1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14168/2021/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Broxivan 6 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare 1 ml soluţie orală conţine clorhidrat de ambroxol 6 mg. Fiecare 5 ml soluţie orală conţine clorhidrat de ambroxol 30 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: acid benzoic. Acest medicament conţine acid benzoic 0,51 mg pe ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală. Lichid incolor până la uşor gălbui, limpede, cu aromă de vanilie şi cireşe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Este indicat în terapia mucolitică a tusei productive sau a afecţiunilor bronhopulmonare asociate cu secreţie anormală de mucus şi afectare a transportului mucusului, la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul nu trebuie urmat mai mult de 5 zile fără recomandarea unui medic. Doze Adulţi 10 ml (60 mg de clorhidrat de ambroxol) de 2 ori pe zi (la fiecare 12 ore), adică o doză zilnică de 120 mg clorhidrat de ambroxol. După îmbunătăţirea stării pacientului, doza poate fi redusă la jumate. Copii Adolescenţi şi copii cu vârsta peste 12 ani Broxivan 3 mg/ml soluţie orală este disponibil pentru utilizare în cazul adolescenţilor şi copiilor. Copii cu vârsta sub 2 ani Acest medicament nu este indicat copiilor mai mici de 2 ani. Pacienţi cu insuficineţă renală şi hepatică În caz de insuficienţă renală/ hepatică de la moderată la severă, doza de clorhidrat de ambroxol trebuie ajustată corespunzător (vezi pct. 4.4). Mod de administrare 2 Broxivan este destinat utilizării orale. Broxivan poate fi utilizat cu sau fără alimente. Pentru a uşura utilizarea, soluţia orală conţine în ambalaj o măsură dozatoare. Tratamentul nu trebuie urmat mai mult de 5 zile fără recomandarea unui medic. În caz de afecţiune respiratorie acută, adresaţi-vă unui medic dacă simptomele nu se îmbunătăţesc sau dacă vă simţiţi mai rău după 5 zile de tratament. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate ala substanţa activă sau la orice dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Utilizarea medicamentului este contraindicată în caz de afecţiuni ereditare rare de incompatibilitatea cu oricare dintre excipienţii acestui medicament (vezi pct. 4.4). Acest medicament nu este indicat copiilor mai mici de 2 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ambroxol trebuie utilizat doar după consultarea unui medic în caz de insuficienţă renală sau boală hepatică severă. În cazul afecţiunilor renale severe, la fel ca în cazul oricărui medicament cu metabolizare hepatică urmată de eliminare renală, este de aşteptat acumularea metaboliţilor de ambroxol formaţi la nivel hepatic. Trebuie solicitată asistenţă medicală în cazul afecţiunilor respiratorii acute care nu se îmbunătăţesc sau se agravează. În cazul pacienţilor cu afecţiuni cunoscute ale funcţiilor bronhomotorii, trebuie evitată utilizarea de medicament mucolitice doar dacă sunt sub atenta supraveghere a unui medic, datorită posibilităţi acumulării unei cantităţi mari de mucus. Au fost raportate reacţii cutanate severe, cum sunt eritemul polimorf, sindrom Stevens/Johnson/ necroliză epidermică toxică şi pustuloză exantematică generealizată acută asociate cu administrarea de ambroxol. Dacă apar simptome sau semne de erupţie cutanată progresivă (uneori asociate cu vezicule sau leziuni mucoase), tratamentul cu clorhidrat de ambroxol trebuie întrerupt imediat şi se va solicita asistenţă medicală. Trebuie utilizat cu precauţie în cazul pacienţilor cu intoleranţă la histamină. Trebuie să evitaţi tratamentul de lungă durată la această grupă de pacienţi deoarece suambroxolul influenţează metabolismul histaminei şi poate duce la simptome de intoleranţă (cum sunt durere de cap, secreţii nazale, mâncărime). Deoarece medicamentele mucolitice pot distruge bariera mucoasă gastrică, ambroxol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecendente de boală ulceroasă. Copii Tusea persistentă şi recurentă la copii cu vârsta între 2 şi 4 ani necesită control medical înainte de începerea tratamentului. Acest medicament conţine acid benzoic 0,51 mg pe ml. Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu pe ml (23 mg), adică practic este „lipsit de sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu există interacţiuni clinice relevante cu alte medicamente. Administrarea concomitentă a clorhidratului de ambroxol cu antitusive poate duce la acumularea unei cantităţi mari de secreţii bronşice din cauza reducerii reflexului de tuse. Administrarea aceste terapii combinate trebuie făcută cu precauţie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 3 Sarcina Experimentele clinice şi studiile preclinice teratogene efectuate după săptămâna 28 de sarcină nu au arătat efecte dăunătoare asupra fătului. Cu toate acestea, trebuie luate măsuri de precauţie dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcini. Prin urmare, clorhidratul de ambroxol nu este recomadat în primul trimestru de sarcină. Alăptarea Clorhidratul de ambroxol este excretat în laptele matern. Nu este recomandat utilizarea acestui medicament în timpul alăptării deoarece nu există date suficiente. Fertilitatea Studiile efectuate la animale nu indică un efect dăunător direct sau indirect asupra fertilităţii. 4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există dovezi privind apariţia oricăror efecte ale ambroxolului asupra capacităţii de a conduce sau de a utiliza utilaje. Nu au fost efectuate studii privind efectele acestui medicament asupru acapacităţii de a conduce sau utiliza utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse au fost clasificate utilizând convenţia frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10); frecvente ((≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ((≥1/1000 şi <1/100); rare ((≥1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, evenimentele adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tulburări ale sistemul imunitar Rare: reacţii de hipersenbilitate Cu frecvenţă necunoscută: reacţii analfilactice inclus şoc anafilactic, angioedem şi prurit Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: disgeusie (afecţiuni ale gustului) Tulburări respiratorii, toracice şi medistinale Frecvente: hipoestazie faringiană Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, hipoestezie orală Mai puţin frecvente: diaree, vărsături, dispepsie, gură uscată, durere abdmonială Rare: gât uscat Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: erupţie trecătoare pe piele, urticaria Cu frecvenţă necunoscută: reacţii adverse cutanate severe (inclusive eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson/ necroliză epidermică toxică şi pustuloză exantematică generealizată acută) Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4 4.9 Supradozaj Nu sunt descries efecte ale supradozajul la oameni. În rapoartele bazate pe supradoze accidentale şi/ sau erori de administrare au fost observate simptome care sunt considerate cunoscute ca reacţii adverse ale ambroxolului la dozele recomandate şi dacă acestea apar, ele trebuie tratate ca atare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: tuse şi preparate împotriva răcelii. Expectorante, exclusiv combinaţii cu antitussive; Mucolitice; cod ATC: R05CB06. Mecanism de acţiune Ambroxolul este un derivat de benzilamină şi un metabolit al bromhexinului. Diferă de bromhexin prin absenţa unei grupări de metil şi prin introducerea unei grupări în poziţie para-trans a inelului ciclohexil. Cu toate aceste mecanismul de acţiune nu a fost încă elucitad complet, efectele mucolitice şi secretomotorii au fost găsite în mai diferite studii. Efecte farmacodinamice În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat ca clorhidratul de ambroxol creşte secreţia tractului respirator. Creşte producţia de sulfactant la nivel pulmonar şi stimulează activitatea ciliară. Aceste acţiuni au ca rezultat îmbunătăţirea fluidizării mucusului şi a transportului (clearance mucociliar). Îmbunătăţirea clearance-ului mucociliar a fost demonstrată prin studii de farmacologie clinică. Prin stimularea secreţiilor fluide şi a clearance-ului mucociliar, este facilitată sputa şi tusea. La pacienţii cu BPOC, s-a observat o reducere a exacerbării în cazul tratamentului de lungă durată (6 luni), care s-a redus considerabil după 2 luni de tratament. Pacienţii de grupul care a primit tratament cu ambroxol au piedut semnificativ mai puţine zile din cauza bolii şi mai puţine zile în care au avut nevoie de terapie cu antibiotice. Tramanetul cu ambroxol a indus, de asemenea, o îmbunătăţire semnificativă a simptomelor (dificultate în eliminarea sputei, tuse, dispnee, semne de auscultatorii) comparativ cu placebo. A fost observat un effect anestezic local la testul ochiului de iepure care poate fi explicat prin proprietăţi de blocare a canalelor de sodiu. S-a demonstrat in vitro că clorhidratul de ambroxol blochează canalele de sodiu de la nivel neuronal; legarea este reversibilă şi dependentă de doză. In vitro s-a demonstrat că eliberarea de citokine din sânge dar şi din celulele mononucleare şi polimorfonucleare care delimitează ţesuturi a fost redusă semnificativ de clorhidratul de ambroxol. În urma administrării clorhidratului de ambroxol a crescut concentraţia de antibiotic (amoxicilină, cefuroxim, eritromicină, doxicilină) din secreţiile bronhopulmonare şi spută. