AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14926/2023/01-02 Anexa 2 14927/2023/01 14928/2023/01 14929/2023/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lenalidomidă Labormed 5 mg capsule Lenalidomidă Labormed 10 mg capsule Lenalidomidă Labormed 15 mg capsule Lenalidomidă Labormed 25 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Lenalidomidă Labormed 5 mg capsule Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 5 mg. Excipient (ţi) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză 107 mg. Lenalidomidă Labormed 10 mg capsule Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 10 mg. Excipient (ţi) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză 214 mg. Lenalidomidă Labormed 15 mg capsule Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 15 mg. Excipient (ţi) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză 120 mg . Lenalidomidă Labormed 25 mg capsule Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 25 mg. Excipient (ţi) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Lenalidomidă Labormed 5 mg capsule 1 Capsule de mărime 2, cu cap opac de culoare verde şi corp opac de culoare maro deschis, cu dimensiunea de 17,50 mm-18,50 mm, inscripţionate cu „LP” pe capul capsulei şi „638” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă. Lenalidomidă Labormed 10 mg capsule Capsule de mărime 0, cu cap opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare gri, cu dimensiunea de 21,20 mm-22,20 mm, inscripţionate cu „LP” pe capul capsulei şi „639” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă. Lenalidomidă Labormed 15 mg capsule Capsule de mărime 2, cu cap opac de culoare brună şi corp opac de culoare gri, cu dimensiunea de 17,50 mm-18,50 mm, inscripţionate cu „LP” pe capul capsulei şi „640” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă. Lenalidomidă Labormed 25 mg capsule Capsule de mărime 0, cu cap opac de culoare albă şi corp opac de culoare albă, cu dimensiunea de 21,20 mm-22,20 mm, inscripţionate cu „LP” pe capul capsulei şi „642” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mielom multiplu Lenalidomidă Labormed, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem. Lenalidomidă Labormed, ca tratament combinat, în asociere cu dexametazonă, bortezomib și dexametazonă sau melfalan și prednison (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant. Lenalidomidă Labormed este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior. Lenalidomidă Labormed, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu anemie dependentă de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetică prin deleția 5q izolată, când alte opțiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate. Limfom cu celule de manta Lenalidomidă Labormed, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta recidivant sau refractar (vezi pct. 4.4 și 5.1). Limfom folicular Lenalidomidă Labormed în asociere cu rituximab (anticorp anti-CD20) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular tratat anterior (Gradul 1 - 3a). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Lenalidomidă Labormed trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în administrarea tratamentelor citostatice. Pentru toate indicaţiile descrise mai jos: - Acest regim de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator (vezi pct. 4.4). 2 - Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă. În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. - - Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită. Doze Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND) Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l. Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei. - Etapele reducerii dozelor Doza iniţială Nivel de dozaj -1 Nivel de dozaj -2 Nivel de dozaj -3 Nivel de dozaj -4 Nivel de dozaj -5 Lenalidomidă1 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mg Dexametazonă1 40 mg 20 mg 12 mg 8 mg 4 mg Nu este cazul 1Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat. - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade la valori < 25 x 109/l Revine la valori ≥ 50 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul ciclului1 Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor 1 În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile. - Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) - neutropenia - Când NAN Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la 3 1La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă. următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu). Lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă, urmată de întreţinere cu lenalidomidă și dexametazonă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Lenalidomida în asociere cu bortezomib și dexametazonă, nu trebuie inițiată dacă NAN este <1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este <50 x 109/l. Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă pe cale orală o dată pe zi, în zilele 1-14 din fiecare ciclu de 21 de zile, în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomibul trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală) de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8 și 11 din fiecare ciclu de 21 de zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, programul și ajustările dozei de medicamente administrate cu lenalidomidă, vezi pct. 5.1 și Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător. Sunt recomandate până la opt cicluri de tratament de 21 de zile (24 de săptămâni de tratament inițial). Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresie Continuați lenalidomida 25 mg pe cale orală o dată pe zi în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. - Etapele reducerii dozelor Doza iniţială Nivel de dozaj -1 Nivel de dozaj -2 Nivel de dozaj -3 Nivel de dozaj -4 Nivel de dozaj -5 1Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat. Lenalidomidă1 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mg - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade la valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 50 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 50 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. - Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) - neutropenia Când NAN Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la Acţiune terapeutică recomandată1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 4 valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. 1La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă. Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L. Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii. - Etapele reducerii dozelor Doza iniţială Nivel de dozaj -1 Nivel de dozaj -2 Nivel de dozaj -3 Lenalidomidă 10 mg1 7,5 mg 5 mg 2,5 mg Melfalan 0,18 mg/kg 0,14 mg/kg 0,10 mg/kg Nu este cazul Prednison 2 mg/kg 1 mg/kg 0,5 mg/kg 0,25 mg/kg 1 Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei. - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Revine la valori ≥ 25 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi melfalan, la nivelul de dozaj -1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi. - Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) - neutropenia - Când NAN Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/lª Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. 5 1La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă. Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS) Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN este < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l. Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată. - Etapele reducerii dozelor Nivel de dozaj -1 Nivel de dozaj -2 Nivel de dozaj -3 Doza iniţială (10 mg) 5 mg 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) Nu este cazul În cazul creşterii dozei (15 mg)1 10 mg 5 mg 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 1 După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată. - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade la valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l - NAN - neutropenie Când NAN Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi Acţiune terapeutică recomandată1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi 1La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă. Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l. Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. 6 Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului. - Etapele reducerii dozelor Doza iniţială Nivel de dozaj -1 Nivel de dozaj -2 Nivel de dozaj -3 - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade pentru prima dată până la valori < 30 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x 109/l - Revine la valori ≥ 30 x 109/l NAN - neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandată1Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l Lenalidomidă 25 mg 15 mg 10 mg 5 mg Acţiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 1La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă. Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l. Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. - Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile 5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile 2,5 la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Doza inițială Nivel de dozaj-1 Nivel de dozaj-2 Nivel de dozaj-3 - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade până la valori < 25 x 109/l Revine la valori ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l în cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau Acțiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3), 7 când numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în orice moment o dată pe zi. - NAN – neutropenie Când NAN Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0.5×109/L Acțiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3), o data pe zi Întreruperea lenalidomidei Pacienții fără cel puțin un răspuns eritroid minor în 4 luni de la inițierea terapiei, demonstrat prin cel puțin o reducere de 50% a necesităților de transfuzie sau, dacă nu sunt transfuzate, o creștere a hemoglobinei de 1g/dl, ar trebui să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă. Limfom cu celule de manta (LCM) Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Etapele reducerii dozelor - Doza inițială Nivel de dozaj-1 Nivel de dozaj-2 Nivel de dozaj-3 Nivel de dozaj-4 Nivel de dozaj-5 Lenalidomidă 25 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile 20 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile 15 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile 10 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile 5 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile1 5 mg o dată la două zile în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile 1 - În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă. - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade la valori< 50×109/l Revine la valori≥ 60×109/l Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 50×109/L Revine la valori ≥ 60×109/L Acțiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HLG cel puțin la fiecare 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, - 3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5 Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată 8 Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1×109/L Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperature corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă şi efectuarea HLG cel puţin la fiecare 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj-1,) Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, - 3, -4 sau -5) Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5 Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN este <1 x 109/l și/sau numărul de trombocite <50 x 109/l, cu excepția cazului în care este secundară infiltrației limfomului măduvei osoase. Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg, oral, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 a ciclurilor repetate de 28 de zile, pentru până la 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 intravenos (IV) în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile pentru ciclurile 2 până la 5. - Etapele reducerii dozelor Doza iniţială Nivel de dozaj -1 Nivel de dozaj -2 Nivel de dozaj -3 Lenalidomidă 20 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile 15 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile 10 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile 5 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile Pentru ajustări ale dozei datorate toxicității cu rituximab, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător. - Trombocitopenie Când numărul de trombocite Scade la valori < 50 x 109/l Revine la valori ≥ 50 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50 x 109/l Revine la valori ≥ 50 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și realizarea unei hemoleucograme complete la interval de cel puțin 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj -1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și realizarea unei hemoleucograme complete la interval de cel puțin 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3). Nu trebuie administrată o doză mai mică de nivelul - 3. 9 - NAN - neutropenie Când NAN Scade la valori < 1,0 x 109/l pentru minim 7 zile sau Scade la valori < 1,0 x 109/l în asociere cu temperatură corporală ridicată (≥38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub < 1,0 x 109/l pentru minim 7 zile sau scadere la valori < 1,0 x 109/l în asociere cu temperatură corporală ridicată (≥38,5°C) sau scădere la valori sub < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Acţiune terapeutică recomandată1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și realizarea unei hemoleucograme complete la interval de cel puțin 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și realizarea unei hemoleucograme complete la interval de cel puțin 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu trebuie administrată o doză mai mică de nivelul -3. aLa latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă. Limfon cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular LF Sindromul lizei tumorale (SLT) Toți pacienții trebuie să beneficieze de profilaxie SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent conform indicațiilor instituționale) și să fie bine hidratate (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă, dacă este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacienții trebuie să aibă un tablou chimic întocmit săptămânal în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat (mențineți doza) la pacienții cu SLT de laborator sau SLT clinică de Gradul 1 sau, la alegerea medicului, reduceți doza cu un nivel și continuați lenalidomida. Hidratarea intravenoasă viguroasă trebuie asigurată și gestionarea medicală adecvată în conformitate cu standardul local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază poate fi necesară pentru a reduce hiperuricemia. Spitalizarea pacientului va fi la alegerea medicului. La pacienții cu SLT clinic de Gradul 2 până la 4, întrerupeți lenalidomida și obțineți un tablou chimic săptămânal sau după cum este indicat clinic. Hidratarea intravenoasă viguroasă trebuie asigurată și gestionarea medicală adecvată în conformitate cu standardul local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază și spitalizarea vor fi la latitudinea medicului. Când SLT tinde spre Gradul 0, reporniți tratamentul cu lenalidomidă la următoarea doză mai mică, la latitudinea medicului (vezi pct. 4.4). Reacţia de exacerbare tumorală (RET) La alegerea medicului, lenalidomida poate fi continuată la pacienții cu reacție de exacerbare tumorală de Gradul 1 sau 2 (RET) fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra terapia cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de Gradul 3 sau 4, mențineți tratamentul cu lenalidomidă și inițiați terapia cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET revine la ≤ Gradul 1, reîncepeți tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor, conform indicațiilor pentru tratamentul RET de Gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4). Toate indicaţiile În cazul altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la Gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului. 10 Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de Gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupţiei cutanate de Gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Lenalidomidă Labormed nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă (vezi pct. 5.1). Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu SMD cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu LCM cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale. Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4). În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani. - Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici. Sindrom mielodisplazic Pentru pacienții cu SMD cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului. - Limfon cu celule de mantă, În cazul pacienților cu LCM tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a 11 reacțiilor adverse este similară pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, comparativ cu pacienții sub 65 de ani. Nu a fost observată o diferență generală de eficacitate între cele două grupe de vârstă. Insuficienţă renală Lenalidomida este excretată, în principal, pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu, sindrom mielodisplazic, limfon cu celule de mantă , MCL sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final. Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă). - Mielom multiplu Funcţia renală (Clcr) Insuficienţă renală moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Ajustarea dozei 10 mg, o dată pe zi1 Insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 7,5 mg o dată pe zi2 15 mg, la fiecare două zile Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă. 2 - SMD Funcția renală (Clcr) Insuficiență renală moderată (30 ≤ ClCr < 50 ml/min) Ajustarea dozei Doză inițială Nivel de dozaj-11 Nivel de dozaj-21 Doză inițială Nivel de dozaj-11 Nivel de dozaj-21 Doză inițială Nivel de dozaj-11 Nivel de dozaj-21 Insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min, fără a necesita dializă) IRSF (ClCr < 30 ml/min, necesitând dializă) În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după efectuarea dializei. 5 mg o dată pe zi (zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg la fiecare două zile (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg la fiecare două zile (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg de două ori pe săptămână (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg la fiecare două zile (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 2,5 mg de două ori pe săptămână (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) 1 Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus. 12 - LCM Funcția renală (ClCr) Ajustarea dozei în zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile 10 mg o dată pe zi1 7,5 mg o dată pe zi2 15 mg la fiecare două zile Insuficiență renală moderată (30 ≤ ClCr < 50 ml/min) Insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min, fără a necesita dializă) Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) (ClCr < 30 ml/min, necesitând dializă) 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă. 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă - LF Funcţia renală (CLcr) Insuficienţă renală moderată (30 ≤ CLcr < 60 ml/minut) Insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) (CLcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) Ajustarea dozei (zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) 10 mg, o dată pe zi1,2 5 mg, o dată pe zi 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă ¹ Doza poate fi mărită la 15 mg o dată pe zi, după 2 cicluri, dacă pacientul a tolerat terapia. 2 Pentru pacienții cu o doză inițială de 10 mg, în caz de reducere a dozei pentru a gestiona neutropenia de grad 3 sau 4 sau trombocitopenia sau alte toxicități de grad 3 sau 4, considerate a fi legate de lenalidomidă, nu dozați sub 5 mg în fiecare zi sau 2,5 mg o dată pe zi. După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj. Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomidă Labormed capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente. Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 13 - - Femei gravide. Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atunci când lenalidomida este administrată în combinație cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător înainte de începerea tratamentului. Atenţionări privind sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om. Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă. Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii: - Vârsta ≥ 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.) Insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog. Salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente. Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină. - - - Recomandări Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare: - - Pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt Pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului Pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree Pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace Pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă Pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină Pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare cel puțin 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată Pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei. - - - - - - Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: 14 - - - Să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă Să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului. Să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Lenalidomidă Labormed, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia Lenalidomidă Labormed, pacientul trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că: - Pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere Pacienta a luat cunoştinţă condiţiile menţionate mai sus. - Contracepţie Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei. Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate: - - - - - Implantul Dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU) Acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard Sterilizarea tubară Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative Anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (de exemplu, desogestrel) - Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (SMD şi LCM) cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5). Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie. Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt, în general, recomandate, datorită riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie. Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului 15 trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale. Înaintea iniţierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă. Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puţin 4 săptămâni, inclusiv după cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii. Precauţii suplimentare Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură. Pacienţii nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului tratamentului (inclusiv pe durata întreruperii dozelor) şi timp de cel puţin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă. Profesioniștii din domeniul sănătății și personalul îngrijitor trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile care sunt însărcinate sau suspectează că ar putea fi însărcinate nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6). Materiale educative, restricţii privind prescrierea şi distribuţia Pentru a ajuta pacienţii să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza personalului medical materiale educative care să accentueze atenţionările privind efectul teratogen prevăzut al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii cu privire la riscul teratogen prevăzut şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent așa cum s-a convenit cu Autoritate Naţională Competentă. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un program de acces controlat la nivel naţional. Programul de acces controlat include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicaţiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi distribuţia ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi. Distribuţia lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical. Prescripțiile pentru femeile cu vârstă fertilă pot fi pentru o durată maximă de tratament de 4 săptămâni, conform schemelor de dozare aprobate (vezi pct. 4.2), iar rețetele pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă de tratament de 12 săptămâni. Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi şi în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie). Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară). Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat în măsură mai mică la 16 administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan şi prednison La pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (SMD şi LCM), tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), faţă de pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu mielom multiplu, combinaţia de lenalidomidă şi dexametazonă este asociată cu o creştere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular), această creştere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai scăzut la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în combinaţie cu alt medicament. În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl. Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii prezentând factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient. Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă. Hipertensiune pulmonară La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Neutropenie şi trombocitopenie Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt reprezentate de neutropenie şi trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei şi a hematocritului. La pacienţii cu limfom cu celule de manta (LCM), schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la fiecare 2 săptămâni în ciclurile 3 şi 4 şi la începutul fiecărui ciclu după aceea. În limfomul folicular (LF), schema de monitorizare trebuie să fie săptămânală, pentru primele 3 săptămâni ale ciclului 1 (28 de zile), la fiecare 2 săptămâni în timpul ciclurilor 2 până la 4, apoi la începutul fiecărui ciclu ulterior. Poate fi necesară întreruperea și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile. Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 17 Tulburări hemoragice). Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudenţă. - Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Reacţiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute şi TACS (HDM/TACS), precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere. În ansamblu, neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere în CALGB 100104 şi respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse cu neutropenie, apărute în urma tratamentului, care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din studiul CALGB 100104 şi respectiv de 2,4% dintre pacienţii din studiul IFM 2005-02. Neutropenia febrilă de grad 4, a fost raportată cu aceeaşi frecvenţă în ambele studii, în braţele de tratament de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu braţele de întreţinere cu placebo (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea terapiei de întreţinere] în CALGB 100104 şi respectiv de 0,3% faţă de 0% în IFM 2005 02). Pacienţii trebuie consiliaţi să raporteze prompt episoadele febrile, putând fi necesară o întrerupere a tratamentului şi/sau reduceri ale dozei (vezi pct. 4.2). Trombocitopenia de Gradul 3 şi 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 4 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să monitorizeze cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice). - Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (RVd) decât în grupul comparator Rd (2,7% comparativ cu 5,9%) în studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrilă de gradul 4 la frecvențe similare în grupul RVd și Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt episoade febrile; poate fi necesară o întrerupere a tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în brațul RVd comparativ cu brațul comparator Rd (17,2% față de 9,4%). - Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Neutropenia de Gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] şi Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd şi Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%). 18 - Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat (MMND), tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de Gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] şi la pacienţii trataţi cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (1,7% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de Gradul 3 şi Gradul 4 (40,4% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior - La pacienţii cu mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de Gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de Gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de Gradul 3 şi de Gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Sindroame mielodisplazice La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de Gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8). - Limfom cu celule în manta Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de Gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8). - Limfom folicular La pacienţii cu limfom folicular, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi rituximab este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 3 sau 4, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo/rituximab. Neutropenia febrilă și trombocitopenia de gradul 3 sau 4 au fost observate cu o frecvență mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă/rituximab (vezi pct. 4.8). Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităţilor înaintea iniţierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială şi continuă a funcţiei tiroidiene. Neuropatia periferică Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică gravă. Nu a fost înregistrată o creştere în apariţia neuropatiei periferice la utilizarea lenalidomidei în asociere cu dexametazonă sau melfalan și prednison, la monoterapia cu lenalidomidă sau la utilizarea de lungă durată a lenalidomidei pentru tratamentul 19 MMND. Combinația de lenalidomidă cu bortezomib și dexametazonă administrat intravenos la pacienții cu mielom multiplu este asociată cu o frecvență mai mare de neuropatie periferică. Frecvența a fost mai mică atunci când bortezomib a fost administrat subcutanat. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.8 și RCP pentru bortezomib. Reacţia de exacerbare tumorală şi sindromul de liză tumorală Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor datorate SLT. Au fost raportate cazuri de SLT şi reacţie de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta SLT şi RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienţi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creşterea dozei, şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare. - Limfom cu celule în manta (LCM) Se recomandă monitorizarea şi evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienţii cu o valoare a Indicelui de prognostic internaţional pentru LCM (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. Reacţia de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienţii din studiile MCL-002 şi MCL-001 care au manifestat RET de Gradul 1 şi 2 au fost trataţi cu corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 şi 4.8). - Limfom folicular - LF Se recomandă monitorizarea şi evaluarea atentă pentru depistarea RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienţii care au manifestat RET de gradul 1 şi 2 au fost trataţi cu corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8). Este recomandată monitorizarea și evaluarea atentă a SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să beneficieze de profilaxie SLT, pe lângă tablourile chimice săptămânale, în timpul primului ciclu sau mai mult, așa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.2 și 4.8). Încărcătura tumorală - Limfom cu celule în manta - LCM Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opţiuni de tratament. Deces prematur În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). Evenimente adverse În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizaţi pentru a depista reacţiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariţie a reacţiei de 20 exacerbare tumorală (RET). Consultaţi pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm. Reacţii alergice și reacții cutanate severe S-au raportat cazuri de reacţii alergice inclusiv angioedem, reacții anafilactice și reacții cutanate severe incluzând SSJ, TEN și RMESS cu utilizarea lenalidomidei (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul in care se suspectează angioedem, reacție anafilactică, erupţiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt datorită apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă. Tumori maligne primare suplimentare În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide. În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu MMND neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenţă de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani). S-a observat o o incidenţă de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani). La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenţa TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la 100 persoane-ani). S-a observat o o incidenţă de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (1,19 la 100 persoane-ani). La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat (MMND) care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, rata de incidență hematologică a TMPS a fost de 0,00 - 0,16 la 100 persoane-ani și rata de incidență a tumorilor solide TMPS, 0,21 - 1,04 la 100 persoane-ani. Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul MMND după transplantul de celule stem. Deşi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare şi se utilizează lenalidomidă pentru aceste cazuri. Rata incidenţei afecţiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD şi tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 0,58 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane- ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). Rata incidenţei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 1,05 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). 21 Riscul apariţiei TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare şi TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat. Cariotip Progresia către leucemie mieloidă acută (LMA) în SMD cu risc scăzut şi intermediar-1 - Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1, subiecţii cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară. În consecinţă, nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al lenalidomidei când SMD este asociat cu Del (5q) şi citogenetică complexă. Statusul TP53 - O mutaţie TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienţii cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q şi este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloraţiei nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutaţia TP53) şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8). Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta (LCM) În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B şi cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri potenţiale. Tumori maligne primare suplimentare în limfomul folicular (LF) Într-un studiu iNHL recidivat/refractar, care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu a fost observat niciun risc crescut de TMPS în grupul de lenalidomidă/rituximab, comparativ cu grupul placebo/rituximab. TMPS hematologic al LMA a apărut la 0,29 la 100 de persoane-ani la grupul de lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,29 la 100 de persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab. Rata de incidență a TMPS-urilor tumorale solide plus solid (excluzând cancerele de piele non-melanom) a fost de 0,87 la 100 persoană-ani la grupul de lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 de persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab până la 30,59 luni (între 0,6 și 50,9 luni). Cancerele de piele non-melanom sunt riscuri identificate și cuprind carcinoamele cu celule scuamoase sau carcinoamele bazocelulare. Medicii ar trebui să monitorizeze pacienții pentru dezvoltarea TMPS. Atât beneficiul potențial al lenalidomidei cât și riscul de TMPS ar trebui să fie luate în considerare atunci când se ia în considerare tratamentul cu lenalidomidă. Tulburări hepatice Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică 22 virală preexistentă, nivelurile iniţiale ridicate ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc. S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici. Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală pentru a se evita concentraţiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică. Infecţie cu sau fără neutropenie Pacienţii cu mielom multiplu sunt predispuşi la apariţia infecţiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariţie a infecţiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienţii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant şi tratament de întreţinere cu lenalidomidă în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS. Infecţiile de Gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puţin de o treime din pacienţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru infecţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Toţi pacienţii trebuie să fie consiliaţi să ceară asistenţă medicală cu promptitudine, la primul semn de infecţie (de exemplu, tuse, febră etc.), permiţând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severităţii. Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB). Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal. Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecţiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului. Leucoencefalopatie multifocală progresivă Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv decese, au fost raportate în asociere cu lenalidomida. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. Cazurile au fost, în general, raportate la pacienții tratați concomitent cu dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. Pacienții trebuie, de asemenea, sfătuiți să informeze partenerul de viață sau îngrijitorii cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur. Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, examinare prin rezonanță magnetică cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin amplificare genică a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea 23 JCV. Un rezultat negativ al testării PCR pentru depistarea JCV nu exclude prezența LMP. Monitorizarea și evaluarea suplimentare pot fi necesare dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ. În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie oprită permanent. Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranţei (evenimente adverse de Gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienţii cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS≤2 sau Clcr<60 ml/minut. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi cu atenţie privind capacitatea de toleranţă a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS≤2 sau Clcr<60 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Cataractă Cataracta a fost raportată cu frecvenţă sporită la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuităţii vizuale. Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Contraceptivele orale Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Warfarina Administrarea unor doze multiple de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în condiţiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină. 24 Digoxina Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi, şi de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină. Statine Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate împreună cu lenalidomidă, iar acesta poate avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită. Dexametazona Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze multiple (25 mg o dată pe zi). Interacţiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp) In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze multiple de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimusului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Din cauza potenţialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), mai puţin dacă există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potenţial fertil. Femei aflate în perioada fertilă / contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive. Sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe, lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De aceea, se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). 25 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptele matern. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Fertilitatea Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg şi, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeţei corporale) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lenalidomida are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseală, ameţeli, somnolenţă, vertij şi vedere înceţoşată după utilizarea lenalidomidei. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Pentru a determina reacţiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacţiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreţinere, sugerează că frecvenţele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere. Reacţii adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul întreţinerii cu lenalidomidă comparativ cu placebo au fost: - Pneumonie (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02, infecţie pulmonară (9,4% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), din CALGB 100104 În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost: - Neutropenie (60,8%), bronşită (47,4%), diaree (38,9%), nazofaringită (34,8%) spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) şi pirexie (20,5%). În studiul CALGB 100104 reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost: - neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupţie cutanată (31,7% [25,0%]), infecţia tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) şi anemie (21,0% [13,8%]). Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: - Hipotensiune arterială (6,5%), infecție pulmonară (5,7%), deshidratare (5,0%) Reacțiile adverse observate mai frecvent pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: 26 - Fatigabilitate (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%). Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18) comparativ cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) au fost: - Pneumonie (9,8%), insuficienţă renală (inclusiv acută) (6,3%) Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost: - Diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupţii cutanate tranzitorii (24,3%), inapetenţă (23,1%), tuse (22,7%), pirexie (21,4%) şi spasme musculare (20,5%). Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de tratament de întreţinere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost: • Neutropenie febrilă (6,0%), anemie (5,3%) Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost: - Neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipaţie (34,0%), diaree (33,3%), erupţii cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetenţă (23,7%) şi astenie (22,0%). Mielom multiplu: Pacienţi cu cel puţin un tratament anterior În două studii de fază III controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă. Cele mai grave reacţii adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost: • Tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4), neutropenia de gradul 4 (vezi pct. 4.4) Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în cazul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă comparativ cu placebo şi dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%). Sindroame mielodisplazice SMD Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază III (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază III, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului. Majoritatea reacţiilor adverse a avut tendinţa de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă. Reacţiile adverse grave includ: 27 - Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4), neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cu grupul de control în studiul de Fază III, au fost: - Neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%). Limfom cu celule în manta LCM Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienţi dintr-un studiu de fază II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1). În plus, reacţiile adverse la medicament provenite din studiul de susţinere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3. Reacţiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenţă de cel puţin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost: - Neutropenie (3,6%), embolie pulmonară (3,6%), diaree (3,6%) Reacţiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost: - Neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipaţie (17,4%), pirexie (16,8%) şi erupţie cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%). În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm. Limfom folicular LF Profilul general de siguranță al lenalidomidei în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular tratat anterior este bazat pe date dintr-un studiu de Fază 3 controlat randomizat la 294 de pacienți, NHL-007. În plus, în Tabelul 3 au fost incluse reacții adverse la medicamente din studiul de susținere NHL-008. Reacțiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în studiul NHL-007 la grupul de lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab au fost: - Neutropenie febrilă (2,7%), embolie pulmonară (2,7%), pneumonie (2,7%) În studiul NHL-007, reacțiile adverse observate mai frecvent la grupul de lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab (cu o frecvență mai mare de cel puțin 2% între grupuri) au fost: - Neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%). 28 Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară În continuare sunt prezentate reacţiile adverse observate la pacienţii trataţi cu lenalidomidă, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse au fost incluse în categoria adecvată din tabelele de mai jos, conform celei mai mari frecvenţe observate în oricare dintre studiile clinice principale. Rezumat sub formă de tabel pentru monoterapia în MM Tabelul următor este derivat din datele obţinute în timpul studiilor privind MMND la pacienţii care au fost supuşi TACS trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcţie de durata mai lungă a tratamentului din braţele care au conţinut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii faţă de grupurile cu placebo în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1). Tabelul 1: RAM raportate în studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu în tratament cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Foarte frecvente Pneumonie1, 2, infecţia tractului respirator superior, infecţie neutropenică, bronşită1, gripă1, gastroenterită1, sinuzită, rinofaringită, rinită Frecvente Infecţie1, infecţie urinară1,3, infecţia tractului respirator inferior, infecţie pulmonară1 Frecvente Sindrom mielodisplazic1,3 Reacţiile adverse de gradul 3- 4/Frecvenţă Foarte frecvente Pneumonie1, 2, infecţie neutropenică Frecvente Sepsis1, 4,bacteriemie, infecţie pulmonară1, infecţie bacteriană a tractului respirator inferior, bronşită1, gripă1, gastroenterită1, herpes zoster1, infecţie1 Foarte frecvente Neutropenie1,5, neutropenie febrilă1,5, trombocitopenie1,5,, anemie, leucopenie1, limfopenie Foarte frecvente Neutropenie1,5, neutropenie febrilă1,5, trombocitopenie1,5, anemie, leucopenie1, limfopenie Frecvente Pancitopenie1 Frecvente Hipokaliemie, deshidratare Frecvente Cefalee Frecvente Tromboză venoasă profundă1,5,7 Frecvente Dispnee1 Foarte frecvente Hipokaliemie Foarte frecvente Parestezie Frecvente Neuropatie periferică6 Frecvente Embolism pulmonar1,3 Foarte frecvente Tuse Frecvente 29 Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Dispnee1, rinoree Foarte frecvente Diaree, constipaţie, durere abdominală, greaţă Frecvente Vărsături, durere în partea superioară a abdomenului Foarte frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Foarte frecvente Erupţie cutanată, xerodermie Foarte frecvente Spasme musculare Reacţiile adverse de gradul 3- 4/Frecvenţă Frecvente Diaree, vărsături, greaţă Frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Frecvente Erupţie cutanată, prurit Frecvente Mialgie, durere musculo- scheletală Foarte frecvente Fatigabilitate, astenie, pirexie Frecvente Fatigabilitate, astenie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 Reacţiile adverse raportate drept grave în studiile clinice la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TSCA 2 Se aplică numai reacţiilor adverse grave la medicament 3 Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate 4 Termenul EA combinat de „pneumonii” include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie cu klebsiella, pneumonie cu legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită 5 Termenul EA combinat de „sepsis” include următorii TP: sepsis bacterian, sepsis pneumococic, şoc septic, sepsis stafilococic 6 Termenul EA combinat de „neuropatie periferică” include următorii termeni preferaţi (TP): neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie 7 Termenul EA combinat de „tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă, tromboză, tromboză venoasă Rezumatul pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparaţie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1). 