţi în grupul tratat cu verapamil şi la 52% din pacienţi în grupul tratat cu atenolol. Mai mult de 70% din totalul pacienţilor incluşi în studiul INVEST au atins valoarea ţintă a tensiunii arteriale < 140/90 mm Hg. Pacienţii cu risc crescut cum sunt cei cu diabet zaharat sau boală renală, au trebuit să atingă valori mai mici ale tensiuni arteriale pentru a fi consideraţi controlaţi. În general, reacţiile adverse raportate au fost minime şi similare ca frecvenţă între cele două grupuri, cu scheme terapeutice diferite. 22 Studii la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a IECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi IECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Studii la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73m 2 .) ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un IECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul din cauze cardiovasculare şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Tarka Comprimatele Tarka sunt comprimate filmate şi conţin un înveliş astfel realizat încât să asigure eliberarea susţinută a clorhidratului de verapamil şi separat un înveliş destinat eliberării imediate a trandolaprilului. Deoarece nu există interacţiuni farmacocinetice cunoscute între verapamil şi trandolapril sau trandolaprilat, parametrii farmacocinetici ai fiecăreia dintre cele două substanţe active sunt valabili şi pentru combinaţia fixă. Verapamil Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12 metaboliţi identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului şi reprezintă 6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale norverapamilului şi verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în cazul administrării unei doze pe zi. Absorbţie Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală. Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ 33%, datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de aproximativ 2 ori 23 mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale verapamilului sunt atinse în 1-2 ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5 ore după administrare formulării cu eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a norverapamilului este atinsă după aproximativ 1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului. Distribuţie Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 – 6,8 L/kg la subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Metabolizare Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul este metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului-părinte), observat pe un studiu pe câini. Eliminare După administrări repetate, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al verapamilului este de 8 ore. Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16% din doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub formă de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este apropae la fel de mare ca şi fluxul sanguin hepatic, aproximativ 1L/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 L/h/kg). Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi:sunt disponibile informaţii limitate referitoare la farmacocinetica în categoria populaţiei pediatrice. Dupa administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire mediu al verapamilului a fost de 9,17 ore şi clearance-ul mediua fost de 30 L/h, în timp ce pentru un adult de 70 kg, este de aproximativ 70 L/h. Concentraţiile plasmatice la echilibru par să fie mai ceva mai mici la populaţia pediatrică după administrarea orală, în comparaţie cu cele observate la adulţi. Vârstnici: Vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al verapamilului nu este dependent de vârstă. Insuficineţă renală: Funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cu s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţii cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă. Insuficienţă hepatică: Biodisponibilitatea şi timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la pacienţii cu funcţie hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de distribuţie mai mare. Cu toate acestea, la pacienţii cu disfuncţie hepatică compensată farmacocinetica verapamilului este neprelungită. Trandolapril Trandolaprilul este hidrolizat la metabolitul activ diacid, trandolaprilat. La administrarea de doze multiple de trandolapril, concentraţia la echilibru de trandolaprilat este atinsă în aproximativ patru zile, atât la voluntari sănătoşi cât şi la pacienţi hipertensivi, tineri sau vârstnici. 24 Absorbţie După administrarea orală, trandolaprilul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime de trandolapril sunt atinse în aproximativ o oră după administrare. Biodisponibilitatea absolută a trandolapril este de aproximativ 10%. Absorbţia este 40-60% din doză şi este independentă de ingestia de alimente. Valorile mediane maxime ale concentrației plasmatice de trandolapril sunt atinse după 3 până la 8 ore.Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilat după administrarea de trandolapril este de aproximativ 13%. Alimente nu afectează Cmax sau ASC ale trandolaprilat. Distribuţie Trandolaprilul se elimină rapid din plasmă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al trandolaprilului este sub 1 oră. Trandolaprilul este hidrolizat în plasmă la trandolaprilat, un inhibitor specific al enzimei de conversie a angiotensinei. Procentul de trandolaprilat format este independent de ingestia de alimente. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a trandolaprilatului este 4-6 ore. Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilatului, după o doză de trandolapril este de 13%. Trandolaprilatul se leagă de proteinele plasmatice într-un procent de peste 80%. Volumul de distribuţie al trandolapril este de aproximativ 18 litrii. Trandolaprilatul are mare afinitate faţă de ECA şi acesta este un proces saturabil. Legarea de proteinele plasmatice a trandolaprilatului este dependentă de concentraţie şi variază de la 65% la 1000 ng/ml până la 94% la 0,1 ng/ml indicând saturaţia legării de proteinele plasmatice la concentraţie crescută. Metabolizare Trandolapril este hidrolizat de esteraze la metabolitul activ diacid, trandolaprilat. Eliminare La voluntarii sănătoși, trandolapril dispare rapid din plasmă cu un timp de înjumătățire mediu mai mic de o oră. După administrarea mai multor prize unice zilnice, concentraţia plasmatică a trandolaprilatului la starea de echilibru se atinge după aproximativ 4 zile atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii tineri şi vârstnici cu hipertensiune arterială. La concentraţia de echilibru, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al trandolaprilat este între 15 şi 23 ore, implicând o mică parte din medicamentul administrat. După administrarea orală a trandolaprilului marcat radioactiv, o treime din trandolaprilul marcat radioactiv se regăseşte în urină şi două treimi în materiile fecale. Aproximativ 9-14% din cantitatea de trandolapril administrată se elimină sub formă de trandolaprilat în urină. O cantitate neglijabilă de trandolapril nemodificat este eliminată prin urină (<0,5%). Clearance-ul plasmatic total al trandolapril şi trandolaprilat după administrarea unei doze i.v. de 2 mg este în jur de 52 litrii pe oră, respectiv 7 litrii pe oră. Clearance-ul renal al trandolaprilatului variază între 0,15 şi 4 litrii pe oră, dependent de doză. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica trandolapril nu a fost evaluată la pacienţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Vârstnici: Farmacocinetica trandolapril a fost investigată la pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) de ambele sexe. Concentratiile plasmatice ale trandolapril sunt crescute la pacienţii vârstnici hipertensivi. Dar concentratiile plasmatice de trandolaprilat şi inhibarea activităţii ECA este similară atât la pacienţii tineri hipertensivi, cât şi la cei vârstnici. Rasă: Diferenţele farmacocinetice nu au fost evaluate în funcţie de rasă. Insuficienţă renală: Comparativ cu subiecţii normali, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi trandolaprilat sunt de aproximativ două ori mai mari şi clearance-ul renal este redus cu aproximativ 25 80% la pacienţii cu clearance-ul creatininei sun 30 ml/min şi la pacienţi hemodializaţi. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică uşoară până la moderată, datorată alcoolului, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi trandolaprilat au fost de nouă respectiv două ori mai mari comparativ cu cele atinse la subiecţii sănătoşi, dar inhibarea activităţii ECA nu a fost afectată. Scăderea dozelor trebuie luată în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. 5.3. Date preclinice de siguranţă La animale, efectele de toxicitate generală au fost observate doar la expuneri care au fost suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, pentru a evalua siguranţa la om. Evaluarea genotoxicităţii nu a arătat nici un fel de riscuri la om. Studiile la animal au arătat că IECA tind să aibă reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fătului, determinând moartea acestuia şi malformaţii congenitale, în special la nivelul craniului. Se pare că aceste malformaţii craniene se datorează activităţii farmacologice a acestor medicamente şi sunt legate de oligohidramniosul determinat de IECA. De asemenea, aceste anomalii se pot datora parţial şi ischemiei determinate de hipotensiunea maternală şi scăderii irigaţiei sanguine placentare care conduce la scăderea aportului de oxigen şi substanţe nutritive către făt. Nu sunt dovezi privind potenţialul carcinogenetic pentru trandolapril sau verapamil. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Amidon de porumb Lactoză monohidrat Povidonă Mr 29000, K 25 Hipromeloză 2910 6 mPa.s Stearilfumarat de sodiu Celuloză microcristalină Alginat de sodiu-matrice Povidonă Mr 45000, K 30 Stearat de magneziu Hipromeloză 2910 15 mPa.s Hidroxipropilceluloză 7 mPa.s Macrogol 400 Macrogol 6000 Talc Dioxid de siliciu anhidru Docusat de sodiu Dioxid de titan (E 171) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 26 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere PVDC-PVC/Al a câte 14 comprimate cu eliberare prelungită. 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ VIATRIS HEALTHCARE LIMITED Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9157/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie, 2025