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorpţie Clorhidratul de ambroxol este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală cu linearitatea dozei la limita terapeutică. Peak-ul concentraţiei plasmatice este atins în 1 – 2,5 ore după administrare orală a formulei cu eliberare imediată şi în medie 6,5 ore pentru formula cu eliberare prelungită. Biodisponibilitatea absolută după administrare a 30 mg comprimat este de 79%. Capsulele cu eliberare prelungită au arătat o disponibilitate de 95% (doză standard) comparativ cu 60 mg (30 mg de 2 ori pe zi) doză zilnică de comprimat cu eliberare imediată. Distribuţie 5 Distribuirea clorhidratului de ambroxol din sânge către ţesuturi este rapidă şi cea mai mare concentraţie de substanţă activă fiind la nivel pulmonar. Volumul de distribuţie după administrare orală a fost estimat la 552 l. La limita terapeutică, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Metabolizare După administrarea orală, aproximativ 30% este excretat după primul pasaj. Clorhidratul de ambroxol este metabolizat primar în ficat prin glucuronidare şi o mică porţiune în acid dibromantranilic (aproximativ 10% din doză) cu excepţia unor metaboliţi tineri. Studii pe microzomi din celule hepatice umane au arătat că CYP3A4 este izoforma predominantă responsabilă pentru metaboilizarea clorhidratului de ambroxol în acid dibromantranilic. în interval de 3 zile de la administrarea orală, aproximativ 6% din doză se găseşte în formă liberă, în timp ce aproximativ 26% este sub formă conjugate în urină. Eliminare Clorhidratul de ambroxol este eliminat cu un timp de îmjumătăţire plasmatică de aproximativ 10 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 660 ml/ minut, clearance-ul renal reprezentând circa 83% din clearance-ul total. Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamie În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică, clearance-ul clorhidratului de ambroxol este scăzut, rezultând concentraţii plasmatice mai mari de 1,3 până la de 2 ori. Din cauza concentraţiilor terapeutice mari, nu este necesară o modificare a dozei. Alte grupe de pacienţi Vârsta şi sexul nu au afectat farmacocinetica clorhidratului de ambroxol în nicio manieră în timpul studiilor clinic şi prin urmare, nu este necesară o modificare a dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă În urma studiilor in vitro şi in vivo privind toxicitatea acută, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, clorhidratul de ambroxol nu a evidenţiat niciun risc special pentru oameni. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi la iepuri, clorhidratul de ambroxol nu a evidenţiat un potenţial teratogen sau embriotoxic. Fertilitatea la şobolanii masculi şi female nu a fost efectată. Clorhidratul de ambroxol administat în doze toxice pentru gravide în timpul dezvoltării peri şi post- natale a provocat dezvoltare întârziată, supravieţuirea redusă a puiulor şi a numărului de animale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Sucraloză Acid benzoic Hidroxietilceluloză 10900-20300 mPAs Edetat disodic Aromă de cireşe pulbere Aromă uscată de vanilie pulbere Acid clorhidric concentrat Hidroxid de sodiu Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6 6.3 Perioadă de valabilitate 2 ani. 6 luni de la prima deschidere a flaconului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ambalajul conţine un flacon de sticlă brun tip III a 200 ml sigilat cu un capac. Flacoane sunt ambalate în cutii de carton împreună cu o măsură dozatoare din plastic. Capacitatea măsurii dozatoare este de 10 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011, Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14168/2021/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2022