30 Tabelul 2: RA raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, dexametazonă sau melfalan şi prednison Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă Foarte frecvente Pneumonie 1,2, infecţia tractului respirator superior 1, infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste) 1, rinofaringită, faringită, bronşită1, rinită Frecvente Septicemie1,2, infecție pulmonară2, infecție de tract urinar1, sinuzită1 Mai puţin frecvente Carcinom bazocelular1,3, carcinom cutanat cu celule scuamoase1,3,4 Frecvente Pneumonie 1,2, infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste) 1, septicemie 1,2, celulită1, sepsis1,2, infecție pulmonară2, bronșită1, infecție de tract respirator2, infecție de tract urinar2, enterocolită infecțioasă Frecvente Leucemie mieloidă acută1, sindrom mielodisplazic1, carcinom celular scuamos1,3,5 Mai puţin frecvente Leucemie acută cu limfocite T1, carcinom bazocelular1,3, sindrom de liză tumorală Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Neutropenie1,2,3, trombocitopenie1,2,3, anemie◊, tulburare hemoragică3, leucopenie, limfopenie Foarte frecvente Neutropenie1,2,3,, trombocitopenie1,2,3,, anemie1, leucopenii, limfopenie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Neutropenie febrilă1,3, pancitopenie1 Mai puţin frecvente Hemoliză, anemie hemolitică autoimună, anemie hemolitică Mai puţin frecvente Hipersensibilitate3 Frecvente Hipotiroidism Foarte frecvente Hipokalemie1,2, hiperglicemie, hipoglicemie, hipocalcemie1, hiponatremie1, deshidratare2, inapetenţă2, scădere în greutate Frecvente Hipomagnezemie, hiperuricemie, hipercalcemie6 Frecvente Neutropenie febrilă1,3,, pancitopenie1, anemie hemolitică Mai puţin frecvente Hipercoagulare, coagulopatie Frecvente Hipokalemie1,2, hiperglicemie, hipocalcemie1, diabet zaharat1, hipofosfatemie, hiponatremie1, hiperuricemie, gută, deshidratare2, inapetenţă2, scădere în greutate 31 Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Depresie, insomnie Mai puţin frecvente Pierderea libidoului Foarte frecvente Neuropatii periferice2, parestezie, ameţeală2, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă2, nevralgie, disestezie Tulburări oculare Foarte frecvente Cataractă, vedere înceţoşată Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Frecvente Reducerea acuităţii vizuale Frecvente Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus Frecvente Fibrilaţie atrială1,2, bradicardie Mai puţin frecvente Aritmie, prelungirea intervalului QT, flutter atrial, extrasistole ventriculare Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie venoasă3, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară1,2,3, hipotensiune arterială Frecvente Hipertensiune arterială, echimoză3 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Dispnee1,2, epistaxis3, tuse Frecvente Disfonie 32 3-4/Frecvenţă Frecvente Depresie, insomnie Foarte frecvente Neuropatii periferice2 Frecvente Accident vascular cerebral1, amețeală2, sincopă2, nevralgie Mai puţin frecvente Hemoragie intracraniană3, atac ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală Frecvente Cataractă Mai puţin frecvente Cecitate Frecvente Infarct miocardic (inclusiv acut) 1,3, fibrilaţie atrială1,3, insuficienţă cardiacă congestivă1, tahicardie, insuficienţă cardiacă1,3, ischemie miocardică1 Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie venoasă3, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară1,2,3 Frecvente Vasculită, hipotensiune arterială2, hipertensiune arterială Mai puţin frecvente Ischemie, ischemie periferică, tromboză de sinus venos intracranian Frecvente Detresă respiratorie1, dispnee1,2, durere pleuritică2, hipoxie2 Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul Foarte frecvente Diaree1,2, constipaţie1, durere abdominală2, greaţă, vărsături2, dispepsie, xerostomie, stomatită Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic şi gingivoragie) 2,3, disfagie Mai puţin frecvente Colită, cecită Foarte frecvente Valori crescute ale alaninaminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei Frecvente Leziune hepatocelulară2, valori anormale ale testelor funcției hepatice1, hiperbilirubinemie Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică3 Foarte frecvente Erupţii cutanate2, prurit 3-4/Frecvenţă Frecvente Hemoragie gastrointestinală1,2,3, obstrucție a intestinului subțire2 diaree2, constipaţie1, durere abdominală2, greaţă, vărsături2 Frecvente Colestază1, hepatotoxicitate, leziune hepatocelulară2, valori crescute ale alanin aminotransferazei,, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice1 Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatic3 Frecvente Erupţii cutanate2 Frecvente Urticarie, hiperhidroză, xerodermie, hiperpigmentare cutanată, eczemă, eritem Mai puţin frecvente Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice2 Mai puţin frecvente Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice2, modificarea culorii pielii, reacţie de fotosensibilitate Foarte frecvente Hipotonie musculară2, spasme musculare, durere osoasă, durere şi disconfort musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (inclusiv dorsalgie1,2), durere la nivelul extremităților, mialgie, artralgie1 Frecvente Tumefiere articulară 33 Frecvente Hipotonie musculară2, durere osoasă2, durere și disconfort musculo-scheletic și ale țesutului conjunctiv (inclusiv dorsalgie1,2) Mai puţin frecvente Tumefiere articulară Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Tulburări renale şi ale căilor urinare Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă Foarte frecvente Insuficienţă renală (inclusiv acută) 1,2 Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală Frecvente Hematurie3, retenţie urinară, incontinenţă urinară Mai puţin frecvente Sindrom Fanconi dobândit Frecvente Disfuncţie erectilă Foarte frecvente Fatigabilitate1,2, edem (inclusiv edem periferic), pirexie1,2, astenie, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie1,2, tuse, mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee şi frisoane) Frecvente Durere toracică1,2, letargie Foarte frecvente Creșterea valorilor sangvine ale forsfatazei alcaline Frecvente Creşterea nivelurilor proteinei C-reactive Frecvente Cădere, contuzie3 Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente Fatigabilitate1,2 Frecvente Edem periferic, pirexie1,2, astenie 1 1Reacții adverse raportate ca grave în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu tratat cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan și prednison 2 Reacțiile adverse raportate ca grave în studiile clinice la pacienții cu MMND care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazona 3 Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate 4 Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicamente 5 Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control 6 Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control. Rezumatul pentru monoterapie, prezentat sub formă tabelară Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru SMD şi LCM. Tabelul 3. RA adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă1 34 Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Infecţii şi infestări Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Foarte frecvente Infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii cu microorganisme oportuniste) 2 Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă Foarte recvente Pneumonie2 Frecvente Infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii cu microorganisme 2 oportuniste) Bronşită Foarte frecvente Trombocitopenie2,3 Neutropenie2,3, Leucopenie3 Anemie Frecvente Neutropenie febrilă2,3 Frecvente Hiperglicemie2 Inapetenţă Frecvente Modificări ale dispoziţiei2,4 Frecvente Infarct miocardic acut2,3 Fibrilaţie atrială2 Insuficienţă cardiacă2 Frecvente Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară2,3 Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie2,3 Neutropenie2,3, Leucopenie, Anemie Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Hipotiroidism Foarte frecvente Inapetenţă Frecvente Supraîncărcare cu fier Scădere în greutate Foarte frecvente Ameţeală Cefalee Frecvente Parestezie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială Hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Epistaxis3 35 Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Tulburări gastro- intestinale Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Foarte frecvente Diaree2 Durere abdominală (inclusiv superioară), Greaţă Vărsături Constipaţie Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă Frecvente Diaree2 Greaţă Dureri dentare Frecvente Xerostomie Dispepsie Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii Xerodermie Frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Frecvente Erupţii cutanate Prurit Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme musculare Durere musculo-scheletică (inclusiv 2 şi durere la nivelul dorsalgie extremităţilor) Artralgie Mialgie Frecvente 2 Dorsalgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Insuficienţă renală 2 Frecvente Pirexie Foarte frecvente Fatigabilitate Edem periferic, Sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, faringită, mialgie, durere musculo- scheletică, cefalee) Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacţiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază III sunt incluse în RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenţei reacţiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază II şi, în cazul în care frecvenţa reacţiilor adverse din cadrul studiului de fază II a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază III, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvenţa de apariţie din studiul de fază II. 1 Algoritm aplicat pentru SMD: Frecvente Cădere • Un studiu de Fază III privind SMD (populaţia evaluată în regim dublu-orb în ceea ce priveşte siguranţa, diferenţa dintre lenalidomidă 5/10 mg şi placebo în regimul iniţial de dozare apărând la cel puţin 2 subiecţi) 36 o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo. o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo. o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo. • Studiu de Fază II cu privire la SMD o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă 2 3 4 Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice. Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Modificarea dispoziţiei a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază III cu privire la SMD; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4. Tabelul 4. RA raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu LCM trataţi cu lenalidomidă Aparate, sisteme şi organe / Termen preferat Infecţii şi infestări Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul 3- 4/Frecvenţă Foarte frecvente Infecţii bacteriene, virale şi micotice Frecvente Infecţii bacteriene, virale şi micotice 1 , (inclusiv infecţii oportuniste) 1 , Pneumonie 1 (inclusiv infecţii oportuniste) Rinofaringită Pneumonie 1 Frecvente Sinuzită Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente Reacţie de exacerbare tumorală Frecvente Reacţie de exacerbare tumorală, Cancer de piele cu celule scuamoase1,2 Carcinom cu celule bazale1,2 Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie2 Neutropenie1,2 Leucopenie1 Anemie 1 Frecvente Neutropenie febrilă1,2 Foarte frecvente Trombocitopenie2 Neutropenie1,2 Anemie1 Frecvente Neutropenie febrilă1,2 Leucopenie1 37 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Inapetenţă Scădere în greutate Hipokaliemie Frecvente Deshidratare1 Frecvente Insomnie Frecvente Disgeuzie Cefalee Neuropatie periferică Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Frecvente Vertij Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială 1 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Dispnee1 Tulburări gastro- intestinale Foarte frecvente Diaree1 Greaţă1 Vărsături1 Constipaţie Frecvente Durere abdominală1 Frecvente Deshidratare1 Hiponatremie Hipocalcemie Frecvente Neuropatie periferică senzorială, Letargie Frecvente Infarct miocardic (inclusiv acut) 1,2, Insuficienţă cardiacă Frecvente Tromboză venoasă profundă1, Embolie pulmonară1,2 Hipotensiune1 Frecvente Dispnee1 Frecvente Diaree1 Durere abdominală1 Constipaţie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv dermatită alergică) Prurit Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente Transpiraţii nocturne Xerodermie 38 Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme musculare Dorsalgie Frecvente Artralgie Durere la nivelul extremităţilor, Slăbiciune musculară1 Frecvente Dorsalgie Slăbiciune musculară1 Artralgie Durere la nivelul extremităţilor Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate Astenie1 Edem periferic Sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie1, tuse) Frecvente Frisoane Frecvente Insuficienţă renală1 Frecvente Pirexie1 Astenie1 Fatigabilitate Algoritm aplicat pentru LCM: • Studiu de fază II, controlat privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo • Studiu de fază II, cu un singur grup, privind LCM o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi 1 2 Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la LCM. Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Rezumatul pentru tratamentul combinat în LF, prezentat în formă tabelară Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor principale (NHL-007 și NHL-008) din folosirea lenalidomidei în combinație cu rituximab pentru pacienții cu LF. 39 Tabelul 5: RA raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de Gradul 3-4/Frecvenţă Frecvente Pneumonie1, sepsis1, infecție pulmonară, bronșită, gastroenterită, sinuzită, infecție de tract urinar, celulită1 Frecvente Carcinom cu celule bazale 1,2 Foarte frecvente Neutropenie1,2 Frecvente Anemie1, trombocitopenie2, neutropenie febrilă1, pancitopenie, leucopenie4, limfopenie5 Frecvente Deshidratare◊, hipercalcemie1, hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperuricemie Frecvente Sincopă Frecvente Infarct miocardic acut1,2, insuficienţă cardiacă1 Frecvente Embolie pulmonară1,2, hipotensiune1 Frecvente Dispnee1 Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Infecția tractului respirator superior Frecvente Pneumonie1, gripă, bronșită, sinuzită, infecție de tract urinar Foarte frecvente Reacţie de exacerbare tumorală Frecvente Cancer de piele cu celule scuamoase1,2,3 Foarte frecvente Neutropenie1,2,, anemie1, trombocitopenie2, leucopenii4, limfopenie5 Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Inapetenţă, hipokaliemie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Frecvente Hipofosfatemie, deshidratare Frecvente Depresie, insomnie Foarte frecvente Cefalee, amețeli Frecvente Neuropatie senzorială periferică, disgeuzie Mai puţin frecvente Aritmie1 Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Dispnee1, tuse Frecvente Durere orofaringeală, disfonie 40 Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de Gradul 3-4/Frecvenţă Frecvente Diaree1, durere abdominală1, constipaţie, stomatită Frecvente Erupţii cutanate6, prurit Frecvente Slăbiciune musculară1, durere la nivel cervical Foarte frecvente Durere abdominală1, diaree, constipaţie, greaţă1, vărsături1, dispepsie Frecvente Durere abdominală1, stomatită, xerostomie Foarte frecvente Erupţii cutanate6, prurit Frecvente Transpiraţii nocturne, xerodermie, eritem Foarte frecvente Spasme musculare, dorsalgie, Frecvente Durere la nivelul extremităţilor, slăbiciune musculară, durere la nivel musculo-scheletal, mialgie, durere la nivel cervical Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Pirexie, fatigabilitate, astenie, edem periferic Frecvente Insuficienţă renală acută1 Frecvente Fatigabilitate, astenie Investigații diagnostice Frecvente Indispoziţie, frisoane Foarte frecvente Valori crescute ale alanin aminotransferazei Frecvente Scădere în greutate, creștere a bilirubinemiei Algoritm aplicat pentru limfomul folicular Studiu clinic controlat de Fază 3: - NHL-007 RAM- Toate EA legate de tratament apărute la ≥ 5,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență (%) cu cel puțin 2,0% mai mare în grupul cu lenalidomidă (Len) comparativ cu grupul de control –(populația evaluată în ceea ce privește siguranța) - NHL-007 RAM de gradul ¾ – Toate EA de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul Len comparative cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) NHL-007 RAM grave- Toate EA grave legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul de control - (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) - LF – Studiu clinic de Fază III cu un singur grup: 41 - NHL-008 RAM- Toate evenimentele adverse legate de tratament, apărute la ≥ 5,0% dintre subiecți - NHL-008 RAM de gradul 3/4- Toate evenimentele adverse de gradul 3/4 legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți - NHL-008 RAM grave- Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul follicular Vezi pct 4.8 “Descrierea reacţiilor adverse selectate”. Se aplică numai pentru reacțiilor adverse grave la medicament Leucopenia include următorii TP leucopenie și număr scăzut de leucocite Limfopenia include următorii TP limfopenie și număr scăzut de limfocite Erupțiile cutanate includ următorii TP: erupții cutanate și erupții cutanate generalizate 1 2 3 4 5 6 Rezumatul reacţiilor adverse raportate ulterior punerii pe piaţă, prezentat sub formă tabelară În plus faţă de reacţiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piaţă. Tabelul 6: RA raportate în utilizarea ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii trataţi cu lenalidomidă RA de Gradul 3-4/Frecvenţă Toate RA/Frecvenţă Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută Infecții virale, inclusiv reactivarea virusului varicelo-zosterian și a VHB Cu frecvență necunoscută Infecții virale, inclusiv reactivarea virusului varicelo-zosterian și a VHB Rare Sindrom de liză tumorală Cu frecvenţă necunoscută Hemofilie dobândită Rare Reacție anafilactică1 Rare Reacție anafilactică1 Cu frecvenţă necunoscută Respingere transplant de organ solid Frecvente Hipertiroidism Mai puțin frecvente Hipertensiune pulmonară Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică acută1, hepatită toxică1, hepatită citolitică1, hepatită colestatică1, hepatită mixtă citolitică/colestatică1 42 Rare Hipertensiune pulmonară Cu frecvenţă necunoscută Pneumonie interstiţială Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, perforaţie gastro- intestinală (inclusiv perforaţii ale diverticulului, intestinului subţire şi gros) 1 Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică acută1, hepatită toxică1 Aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Toate RA/Frecvenţă RA de Gradul 3-4/Frecvenţă Mai puţin frecvente Angioedem Rare Sindrom Stevens-Johnson1, necroliză epidermică toxică1 Cu frecvenţă necunoscută Vasculită leucocitoclastică, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice1 1 vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Descrierea reacţiilor adverse selectate Teratogenitate Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om. Neutropenie şi trombocitopenie - MMND: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din CALGB 100104 şi, respectiv, 2,4% dintre pacienţii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvenţe similare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02). Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02). - Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament cu Rd (0,0% față de 0,4%). Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai crescută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%). - Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a neutropeniei de Gradul 4 (8,5% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de Gradul 4 a fost observată mai puţin frecvent (0,6% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT). 43 La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi 4 (8,1% în cazul Rd şi Rd18) comparativ cu MPT (11%). - Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat:(MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvenţă mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p). La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%). Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior - La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Pacienţi cu SMD - La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III). Pacienţi cu LCM - La pacienţii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienţii din grupul de control în cadrul studiului de fază II). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii din grupul de control. Pacienți cu LF - Combinația de lenalidomidă și rituximab în limfomul folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de Gradul 3 sau 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate cazurile de neutropenie de Gradul 3 sau 4 au fost reversibile în urma întreruperii administrării sau scăderii dozei și/sau administrării tratamentului de susținere cu factori de creștere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată mai puțin frecvent (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). 44 Tratamentul concomitent cu lenalidomidă și rituximab este, de asemenea, asociat cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Tromboembolia venoasă Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea combinată a lenalidomidei împreună cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii trataţi cu lenalidomidă combinată cu melfalan şi prednison sau la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (LCM) cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi. Tulburări hemoragice Tulburările hemoragice sunt enumerate în funcţie de mai multe aparate, sisteme şi organe: Tulburări hematologice şi limfatice; tulburări ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (epistaxis); tulburări gastro-intestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afecţiuni renale şi ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate (contuzii) şi tulburări vasculare (echimoză). Reacţii alergice și reacţii cutanate severe S-au raportat cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și DRESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate sa raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4). Tumori maligne primare suplimentare În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Leucemie mieloidă acută LMA - Mielom multiplu S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creştere nu a fost observată în studiile clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Sindroame mielodisplazice SMD - Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex. Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%). 45 Tulburări hepatice Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): insuficienţă hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Rabdomioliză S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină. Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene). Reacţie de exacerbare tumorală şi sindrom de liză tumorală RET şi SLT În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă au manifestat RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-a produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament şi majoritatea cazurilor raportate a fost de gradul 1 sau 2. Pacienţii cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupuri de tratament. În cadrul studiului de susţinere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecţi au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate şi toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-a produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4). În studiul NHL-007, RET a fost raportată la 19/146 (13,0%) dintre pacienții din grupul de tratament lenalidomidă/rituximab față de 1/148 (0,7%) pacienți din grupul placebo/rituximab. Cele mai multe RET (18 din 19) raportate în grupul de tratament lenalidomidă/rituximab au apărut în timpul primelor două cicluri de tratament. Un pacient cu LF din grupul de tratament cu lenalidomidă/rituximab a prezentat un eveniment de RET de grad 3 față de niciun pacient din grupul de tratament placebo/rituximab. În studiul NHL-008, 7/177 (4,0%) dintre pacienții cu LF au prezentat RET; (3 cazuri au fost de Gradul 1 și 4 cazuri au fost Gradul 2); în timp ce 1 caz a fost considerat serios. În cadrul studiului NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) din grupul de tratament cu lenalidomidă/rituximab și nu au existat pacienți cu FL în grupul de tratament placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut un eveniment de gradul 3 sau 4. SLT a apărut la 1 pacient cu LF (0,6%) în studiul NHL-008. Acest eveniment unic a fost identificat ca o reacție adversă gravă de Gradul 3. În studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit să întrerupă terapia cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sau SLT. Tulburări gastro-intestinale S-au raportat cazuri de perforaţii gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforaţiile gastro-intestinale pot determina complicaţii septice şi pot fi asociate cu deces. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există experienţă specifică în tratamentul supradozajului cu lenalidomidă la pacienţi, cu toate că, în 46 studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienţi au fost expuşi la doze de până la 150 mg, iar în cadrul studiilor cu doză unică, unii pacienţi au fost expuşi la până la 400 mg. În aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, în principal, de tip hematologic. În caz de supradozaj, se recomandă instituirea terapiei de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX04. Mecanism de acţiune Lenalidomida se leagă direct de cereblon, o componentă a complexului enzimatic cullin RING E3 ubiquitin-ligază, care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4) şi reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1). În prezenţa lenalidomidei, cereblonul leagă proteinele de substrat Aiolos şi Ikaros, care sunt factori de transcripţie limfoidă, ducând la ubiquitaţia şi degradarea ulterioară a acestora, care determină efecte citotoxice şi imunomodulatoare. Lenalidomida inhibă, în mod specific, proliferarea și amplifică apoptoza anumitor celule tumorale hematopoietice (inclusiv plasmocitele tumorale ale MM, celulele tumorale din limfomul folicular și cele care prezintă deleții la nivelul cromozomului 5), amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor NK (Natural Killer) și crește numărul celulelor NK, T și NKT. În SMD Del (5q), lenalidomida a demonstrat o inhibiție selectivă a clonei anormale prin creșterea apoptozei celulelor Del (5q). Tratamentul combinat cu lenalidomidă și rituximab crește citotoxicitatea anticorp-dependentă mediată celular (CADMC) și apoptoza directă a celulelor tumorale din limfomul folicular. Mecanismul de acţiune al lenalidomidei include activități adiţionale cum sunt proprietăţi antiangiogenice şi proeritropoietice . Lenalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării şi a adeziunii celulelor endoteliale şi a formării microvascularizaţiei, creşte producţia de hemoglobină fetală de către celulele stem hematopoietice CD34+ şi inhibă producerea citokinelor pro-inflamatorii (cum sunt TNF-α şi IL-6) de către monocite. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei a fost evaluată în şase studii de fază III privind mielomul multiplu nou diagnosticat, două studii de fază III privind mielomul multiplu refractar recurent, un studiu de fază III și un studiu de fază II privind sindroamele mielodisplaziceSMD și un studiu de fază II privind limfomul cu celule de manta și un studiu de fază III și un studiu de fază IIIb privind iNHL, conform descrierii de mai jos. Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi TACS Mielom multiplu nou diagnosticat MMND - Siguranţa şi eficacitatea terapiei de întreţinere cu lenalidomidă a fost evaluată în cadrul a două studii de fază III multicentrice, randomizate, în regim dublu orb cu 2 braţe, cu grupuri paralele şi controlate cu placebo: CALGB 100104 şi IFM 2005-02. CALGB 100104 Au fost eligibili pacienţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 de ani, cu MM activ care necesită tratament şi fără progresie anterioară după terapia iniţială. În decurs de 90-100 zile după TACS, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo. Doza de întreţinere a fost de 10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) şi tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. 47 Criteriul principal final de eficacitate în studiu a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFPB), definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 460 pacienţi: 231 pacienţi la lenalidomidă şi 229 pacienţi la placebo. Caracteristicile demografice şi de boală au fost echilibrate în ambele braţe. Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul placebo au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii. Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preplanificată, utilizând ca dată a întreruperii datelor 17 decembrie 2009 (perioadă de monitorizare de 15,5 luni) au demonstrat o reducere cu 62% a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea lenalidomidei (HR = 0,38; IÎ 95% 0,27, 0,54; p <0,001). SFPB mediană generală a fost de 33,9 luni (IÎ 95% NE, NE în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 19,0 luni (IÎ 95% 16,2, 25,6) în braţul cu tratament placebo. Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC. Rezultatele studiului, folosind ca dată finală a datelor 1 februarie 2016, sunt prezentate în Tabelul 7 Tabelul 7: Sinteza datelor generale de eficacitate SFPB conform evaluării investigatorului Timpul SFPB median1, în luni (IÎ 95%)2 RR [IÎ 95% CI]3; valoarea p4 SFPB25 Timpul SFPB2 median1, în luni (IÎ 95%)2 RR [IÎ 95%]3 ; valoarea p4 Rata supravieţuirii generale Timpul SG median1, în luni (IÎ 95%)2 Rata supravieţuirii la 8 ani, % (ES) RR [IÎ 95%]3 ; valoarea p4 Monitorizare Mediană6 (min, max), în luni: toţi pacienţii supravieţuitori Lenalidomidă (N = 231) Placebo (N = 229) 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5) 0,61 (0,48, 0,76); <0,001 52,8 (41,3, 64,0) 80,2 (63,3, 101,8) 0,61 (0,48, 0,78); <0,001 111,0 (101,8, NE) 60,9 (3,78) 84.2 (71,0, 102,7) 44.6 (3.98) 0,61 (0,46, 0,81); <0,001 81,9 (0,0, 119,8) 81.0 (4,1, 119,5) IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; SFPB = supravieţuirea fără progresia bolii; 1 Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. 2 95% IÎ al medianei. 3 Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate. 4 Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate. 5 Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2). Lenalidomida primită de subiecţi din braţul tratat cu placebo care au trecut înainte de PB la desecretizarea studiului nu a fost considerată ca terapie de a doua linie. 6 Monitorizarea mediană post-TSCA pentru toţi subiecţii supravieţuitori. Data finală a datelor: 17 dec 2009 şi 01 feb 2016 IFM 2005-02 Au fost eligibili pacienţii cu vârsta < 65 ani la momentul diagnosticării, care au fost supuşi TSCA şi au obţinut cel puţin un răspuns la boală stabilă în momentul recuperării hematologice. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo (10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) după 2 cure de consolidare cu 48 lenalidomidă (25 mg/zi, în zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile). Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. Criteriul principal final a fost SFPB, definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 614 pacienţi: 307 pacienţi cu lenalidomidă şi 307 pacienţi cu placebo. Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară a preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul placebonu au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii. Braţul cu lenalidomidă a fost întrerupt, ca măsură de siguranţă proactivă, după observarea unui dezechilibru al TMPS (vezi pct. 4.4). Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preprogramată a SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 7 iulie 2010 (31,4 luni monitorizare) au arătat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 48% pentru lenalidomidă (RR = 0,52; IÎ 95% 0,41, 0,66; p <0,001). SFPB mediană globală a fost de 40,1 luni (IÎ 95% 35,7, 42,4) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 22,8 luni (IÎ 95% 20,7, 27,4) în braţul cu tratament cu placebo. Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC. Rezultatele unei analize actualizate privind SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 1 februarie 2016 (96,7 luni monitorizare) continuă să arate un avantaj al SFPB: RR = 0,57 (IÎ 95% 0,47, 0,68; p < 0,001). SFPB mediană globală a fost de 44,4 luni (39,6, 52,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 23,8 luni (IÎ 95% 21,2, 27,3) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SFPB2, RR observat a fost de 0,80 (IÎ 95% 0,66, 0,98; p = 0,026) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. SFPB2 mediană globală a fost de 69,9 luni (IÎ 95% 58,1, 80,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 58,4 luni (IÎ 95% 51,1, 65,0) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SG, RR observat a fost 0,90: (IÎ 95% 0,72, 1,13; p = 0,355) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. Timpul de supravieţuire median global a fost de 105,9 luni (IÎ 95% 88,8, NE) în braţul de tratament cu lenalidomidă, faţă de 88,1 luni (IÎ 95% 80,7, 108,4) în braţul de tratament cu placebo. - Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă la pacienți neeligibili pentru transplant cu celule stem Studiul SWOG S0777 a evaluat adăugarea de bortezomib la tratamentul de fond cu lenalidomidă și dexametazonă, administrat ca tratament inițial, urmat de continuarea administrării Rd până la progresia bolii, la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior care fie sunt ineligibili pentru transplant, fie sunt eligibili pentru transplant, dar nu intenționează să efectueze un transplant imediat. Pacienților din brațul de tratament cu lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă (RVd) li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-14, bortezomib pe cale intravenoasă 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 și 11 și dexametazonă 20 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale ciclurilor repetate de 21 zile, timp de până la opt cicluri de 21 zile (24 săptămâni). Pacienților din brașul de tratament cu lenalidomidă și dexametazonă (Rd) li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-21 și dexametazonă 40 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 zile, timp de până la șase cicluri de 28 zile (24 săptămâni). Pacienții din ambele grupe de tratament au continuat administrarea Rd: lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-21 și dexametazonă 40 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 zile. Tratamentul a trebuit continuat până la progresia bolii. Criteriul principal final de eficacitate din cadrul studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolați în total 523 pacienți, cu 263 pacienți randomizați la tratamentul cu RVd și 260 pacienți randomizați la tratamentul cu Rd. Datele demografice și caracteristicile inițiale ale pacienților legate de boală au fost bine echilibrate între brațele de tratament. Rezultatele privind SFPB, conform evaluării de către IRAC, la momentul analizei primare, folosind ca dată finală a datelor 05 noiembrie 2015 (50,6 luni de monitorizare), au evidențiat o reducere cu 24% a riscului de progresie a bolii sau deces, în favoarea RVd (RR = 0,76; IÎ 95% 0,61, 0,94; p = 0,010). SFPB generală medie a fost de 42,5 luni (IÎ 95% 34,0, 54,8) în brațul de tratament cu RVd față de 29,9 luni (IÎ 95% 25,6, 38,2) în brațul de tratament cu Rd. Beneficiul a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem. Rezultatele pentru studiu, folosind ca dată finală a datelor 01 decembrie 2016, unde perioada medie de urmărire pentru toți pacienții supraviețuitori a fost de 69,0 luni, sunt prezentate în Tabelul 8. 49 Beneficiul în favoarea RVd a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem. Tabelul 8: Rezumatul datelor generale privind eficacitatea SFPB evaluată de IRAC (luni) Timpul SFPB mediu1, în luni (IÎ 95%)2 RR [IÎ 95%]3; valoarea p4 Rata supraviețuirii generale (luni) Timpul SG mediu1, în luni (IÎ 95%)2 RR [IÎ 95%]3; valoarea p4 Răspuns – n (%) Răspuns global: RC, RPFB sau RP ≥ RPFB Monitorizare (luni) Tratament inițial RVd (cicluri de 3 săptămâni x 8) (N = 263) Rd (cicluri de 4 săptămâni x 6) (N = 260) 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2, 37,8) 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 89,1 (76,1, NE) 67,2 (58,4, 90,8) 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 199 (75,7) 153 (58,2) 170 (65,4) 83 (31,9) Mediană5 (min, max): toți pacienții 61,6 (0,2, 99,4) 59,4 (0,4, 99,1) IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = Nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; SFPB = supraviețuirea fără progresia bolii; Perioada medie de monitorizare a fost calculată începând de la data randomizării. 1 Media se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. 2 IÎ 95% bilateral privind timpul mediu. 3 Pe baza modelului Cox de risc proporțional nestratificat, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament (RVd:Rd). 4 Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat. 5 Urmărirea mediană a fost calculată de la data randomizării. Data finală a datelor = 01 decembrie 2016. Rezultatele actualizate privind SG, folosind ca dată finală a datelor 01 mai 2018 (perioadă medie de urmărire de 84,2 luni pentru subiecții supraviețuitori) evidențiază în continuare un avantaj al RVd privind SG: RR = 0,73 (IÎ 95%: 0,57, 0,94; p = 0,014). Proporția subiecților aflați în viață după 7 ani a fost de 54,7% în brațul de tratament cu RVd față de 44,7% în brațul de tratament cu Rd. - Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă la pacienţii care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu trei grupuri de tratament (MM-020) la pacienţi cu vârsta de cel puţin 65 ani sau mai mare sau, în cazul celor cu vârste mai mici de 65 ani, care nu erau candidaţi pentru un transplant de celule stem pe motivul refuzului de a se supune unui transplant de celule stem sau indisponibilităţii transplantului de celule stem pentru pacient din cauza costului sau din altă cauză. Studiul (MM-020) a comparat tratamentul combinat cu lenalidomidă şi dexametazonă (Rd) administrat pe parcursul a 2 perioade de timp diferite (adică, până la progresia bolii [grupul Rd] sau pentru maxim optsprezece cicluri de 28 zile [72 săptămâni, grupul Rd18]) cu tratamentul combinat cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) pentru maxim douăsprezece cicluri de 42 zile (72 săptămâni). Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1) în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare în funcţie de vârstă (≤75 faţă de >75 ani), stadiu (stadiile ISS I şi II faţă de stadiul III) şi ţară. Pacienţilor din grupurile Rd şi Rd18 li s-a administrat lenalidomidă 25 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21 ale ciclurilor de 28 zile, în conformitate cu protocolul pentru grupul respectiv. Dexametazona 40 mg a fost administrată într-un regim de o doză pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Doza iniţială şi schema de administrare pentru Rd şi Rd18 au fost ajustate în funcţie de vârstă şi de funcţia renală (vezi pct. 4.2). Pacienţilor >75 ani li s-a administrat o doză de dexametazonă de 20 mg o 50 dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament anticoagulant profilactic (heparină cu masă moleculară mică, warfarină, heparină, aspirină în doză mică) pe parcursul studiului. Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolaţi în total 1623 pacienţi, cu 535 pacienţi randomizaţi în grupul Rd, 541 pacienţi randomizaţi în grupul Rd18 şi 547 pacienţi randomizaţi în grupul MPT. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri. În general, subiecţii de studiu au avut o boală de stadiu avansat: din populaţia totală de studiu, 41% au avut stadiul ISS III, 9% au avut insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei [Clcr] < 30 ml/minut). Vârsta mediană a fost de 73 ani în cele 3 braţe. În cadrul unei analize actualizate a SFPB, SFBP2 și SG, folosind ca dată finală a datelor 3 martie 2014, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 45,5 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 9: Tabelul 9: Sinteza datelor generale de eficacitate SFPB conform evaluării investigatorului – (luni) Timpul SFPB median1, în luni (95% IÎ)2 Risc relativ [95% IÎ]3; valoarea p4 Rd comparativ cu MPT Rd comparativ cu Rd18 Rd18 comparativ cu MPT SFPB25 – (luni) Timpul SFPB2 median1, în luni (95% IÎ)2 Risc relativ [95% IÎ]3; valoarea p4 Rd comparativ cu MPT Rd comparativ cu Rd18 Rd18 comparativ cu MPT Rata supravieţuirii generale (luni) Timpul SG median1, în luni (95% IÎ)2 Risc relativ [95% IÎ]3; valoarea 4 Rd comparativ cu MPT Rd comparativ cu Rd18 Rd18 comparativ cu MPT Urmărire (luni) Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1, NE) 48,5 (44,2; 52,0) 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Mediană6 (min, max): toţi pacienţii 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Răspunsul mielomului7 n (%) RC RPFB RP Răspuns general: RC, RPFB sau RP Durata răspunsului – (luni)8 81 (15,1) 152 (28,4) 169 (31,6) 402 (75,1) 77 (14,2) 154 (28,5) 166 (30,7) 397 (73,4) 51 (9,3) 103 (18,8) 187 (34,2) 341 (62,3) Mediană1 (95% IÎ)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9) IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; d = dexametazonă în doză mică; IRAC = Independent Response Adjudication Committee (Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului); M = melfalan; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; P = prednison; SFPB = supravieţuire fără progresia bolii; RP = răspuns parţial; R = lenalidomidă; Rd = Rd administrat până la documentarea progresiei bolii; Rd18 = Rd administrat pentru ≥ 18 cicluri; T = talidomidă; RPFB = răspuns parţial foarte bun. 1 Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. 51 2 3 4 5 6 7 8 - 95% IÎ al medianei. Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate. Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate. Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2) Mediana este indicatorul statistic al analizei univariabile, fără ajustare pentru datele necunoscute. Cea mai bună evaluare a răspunsului adjudecat în faza de tratament a studiului (pentru definiţiile fiecărei categorii de răspuns, data finală a datelor = 24 mai 2013. Data finală a datelor = 24 mai 2013. Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de terapie de întreţinere la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III multicentric, randomizat, dublu-orb, cu 3 grupuri de tratament (MM-015), efectuat la pacienţi cu vârsta 65 de ani sau mai mare şi valori ale creatininei serice < 2,5 mg/dl. Studiul a comparat tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (MPR), cu sau fără terapie de întreţinere cu lenalidomidă până la progresia bolii, cu tratamentul cu melfalan şi prednison, timp de maxim 9 cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare după vârstă ( 75 comparativ cu > 75 ani) şi stadiu (stadiile ISS I şi II comparativ cu stadiul III). Acest studiu a investigat utilizarea tratamentului combinat cu MPR (melfalan 0,18 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; prednison 2 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; şi lenalidomidă 10 mg/zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) pentru tratamentul de inducţie, pentru până la 9 cicluri. Pacienţii care au finalizat 9 cicluri sau care nu au putut finaliza 9 cicluri din cauza intoleranţei au continuat cu terapie de întreţinere începând cu o doză de 10 mg lenalidomidă, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii. Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În total au fost înrolaţi în studiu 459 pacienţi, cu 152 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+R, 153 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+p şi 154 pacienţi randomizaţi în grupul MPp+p. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri; în mod notabil, aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în fiecare grup au avut următoarele caracteristici: stadiu ISS III şi clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. Vârsta mediană a fost de 71 ani în grupurile MPR+R şi MPR+p şi de 72 ani în grupul MPp+p. În cadrul unei analize a SFPB, SFBP2, SG utilizând ca dată finală a datelor aprilie 2013, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 62,4 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 10: Tabelul 10: Sinteza datelor generale de eficacitate SFPB conform evaluării investigatorului – (luni) Timpul SFPB median1, în luni (95% IÎ) Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p MPR+R comparativ cu MPp+p MPR+R comparativ cu MPR+p MPR+p comparativ cu MPp +p MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp +p (N = 154) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) 0,37 (0,27; 0,50); <0,001 0,47 (0,35; 0,65); <0,001 0,78 (0,60; 1,01); 0,059 52 SFPB2 – (luni)2 Timpul SFPB2 median1, în luni (95% IÎ) Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p MPR+R comparativ cu MPp+p MPR+R comparativ cu MPR+p MPR+p comparativ cu MPp +p Rata supravieţuirii generale (luni) Timpul SG median1, în luni (95% IÎ) Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p MPR+R comparativ cu MPp+p MPR+R comparativ cu MPR+p MPR+p comparativ cu MPp +p Urmărire (luni) Mediană (min, max): toţi pacienţii Răspunsul mielomului, conform evaluării investigatorului – n (%) RC RPFB Stare stabilă a bolii (SSB) Răspuns neevaluabil Durata răspunsului (RC+RP), conform evaluării investigatorului – (luni) MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp +p (N = 154) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) 30 (19,7) 90 (59,2) 24 (15,8) 8 (5,3) 17 (11,1) 99 ( 64,7) 31 (20,3) 4 (2,6) 9 (5,8) 75 (48,7) 63 (40,9) 7 (4,5) Mediană1 (95% IÎ) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; M = melfalan; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; p = placebo; P = prednison; PB = progresia bolii; RP = răspuns parţial; R = lenalidomidă; SB = stabilizarea bolii; RPFB = răspuns parţial foarte bun. 1 Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. 2SFPB2 (un criteriu de evaluare exploratorie) a fost definită pentru toţi pacienţii (ITT) ca timpul de la randomizare până la începerea tratamentului antimielom (TAM) de a 3-a linie sau până la deces, pentru toţi pacienţii randomizaţi Studii de susţinere privind mielomul multiplu nou diagnosticat (MMND) Un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază III (ECOG E4A03) a fost desfăşurat la 445 pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat; 222 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică şi 223 au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă 40 mg/zi în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pe perioada primelor patru cicluri. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă în doză mică: 40 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. În cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, 20 pacienţi (9,1%) au înregistrat cel puţin o întrerupere a dozei, comparativ cu 65 pacienţi (29,3%) în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. În cadrul unei analize post-hoc, s-a observat o mortalitate mai mică în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, de 6,8% (15/220), comparativ cu grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard, respectiv 19,3% (43/223), la populaţia de pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu o perioadă de urmărire mediană de 72,3 săptămâni. Cu toate acestea, în cazul unei perioade de urmărire mai lungi, diferenţa în favoarea tratamentului cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică privind rata supravieţuirii generale tinde să scadă. 53 Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice de fază III, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (MM-009 şi MM-010). Aceste studii au comparat tratamentul cu asocierea lenalidomidă/dexametazonă, faţă de dexametazona administrată în monoterapie, la pacienţii cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat deja tratament anterior. Dintre cei 353 pacienţi incluşi în studiile MM-009 şi MM-010, cărora li s-au administrat lenalidomidă/dexametazonă, 45,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. Dintre cei 704 pacienţi evaluaţi în studiile MM-009 şi MM-010, 44,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. În ambele studii, pacienţilor din grupul lenalidomidă/dexametazonă (len/dex) li s-au administrat 25 mg lenalidomidă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 21, şi o capsulă similară de placebo, o dată pe zi, în zilele 22 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienţilor din grupul placebo/dexametazonă (placebo/dex) li s-a administrat o capsulă de placebo în zilele 1 – 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienţilor din ambele grupuri de tratament li s-au administrat 40 mg dexametazonă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în decursul primelor 4 cicluri de tratament. Doza de dexametazonă a fost redusă la 40 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4 ale fiecărui ciclu de 28 zile, după primele 4 cicluri de tratament. În ambele studii, tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. În ambele studii, a fost permisă ajustarea dozelor în funcţie de datele clinice şi de laborator. În ambele studii, criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de intervalul de timp până la progresia bolii (ITPPB). În total, în studiul MM-009 au fost evaluaţi 353 pacienţi, dintre care 177 din grupul len/dex şi 176 din grupul placebo/dex; în studiul MM-010 au fost evaluaţi 351 pacienţi, dintre care 176 din grupul len/dex şi 175 din grupul placebo/dex. În ambele studii, la momentul iniţial, caracteristicile demografice şi cele referitoare la afecţiunea studiată au fost comparabile între grupul len/dex şi grupul placebo/dex. Ambele grupuri de pacienţi au prezentat o vârstă mediană de 63 ani; distribuţia pe sexe în cele două grupuri a fost comparabilă. Indicele de performanţă ECOG (European Cooperative Oncology Group), precum şi numărul şi tipul tratamentelor anterioare au fost comparabile între cele două grupuri. Analizele interimare pre-planificate ale ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu len/dex a fost superior, în mod semnificativ din punct de vedere statistic (p < 0,00001), comparativ cu dexametazona în monoterapie, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea, ITPPB (durată mediană de urmărire de 98,0 săptămâni). În ambele studii, ratele de răspuns complet şi răspuns global observate pentru grupul len/dex au fost de asemenea semnificativ mai mari, comparativ cu grupul placebo/dex. Rezultatele acestor analize au condus ulterior la revelarea datelor privind medicaţia în ambele studii, pentru a permite pacienţilor din grupul placebo/dex accesul la tratamentul cu asocierea len/dex. A fost efectuată o analiză extinsă de eficacitate, având o durată mediană de urmărire de 130,7 săptămâni. În Tabelul 9 sunt prezentate rezultatele studiilor MM-009 şi MM-010, cuprinse în cadrul analizelor de urmărire cu privire la eficacitate. În această analiză extinsă globală de urmărire, ITPPB median a fost de 60,1 săptămâni (IÎ 95%: 44,3; 73,1) la pacienţii trataţi cu len/dex (N = 353), comparativ cu 20,1 săptămâni (IÎ 95%: 17,7; 20,3) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex (N = 351). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii a fost de 48,1 săptămâni (IÎ 95%: 36,4; 62,1) pentru pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 20,0 săptămâni (IÎ 95%: 16,1; 20,1) pentru pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Durata mediană a tratamentului a fost de 44,0 săptămâni (min: 0,1, max: 254,9) pentru len/dex şi 23,1 săptămâni (min: 0,3, max: 238,1) pentru placebo/dex. În ambele studii, ratele de răspuns complet (RC), răspuns parţial (RP) şi răspuns global (RC+RP) în grupul tratat cu len/dex rămân semnificativ mai mari, comparativ cu grupul la care s-au administrat placebo/dex. Supravieţuirea mediană globală în cadrul analizei extinse de urmărire asupra studiilor grupate este de 164,3 săptămâni (IÎ 95%: 145,1; 192,6) la pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 136,4 săptămâni (IÎ 95%: 113,1; 161,7) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Cu toate că la 170 dintre cei 351 pacienţi randomizaţi să facă parte din grupul placebo/dex s-a administrat lenalidomidă după progresia bolii sau după revelarea datelor privind tratamentul, analiza globală a ratei globale de supravieţuire a evidenţiat un beneficiu în ceea ce priveşte timpul de supravieţuire, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru grupul len/dex, comparativ cu grupul placebo/dex (RR = 0,833, IÎ 95% = [0,687; 1.009], p = 0,045). 54 Tabelul 11: Sinteza rezultatelor analizelor privind eficacitatea începând cu data de referinţă pentru studiile grupate extinse, de urmărire, MM-009 şi MM-010 (datele de referinţă au fost 23 iulie 2008, respectiv, 2 martie 2008) Criteriu final de evaluare len/dex (N = 353) placebo/dex (N = 351) Intervalul de timp până la producerea evenimentului Intervalul de timp până la progresia bolii Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni Timpul de supravieţuire în absenţa progresiei bolii Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni Valoare mediană a supravieţuirii globale [IÎ 95%], săptămâni Rata de supravieţuire globală după 1 an Rata de răspuns 60,1 [44,3; 73,1] 48,1 [36,4; 62,1] 20,1 [17,7; 20,3] 20,0 [16,1; 20,1] 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% Răspuns global [n, %] Răspuns complet [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) RR [IÎ 95%], valoarea p 1 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001 0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045 Beneficiu relativ [IÎ 95%], valoarea p 2 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 1. Test log rank bilateral care compară curbele de supravieţuire între grupurile de tratament. 2. Test hi-pătrat bilateral, corectat în funcţie de continuitate. SMD Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice principale, efectuate la pacienți cu anemie dependentă de transfuzie, datorată sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1, asociate cu o anomalie citogenetică de tip deleție 5q, cu sau fără anomalii citogenetice suplimentare: un studiu de Fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu 3 grupe de tratament cu două doze de lenalidomidă administrată pe cale orală (10 mg și 5 mg) comparativ cu placebo (MDS-004); și un studiu de Fază 2, multicentric, cu un singur grup de tratament, deschis, de tratament cu lenalidomidă (10 mg) (MDS-003). Rezultatele prezentate mai jos se referă la populația cu intenție de tratament studiată în MDS-003 și MDS-004, rezultatele pentru sub-populația cu anomalie Del (5q) izolată fiind de asemenea prezentate separat. În studiul MDS-004, în care 205 pacienți au fost repartizați randomizat pentru a li se administra lenalidomidă 10 mg, 5 mg sau placebo, analiza privind eficacitatea primară a constat în compararea frecvențelor de răspuns privind independența față de transfuzie în grupe de tratamente cu lenalidomidă 10 mg și 5 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (faza dublu-orb 16 - 52 săptămâni și faza în regim deschis până la un număr total de 156 săptămâni). Pacienții care nu au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni au întrerupt tratamentul. Pacienții care au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor au putut continua tratamentul până la apariția recurenței eritroide progresia bolii sau forme de toxicitate inacceptabile. Pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo sau lenalidomidă 5 mg și care nu au obținut cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni de tratament au putut trece de la placebo la lenalidomidă 5 mg sau au putut continua tratamentul cu lenalidomidă în doză mai mare (5 mg până la 10 mg). În cadrul studiului MDS-003, în care la 148 pacienți s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg, analiza de eficacitate primară a constat într-o evaluare a eficacității tratamentelor cu lenalidomidă în ceea ce privește obținerea ameliorării hematopoietice la subiecți cu sindroame mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1. Tabelul 12: Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiile MDS-004 (faza dublu-orb) și MDS-003, populația cu intenție de tratament MDS-004 N = 205 55 MDS-003 N = 148 Independența față de transfuzie (≥ 182 zile)4 Independența față de transfuzie (≥ 56 zile)4 5 mg2 N = 69 24 (34,8%) 4 (6,0%) Placebo3 N = 67 10 mg N = 148 86 (58,1%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%) 10 mg1 N = 69 38 (55,1%) 42 (60,9%) 4,6 4,1 4,1 0,3 Timpul median până la transfuzie (săptămâni) Durata mediană a independenței față de transfuzii (săptămâni) Creșterea mediană a valorii hemoglobinei Hgb, g/dl 1 2 3 cauza lipsei eficacității după 16 săptămâni de tratament, înainte de a intra în faza în regim deschis 4 5 Subiecți tratați cu lenalidomidă 10 mg timp de 21 zile din cicluri de 28 zile Subiecți tratați cu lenalidomidă 5 mg timp de 28 zile din ciclurile de 28 zile Majoritatea pacienților cărora li s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul dublu-orb din Asociat cu o creștere a valorilor Hgb ≥ 1 g/dl Neatinsă (valoarea mediană nu a fost atinsă) Nu este cazul 2,6 Nu este cazul5 6,4 Nu este cazul 5,3 114,4 5,6 În studiul MDS-004, un procent semnificativ mai mare de pacienți cu sindroame mielodisplazice a atins criteriul final primar de independență față de transfuzie (> 182 zile) în cazul administrării de lenalidomidă 10 mg comparativ cu placebo (55,1% față de. 6,0%). Dintre cei 47 pacienți cu anomalie citogenetică izolată Del (5q) și cărora li s-a administrat lenalidomidă 10 mg, 27 pacienți (57,4%) au obținut independența față de transfuzia cu eritrocite. Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie în grupul de tratament cu lenalidomidă 10 mg a fost de 4,6 săptămâni. Durata mediană a independenței față de transfuzie nu a fost atinsă în niciunul din grupele de tratament, dar ar trebui să depășească 2 ani pentru subiecții cărora li s-a administrat lenalidomidă. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) față de momentul inițial în grupul de tratament cu 10 mg a fost de 6,4 g/dl. Criteriile finale suplimentare ale studiului au inclus răspunsul citogenetic (în grupul de tratament cu 10 mg răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 30,0% și, respectiv, 24,0% dintre subiecți), evaluarea calității vieții legate de starea de sănătate (Health Related Quality of Life (HRQoL)) și evoluția până la leucemia mieloidă acută. Rezultatele privind răspunsul citogenetic și HRQoL au fost compatibile cu datele criteriului final principal și au fost în favoarea tratamentului cu lenalidomidă comparativ cu placebo. În studiul MDS-003, un procent crescut de pacienți cu sindroame mielodisplazice a obținut independența față de transfuzie (> 182 zile) în cursul tratamentului cu lenalidomidă 10 mg (58,1%). Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie a fost de 4,1 săptămâni. Durata mediană a independenței față de transfuzii a fost de 114,4 săptămâni. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) a fost de 5,6 g/dl. Răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 40,9% și, respectiv, 30,7% dintre subiecți. Un procent mare de subiecți înrolați în studiile MDS-003 (72,9%) și MDS-004 (52,7%) au primit anterior medicamente care stimulează eritropoieza. LCM Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate la pacienți cu limfom cu celule de manta în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, ranomizat, în regim deschis, comparativ cu un agent unic ales de investigator la pacienții care au fost refractari la ultima schemă terapetutică sau au manifestat recidivă de una până la trei ori (studiul MCL-002). Au fost înrolați pacienți cu vârsta de cel puțin 18 ani, cu limfom cu celule de manta dovedit histologic și boală măsurabilă prin TC. Pacienților li s-a solicitat să fi primit tratament anterior adecvat cu cel puțin o schemă chimioterapică combinată. De asemenea, era necesar ca pacienții să nu fie eligibili pentru chimioterapie intensivă și/sau transplant la momentul includerii în studiu. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în grupul cu lenalidomidă sau grupul de control. Tratamentul ales de investigator a fost selectat înainte de randomizare și a constat dintr-o monoterapie cu clorambucil, citarabină, rituximab, fludarabină sau gemcitabină. 56 Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, 25 mg o dată pe zi în primele 21 de zile (Z1 până la Z21) ale ciclurilor repetitive de 28 zile până la progresia bolii sau la atingerea toxicității inacceptabile. Pacienților cu insuficiență renală moderată li s-a administrat o doză inițială de lenalidomidă de 10 mg pe zi, conform aceluiași program. Datele demografice la intrarea în studiu au fost comparabile între grupul cu lenalidomidă și grupul de control. Ambele populații de pacienți au avut o vârstă mediană de 68,5 ani, cu un raport comparabil între bărbați și femei. Statutul de performanță ECOG a fost comparabil între ambele grupe, la fel și numărul de terapii anterioare. Criteriul final primar de evaluare a eficacității din studiul MCL-002 a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP). Rezultatele de eficacitate pentru populația cu intenție de tratament (ITT) au fost evaluate de către Comitetul de revizuire independent (CRI) și sunt prezentate în Tabelul 13 de mai jos. Tabelul 13. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiul MCL-002, populația cu intenție de tratament SFP SFP, mediana1 [95% IÎ]2 (săptămâni) RR secventială [95% IÎ]5 Test log-rank secvențial, valoare p5 Răspuns1, n (%) Răspuns complet (RC) Răspuns parțial (RP) Boală stabilă (BS)2 Boală progresivă (BP) Neefectuat/lipsă RRG (RC, RCn, RP), n (%) [IÎ 95%]3 Valoare pe5 RRC (RC, RCn), n (%) [IÎ 95%]3 Valoare p5 Durata de răspuns mediană1 [95% IÎ] (săptămâni) Supravieţuire globală RR [95% IÎ]3 Test log-rank secvențial, valoare p Grupul cu lenalidomidă N = 170 Grupul de control N = 84 37,6 [24,0 – 52,6] 0,61 [0,44 – 0,84] 0,004 22,7 [15,9 – 30,1] 8 (4,7) 60 (35,3) 50 (29,4) 34 (20,0) 18 (10,6) 68 (40,0) [32,58 – 47,78] < 0,001 8 (4,7) [2,05 – 9,06] 0,043 69,6 [41,1 – 86,7] 0 (0,0) 9 (10,7) 44 (52,4) 26 (31,0) 5 (6,0) 9 (10,7)4 [5,02 – 19,37] 0 (0,0) [95,70 – 100,00] 45,1 [36,3 – 80,9] 0,89 [0,62 – 1,28] 0,520 Mediana s-a bazat pe estimarea KM. Intervalul a fost calculat drept IÎ 95% în raport cu timpul de supraviețuire median. Media și mediana sunt statistici univariate fără ajustare pentru cenzura datelor. Variabilele de stratificare au inclus timpul de la diagnosticare la prima doză (< 3 ani și ≥ 3 IÎ = interval de încredere; RRC = rată de răspuns complet; RC = răspuns complet; RCn = răspuns complet neconfirmat; CMD = Comitet de monitorizare a datelor; ITT = intenție de tratament; RR = rată de risc; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Indexul internațional de prognostic în limfomul cu celule de manta; NA = neaplicabil; RRG = rată de răspuns global; BP = boală progresivă; SFP = supraviețuirea fără progresia bolii; RP = răspuns parțial; TCS = transplant de celule stem; BS: boală stabilă; ES = eroare standard. 1 2 3 4 ani), timpul de la ultima terapie anti-limfomC anterioară la prima doză (< 6 luni și ≥ 6 luni), TCS anterior (da sau nu) și valoarea MIPI la intrarea în studiu (risc scăzut, intermediar și ridicat). 5 Testul secvențial s-a bazat pe o medie ponderată a unei statistici a testului log-rank, utilizând testul log-rank nestratificat pentru creșterea dimensiunii eșantionului și testul log-rank nestratificat al analizei primare. Ponderile s-au bazat pe evenimentele observate la momentul organizării celei de-a treia întruniri a CMD și s-au bazat pe diferența dintre evenimentele observate și cele preconizate la momentul analizei primare. Sunt prezentate RR secvențială asociată și IÎ 95% corespunzător. 57 În cadrul studiului MCL-002, la populația cu intenție de tratament a existat o creștere generală evidentă a deceselor în decurs de 20 săptămâni la pacienții din grupul cu lenalidomidă, 22/170 (13%) comparativ cu 6/84 (7%) în grupul de control. La pacienții cu încărcătură tumorală mare, cifrele corespunzătoare au fost de 16/81 (20%) și 2/28 (7%) (vezi pct. 4.4). LF AUGMENT – CC-5013-NHL-007 Eficacitatea și siguranța lenalidomidei în asociere cu rituximab comparativ cu rituximab plus placebo au fost evaluate la pacienți cu iNHL recidivant/refractar, inclusiv LF, în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). În total, 358 pacienți cu vârsta de cel puțin 18 ani și cu LZM confirmat histologic sau cu LF de gradul 1, 2 sau 3a (CD20+ prin citometrie în flux sau analize histochimice) conform evaluării efectuate de investigator sau de medicul specialist anatomopatolog la nivel local, au fost repartizați randomizat în raport de 1:1. Subiecților li se administrase anterior cel puțin un tratament chimioterapic, imunoterapic sau chimioimunoterapic sistemic. Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, 20 mg o dată pe zi în primele 21 zile ale ciclurilor repetitive de 28 zile timp de 12 cicluri sau până la atingerea toxicității inacceptabile. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m2 în fiecare săptămână în Ciclul 1 (Zilele 1, 8, 15 și 22) și în Ziua 1 din fiecare ciclu de 28 zile din Ciclurile 2 – 5. Toate calculele de dozaj pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corporală (SC) a pacientului, utilizându-se greutatea reală a pacientului. Caracteristicile demografice și cele asociate bolii la momentul inițial au fost similare între cele 2 grupe de tratament. Obiectivul primar al studiului a constat în compararea eficacității lenalidomidei în asociere cu rituximab față de rituximab plus placebo la subiecți cu LF de gradul 1, 2 sau 3a sau LZM recidivant/refractar. Determinarea eficacității s-a bazat pe SFP drept criteriu final primar, așa cum a fost evaluat de către CRI utilizându-se criteriile Grupului de lucru internațional 2007 (International Working Group, IWG), dar fără efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET). Obiectivele secundare ale studiului au constat în compararea siguranței lenalidomidei în asociere cu rituximab față de rituximab plus placebo. Alte obiective secundare au constat în compararea eficacității rituximabului plus lenalidomidă față de rituximab plus placebo utilizându-se următorii alți parametri de eficacitate: Rata de răspuns general (RRG), rata RC și durata răspunsului (DR) conform IWG 2007 fără PET și SG. Rezultatele la populația generală, inclusiv pacienții cu LF și LZM, au evidențiat faptul că, la o perioadă de urmărire medie de 28,3 luni, studiul și-a atins criteriul final primar privind SFP, cu un risc relativ (RR) (interval de încredere [IÎ] de 95%) de 0,45 (0,33; 0,61), valoare p < 0,0001. Rezultatele privind eficacitatea la populația cu limfom folicular sunt prezentate în Tabelul 14. Tabelul 14: Sumarul datelor privind eficacitatea în limfomul folicular - Studiul CC-5013-NHL-007 LF (N = 295) Lenalidomidă şi rituximab (N = 147) Placebo şi rituximab (N = 148) Supraviețuirea fără progresie (SFP) (Reglementări de cenzurare EMA) SFP mediană1 (95% IÎ) (luni) RR (95% IÎ) Valoare p Răspuns obiectiv4 (RC +RP), n (%) (CRI, 2007 39,4 (25,1 – NE) 0,40 (0,29 – 0,55)2 < 0,00013 118 (80,3) (72,9 – 86,4) IWGRC) 82 (55,4) (47,0 – 63,6) 13,8 (11,2 – 16,0) 58 95% IÎ6 IWGRC) Răspuns complet4, n (%) (CRI, 2007 95% CI6 Durata răspunsului (median)4 (luni) 95% CI1 Supraviețuire globală4,5 Rata SG la 2 ani % RR (95% IÎ) Urmărire Durata mediană (minimă, maximă) (luni) 51 (34.7) (27.0 – 43.0) 36,6 (24,9 – NE) 126 (85,9) (78,6 – 90,9) 0,49 (0,28 – 0,85)2 67,8 (0,5 – 89,3) 29 (19.6) (13.5 – 26.9) 15,5 (11,2 – 25,0) 114 (77,0) (68,9 – 83,3) 65,72 (0,6 – 90,9) IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet. RR = riscul relativ, CRI= comitent de revizuire independent, IWGRC – Criterii de răspuns ale grupului de lucru internaţional, SG = supravieţuirea generală, SFP = supravieţuirea fără progresie, RP = răspuns parţial 1 Media se bazează pe estimarea Kaplan-Meier 2 Riscul relativ și intervalul său de încredere au fost estimate din modelul Cox 3 Valoarea p se bazează pe testul log-rank 4 Obiectivele secundare și exploratorii nu sunt controlate α 5 Cu o monitorizare medie de 66,14 luni, au fost 19 decese în grupul R2 și 38 de decese în grupul de control. 6 Interval de încredere exact pentru distribuția binomială. Limfom folicularLF pentru pacienții refractari la rituximab MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 În perioada inițială de tratament cu 12 cicluri de lenalidomidă și rituximab, au fost înscriși un total de 232 de subiecți care au cel puțin 18 ani cu LF confirmat histologic (Gradul 1, 2, 3a sau MZL), evaluat de investigator sau de patologul local. Subiecții care au obținut RC/RCu, PR sau SD până la sfârșitul perioadei de tratament prin inducție au fost randomizați pentru a intra în perioada de tratament de întreținere. Toți subiecții înscriși trebuie să fi fost tratați anterior cu cel puțin o terapie antilimfomică sistemică anterioară. Spre deosebire de studiul NHL-007, studiul NHL-008 a inclus pacienți refractari la rituximab (fără răspuns sau au recidivat în 6 luni de la tratamentul cu rituximab sau care au fost dublu refractari la rituximab și chimioterapie). În perioada de tratament prin inducție, lenalidomidă a fost administrată în zilele 1-21 de cicluri repetate de 28 de zile pentru până la 12 cicluri sau până la toxicitate inacceptabilă sau retragerea consimțământului sau progresia bolii. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m2 în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui alt ciclu de 28 de zile (ciclurile 3, 5, 7, 9 și 11) până la 12 cicluri terapie. Toate calculele de dozare pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corpului pacientului (BSA) și greutatea reală. Datele prezentate se bazează pe o analiză intermediară care se concentrează pe perioada de tratament cu inducție cu un singur braț de tratament. Determinările eficienței se bazează pe ORR prin cel mai bun răspuns ca principal obiectiv, folosind o modificare a criteriilor internaționale de răspuns ale Grupului de lucru din 1999 (IWGRC). Obiectivul secundar a fost evaluarea altor parametri de eficacitate, cum ar fi DoR. TableTabel 15: Rezumatul datelor privind eficacitatea generală (perioada de tratament cu inducție) - studiu CC-5013-NHL-008 Toți subiecții Subiecți cu LF 59 Rituximab Refractar: Da N=77 Rituximab Refractar: Nu N=110 Total N= 187a 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) RRG, n (%) (RC+RCn+RP) RRC, n (%) (RC+RCn) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) Rituximab Refractar: Da Rituximab Refractar: Nu N=60 N=88 35 (58,3) 69 (79,3) 20 (33,3) 42 (48,3) Total N=148 104 (70,3) 62 (41,9) Număr de pacienţi care au avut un răspuns % dintre Subiecți cu DR2 ≥ 6 luni (95% IÎ) 3 % dintre Subiecți cu DRb ≥ 12 luni (95% IÎ) 3 N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 93,0 (85,1, 96,8) 79,1 (67,4, 87,0) 90,4 (73,0, 96,8) 94,5 (83,9, 98,2) 73,3 (51,2, 86,6) 82,4 (67,5, 90,9) 94,3 (85,5, 97,9) 79,5 (65,5, 88,3) 96,0 (74,8, 99,4) 93,5 (81,0, 97,9) 73,9 (43,0, 89,8) 81,7 (64,8, 91,0) Populația de analiză primară pentru acest studiu este populația evaluabilă pentru eficacitatea Durata răspunsului este definită prin timpul (luni) de la răspunsul inițial (cel puțin un RP) IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet. RCn = raspuns complet neconfirmat, DR = durata răspunsului; LF = limfom folicular, RRG= rata de raspuns global, RP = răspuns parţial 1 inducției (EEI) 2 până la progresia documentată a bolii sau la deces, oricare dintre acestea apare primul. 3 Note: Analiza este efectuată numai pentru subiecții care au obținut cel puțin un RP după data primei doze de terapie de inducție și înaintea oricărui tratament din perioada de întreținere și orice terapie ulterioară pentru limfom în perioada de inducție. Procentul se bazează pe numărul total de pacienți care au avut un răspuns. Date statistice obținute prin metoda Kaplan-Meier. IÎ95% se bazează pe formula Greenwood. Copii şi adolescenţi Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat o derogare specifică produsului pentru lenalidomidă care se aplică la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru afecțiuni neoplasmice ale celulelor-B mature. (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Lenalidomida conţine un atom de carbon asimetric şi, de aceea, poate exista în formele optic active S(-) şi R(+). Lenalidomida este produsă sub forma unui amestec racemic. Lenalidomida are, în general, o solubilitate mai mare în solvenţii organici; solubilitatea maximă se obţine în soluţia tampon de HCl 0,1N. Absorbţie Lenalidomida este absorbită rapid după administrarea pe cale orală la voluntarii sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, atingând concentraţiile plasmatice maxime într-un interval de 0,5 - 2 ore de la administrarea dozei. La pacienţi, ca şi la voluntarii sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu creşterea dozei. Administrarea de doze multiple nu determină o acumulare semnificativă a medicamentului. Expunerile plasmatice relative pentru enantiomerii S şi R ai lenalidomidei sunt de aproximativ 56% şi, respectiv, 44%. Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi şi cu un conţinut caloric ridicat la voluntarii sănătoşi reduce gradul de absorbţie, rezultând o diminuare cu aproximativ 20% a ariei de sub curba 60 concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o scădere de 50% a Cmax plasmatice. Cu toate acestea, în cadrul studiilor principale de înregistrare la pacienţi cu mielom multiplu şi sindroame mielodisplazice, în cadrul cărora au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei, medicamentul a fost administrat fără a ţine cont de aportul de alimente. Astfel, lenalidomida poate fi administrată cu sau fără alimente. Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că rata de absorbţie orală a lenalidomidei este similară în rândul pacienţilor cu MM, SMD şi LMC. Distribuţie In vitro, legarea lenalidomidei marcată cu C14 de proteinele plasmatice a fost redusă. Valoarea medie a legării de proteinele plasmatice a fost de 23%, la pacienţii cu mielom multiplu, şi de 29%, la voluntarii sănătoşi. Lenalidomida este prezentă în sperma umană (< 0,01% din doză) după administrarea dozei de 25 mg/zi şi este nedetectabilă în sperma subiecţilor sănătoşi după 3 zile de la oprirea administrării substanţei (vezi pct. 4.4). Metabolizare şi eliminare Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indică faptul că lenalidomida nu este metabolizată de către enzimele citocromului P450, ceea ce sugerează faptul că este puţin probabil ca administrarea lenalidomidei în asociere cu medicamente care inhibă enzimele citocromului P450 să provoace interacţiuni medicamentoase metabolice la om. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A sau UGT1A1. Prin urmare, este improbabil ca lenalidomida să provoace vreo interacţiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic, atunci când este administrată concomitent cu substraturi ale acestor enzime. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu este un substrat al proteinei umane rezistente la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCPR), al transportorilor MRP1, MRP2 sau MRP3 ai proteinei multidrog-rezistente (multidrug resistance protein, MRP), al transportorilor anionici organici (TAO) TAO1 şi TAO3, al polipeptidei anionice organice transportoare 1B1 (TAOP1B1), al transportorilor cationici organici (TCO) TCO1 şi TCO2, al proteinei de respingere a mai multor medicamente şi toxinelor MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) şi al transportorilor cationici organici noi (TCON) TCON1 şi TCON2. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra pompei de export a sărurilor biliare umane (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 şi OCT2. Majoritatea lenalidomidei este eliminată prin excreţie renală. La persoanele cu funcţie renală normală, excreţia renală asigură 90% din clearance-ul total al medicamentului, 4% din lenalidomidă eliminându-se prin materiile fecale. Lenalidomida este slab metabolizată, 82% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată prin urină. Hidroxi-lenalidomida şi N-acetil-lenalidomida reprezintă 4,59% şi, respectiv 1,83% din doza eliminată. Clearance-ul renal al lenalidomidei depăşeşte rata de filtrare glomerulară şi, prin urmare, aceasta este cel puţin secretată activ într-o oarecare măsură. La dozele de 5-25 mg/zi, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 3 ore la voluntarii sănătoşi şi este cuprins în intervalul 3-5 ore la pacienţii cu mielom multiplu., SMD sau LCM. Vârstnici Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua farmacocinetica lenalidomidei la vârstnici. Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu vârsta cuprinsă între 39 şi 85 de ani şi indică faptul că vârsta nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale. Insuficienţă renală Parametrii farmacocinetici ai lenalidomidei au fost studiaţi la subiecţi cu insuficienţă renală datorată unor afecţiuni, altele decât cele maligne. În acest studiu s-au utilizat două metode pentru clasificarea funcţiei renale: clearance-ul creatininei urinare, măsurat în decurs de 24 ore, şi clearance-ul 61 creatininei, estimat prin formula Cockcroft-Gault. Rezultatele indică o scădere a clearance-ului total al lenalidomidei, care survine odată cu reducerea funcţiei renale (< 50 ml/minut), ceea ce determină o creştere a ASC. ASC a crescut de aproximativ 2,5 ori, 4 ori şi 5 ori la subiecţii cu insuficienţă renală moderată, insuficienţă renală severă şi, respectiv, cu boală renală în stadiul terminal, comparativ cu grupul de subiecţi cu funcţie renală normală şi subiecţi cu insuficienţă renală uşoară. Timpul de înjumătăţire plasmatică a lenalidomidei a crescut de la aproximativ 3,5 ore, la pacienţii cu un clearance al creatininei > 50 ml/minut, la peste 9 ore, la pacienţii cu funcţie renală redusă < 50 ml/minut. Cu toate acestea, insuficienţa renală nu modifică absorbţia orală a lenalidomidei. Valorile Cmax au fost similare la indivizii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Aproximativ 30% din medicamentul prezent în organism a fost eliminat într-o singură şedinţă de dializă, cu durata de 4 ore. Recomandările privind ajustările de doze pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt descrise la pct. 4.2. Insuficienţă hepatică Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (N=16, bilirubină totală între >1 şi ≤1,5 x LSN sau AST > LSN) şi indică faptul că insuficienţa hepatică uşoară nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă. Alţi factori intrinseci Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că greutatea corporală (33 - 135 kg), sexul, rasa şi tipul de malignităţi hematologice (MM, SMD sau LCM) nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra clearance-ului lenalidomidei la pacienţi adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embriofetală la maimuţă cărora li s-a administrat lenalidomidă în doze de 0,5 până la 4 mg/kg şi zi. Rezultatele acestui studiu indică faptul că lenalidomida a provocat malformaţii externe, incluzând anus imperforat şi malformaţii ale extremităţilor superioare şi inferioare (părţi îndoite, scurtate, malformate, cu rotaţie anormală şi/sau absenţe ale unor părţi ale extremităţilor, oligo - şi/sau polidactilie) la descendenţii femelelor de maimuţă cărora li s-a administrat substanţa activă în timpul gestaţiei. De asemenea, la unii fetuşi s-au observat diferite efecte viscerale (modificări de culoare, focare roşii în diferite organe, masă incoloră, de mici dimensiuni, situată deasupra valvei atrio-ventriculare, vezică biliară mică, diafragm malformat). Lenalidomida are potenţialul de a determina o toxicitate acută; la rozătoare, doza minimă letală după administrarea orală a fost > 2000 mg/kg şi zi. Administrarea repetată, pe cale orală, a 75, 150 şi 300 mg/kg şi zi la şobolan, pe o durată de până la 26 săptămâni, a determinat o creştere reversibilă a mineralizării calicelui renal, pentru toate cele 3 doze; creşterea cea mai pronunţată a fost observată la femele. Doza la care nu s-a observat nici o reacţie adversă (no observed adverse effect level, NOAEL) se consideră a fi mai mică de 75 mg/kg şi zi; această doză este de aproximativ 25 ori mai mare decât expunerea zilnică la om, calculată pe baza ASC. La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a 4 şi 6 mg/kg şi zi, pe o durată de până la 20 săptămâni, a determinat mortalitate şi toxicitate semnificativă (scădere ponderală marcată, scăderea numărului de eritrocite, leucocite şi trombocite, hemoragii multiple de organ, inflamaţia tractului gastro-intestinal, atrofie limfoidă şi atrofia măduvei osoase). La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a 1 şi 2 mg/kg şi zi, pe o durată de până la un an, a determinat modificări reversibile ale celularităţii măduvei osoase, o scădere uşoară a raportului dintre celulele mieloide/eritroide şi atrofie timică. La doza de 1 mg/kg şi zi s-a observat o scădere uşoară a numărului de leucocite; această doză corespunde aproximativ aceleiaşi doze la om, calculată pe baza ASC. Studiile de mutageneză in vitro (mutaţii bacteriene, teste efectuate pe limfocite umane, testul limfomului, efectuat la şoarece, transformarea celulelor embrionare de hamster Syrian) şi in vivo (testul micronucleilor, efectuat la şobolan) nu au demonstrat existenţa unur efecte asociate medicamentului, nici la nivel genic şi nici la nivel cromozomial. Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu lenalidomida. 62 Anterior s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării la iepure. În aceste studii, iepurilor li s-a administrat oral lenalidomidă în doze de 3, 10 şi 20 mg/kg şi zi. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-a observat absenţa lobului pulmonar intermediar, dependentă de doză, iar la doza de 20 mg/kg şi zi s-a observat apariţia ectopiilor renale. Cu toate că aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mamă, ele pot fi atribuite unui efect direct. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-au observat, de asemenea, modificări ale ţesuturilor moi şi modificări scheletice fetale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Lactoză Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Învelişul capsulei Albastru strălucitor FCF (E133) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Oxid negru de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E171) Gelatină Oxid negru de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E171) Gelatină Dioxid de titan (E171) Gelatină Cerneală pentru inscripţionare Shellac Propilenglicol Soluţie de amoniac concentrată Oxid negru de fer (E172) Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 63 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC/ACLAR/Al a câte 7 capsule. Mărimi de ambalaj cu 7 sau 21 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Mărime de ambalaj cu 21 capsule. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de lenalidomidă vine în contact cu pielea, pielea trebuie spălată imediat și riguros cu apă și săpun. Dacă lenalidomida vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate riguros cu apă. Profesioniștii din domeniul sănătății și personalul îngrijitor trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Mănușile trebuie apoi îndepărtate cu atenție pentru a preveni expunerea pielii, introduse într-o pungă de polietilenă etanșabilă din plastic și aruncate în conformitate cu cerințele locale. Mâinile trebuie apoi spălate bine cu apă și săpun. Femeile care sunt însărcinate sau suspectează că ar putea fi însărcinate nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 4.4). Orice medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed-Pharma SA B-dul Theodor Pallady, nr. 44B, Sector 3, București România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14926/2023/01-02 14927/2023/01 14928/2023/01 14929/2023/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2024 64