AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14511/2022/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fingolimod Dr. Reddy’s 0,5 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine fingolimod 0,5 mg (sub formă de clorhidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule gelatinoase de mărime 3 (lungime: 16 mm), cu capac opac de culoare galben închis, inscripţionat cu „FGM” cu cerneală neagră și corp opac de culoare albă, inscripţionat cu „0.5mg” cu cerneală neagră, conținând o pulbere de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Fingolimod Dr. Reddy’s este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă-remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste: pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare completă, vezi pct. 4.4 şi 5.1). sau pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple. Doze La adulți, doza recomandată de fingolimod este de o capsulă 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. Fingolimod Dr. Reddy’s 0,5 mg capsule nu este adecvat pentru administrare la copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg. Sunt disponibile alte medicamente care conțin fingolimod în concentrație mai mică (precum 0,25 mg capsule). pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală >40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o 1 dată pe zi. Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg și ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg. Când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași monitorizări ca la inițierea tratamentului. Se recomandă aceeaşi monitorizare după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt pentru: 1 zi sau mai mult în primele 2 săptămâni de tratament. mai mult de 7 zile în timpul săptămânilor 3 şi 4 de tratament. mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Fingolimod trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Fingolimod nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală în cadrul studiilor pivot privind scleroza multiplă. Pe baza studiilor farmacologice clinice, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Insuficienţă hepatică Fingolimod nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3). Deşi nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, trebuie procedat cu precauţie când se începe tratamentul la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea fingolimod la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Există date foarte limitate disponibile la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Mod de administrare Acest medicament este pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghițite întotdeauna intacte, fără a fi deschise. hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sindrom imunodeficitar pacienţi cu risc crescut de infecţii oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv cei 4.3 Contraindicaţii • • • cărora li se administrează în prezent terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapiile anterioare). • • • • accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitor (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă clasa III/IV New York Heart Association (NYHA) (vezi pct. 4.4). infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). neoplazii active. insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). pacienți care în ultimele 6 luni au avut infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, 2 pacienți cu aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente • antiaritmice de clasa Ia sau III (vezi pct. 4.4). • pacemaker (vezi pct. 4.4). • • (vezi pct. 4.4 și 4.6). pacienți cu bloc AV Mobitz II de gradul doi sau trei, sindromul sinusului bolnav sau care nu au pacienți cu interval QTc la momentul inițial ≥500 msec (vezi pct. 4.4). în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Bradiaritmie Începerea tratamentului duce la diminuarea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri ale conducerii atrioventriculare, inclusiv raportări izolate de bloc AV complet tranzitoriu, cu remitere spontană (vezi pct. 4.8 şi 5.1). După administrarea primei doze, scăderea frecvenţei cardiace începe în interval de o oră şi atinge valoarea maximă în 6 ore. Efectul de după administrarea dozei persistă în decursul următoarelor zile, deşi, de regulă, este mai uşor şi, de regulă, dispare în următoarele săptămâni. În cazul administrării continue, frecvenţa cardiacă medie revine spre valoarea iniţială în interval de o lună. Cu toate acestea, este posibil ca la unii pacienţi frecvenţa cardiacă să nu revină la valoarea iniţială până la sfârşitul primei luni de tratament. Tulburările de conducere au fost, în general, tranzitorii şi asimptomatice. De obicei, acestea nu necesită tratament şi se remit în primele 24 de ore de tratament. Dacă este necesar, scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod este reversibilă prin administrarea parenterală de doze de atropină sau isoprenalină. Tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze un ECG şi să li se măsoare tensiunea arterială înaintea administrării primei doze de fingolimod şi la 6 ore după aceasta. Toţi pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie o perioadă de 6 ore pentru depistarea semnelor şi simptomelor bradicardiei, cu măsurarea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a ECG-ului în această perioadă de 6 ore. Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. În cazul în care apar simptome asociate bradiaritmiei după administrarea dozei, trebuie început tratamentul adecvat afecţiunii şi trebuie continuată monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor. Dacă un pacient necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării după administrarea primei doze, trebuie instituită monitorizare peste noapte într-o unitate medicală şi monitorizarea după administrarea primei doze trebuie repetată după administrarea celei de-a doua doze de fingolimod. Dacă frecvenţa cardiacă la 6 ore atinge valoarea cea mai mică de la administrarea primei doze (sugerând faptul că este posibil ca efectul farmacodinamic maxim asupra cordului să nu fie încă vizibil), monitorizarea trebuie prelungită cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. În plus, dacă, după 6 ore, frecvenţa cardiacă este <45 bpm la adulți, <55 bpm la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste sau <60 bpm la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și sub 12 ani sau ECG-ul indică un nou debut de bloc AV de gradul doi sau un grad mai mare sau un interval QTc ≥500 msec, trebuie să se prelungească monitorizarea (cel puţin monitorizare peste noapte) până la rezolvarea simptomelor. De asemenea, apariţia în orice moment a oricărui bloc AV de gradul III trebuie să ducă la prelungirea monitorizării (cel puţin monitorizare peste noapte). Efectele asupra frecvenţei cardiace şi conducerii atrioventriculare pot apărea la reluarea tratamentului cu fingolimod în funcţie de durata întreruperii şi perioada scursă de la iniţierea tratamentului. Se recomandă aceeaşi monitorizare după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt (vezi pct. 4.2). Au fost raportate cazuri foarte rare de inversare a undei T la pacienții adulți tratați cu fingolimod. În 3 cazul inversării undei T, medicul prescriptor trebuie să se asigure că nu există semne sau simptome asociate ischemiei miocardice. Dacă se suspectează ischemia miocardică, se recomandă consultarea unui medic cardiolog. Din cauza riscului apariţiei de tulburări grave ale frecvenţei cardiace sau bradicardie semnificativă, fingolimod nu trebuie administrat la pacienţii cu bloc cardiac sino-atrial, antecedente de bradicardie simptomatică, sincopă recurentă sau stop cardiac sau la pacienţii cu prelungire semnificativă a QT (QTc >470 msec [pacienți adulți, de sex feminin] , QTc >460 msec [pacienți copii și adolescenți, de sex feminin] sau >450 msec [pacienți adulți, adolescenți și copii, de sex masculin]), hipertensiune arterială necontrolată sau apnee nocturnă severă (vezi și pct. 4.3). La aceşti pacienţi, tratamentul cu fingolimod trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Dacă tratamentul este luat în considerare la aceşti pacienti trebuie cerut sfatul unui cardiolog înainte de începerea tratamentului, pentru a stabili supravegherea optimă. Se recomandă urmărirea prelungită, cel puţin peste noapte, pentru începerea tratamentului (vezi şi pct. 4.5). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţi cu aritmii care necesită tratament cu medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Medicamentele antiaritmice clasa Ia şi clasa III au fost asociate cu cazuri de aritmie tip torsada vârfurilor la pacienţii cu bradicardie (vezi pct. 4.3). Experienţa referitoare la utilizarea fingolimod este limitată la pacienţi cărora li s-a administrat terapie concomitentă cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu care scad frecvenţa cardiacă (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substanţe care pot încetini frecvenţa cadiacă (de exemplu, ivabradină, digoxină, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpină). Deoarece iniţierea tratamentului cu fingolimod este asociată şi cu încetinirea frecvenţei cardiace (vezi şi pct. 4.8 Bradiaritmia), administrarea concomitentă a acestor substanţe în timpul iniţierii tratamentului poate fi asociată cu bradicardie severă şi bloc cardiac. Din cauza efectului suplimentar posibil asupra frecvenţei cardiace, tratamentul cu fingolimod nu trebuie iniţiat la pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste substanţe (vezi şi pct. 4.5). La aceşti pacienţi, trebuie avut în vedere tratamentul cu fingolimod numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Dacă este avut în vedere tratamentul cu fingolimod, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind trecerea la terapia cu medicamente care nu încetinesc frecvenţa cardiacă înainte de începerea tratamentului. Dacă nu poate fi întreruptă administrarea unui tratament care scade frecvenţa cardiacă, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog, pentru a stabili monitorizarea la administrarea primei doze, recomandându-se prelungirea monitorizării, cel puţin peste noapte (vezi şi pct. 4.5). Interval QT În cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, în cazul administrării de doze de 1,25 sau 2,5 mg de fingolimod, la starea de echilibru, în condiţiile în care era încă prezent un efect cronotrop negativ al fingolimod, tratamentul cu fingolimod a dus la o prelungire a QTcI, cu limita superioară a intervalului de încredere de 90% ≤13,0 ms. Nu există nicio relaţie de răspuns între doza administrată sau expunerea la fingolimod şi prelungirea QTcI. Nu există niciun semnal uniform privind incidenţa crescută a valorilor minime extreme ale QTcI, fie valoarea absolută, fie valori modificate faţă de valoarea iniţială, asociată cu tratamentul cu fingolimod. Relevanţa clinică a acestei descoperiri este necunoscută. În cadrul studiilor privind scleroza multiplă, nu au fost observate efecte clinic relevante privind prelungirea intervalului QTc, dar nu au fost incluşi în aceste studii clinice pacienţi care prezentau risc de prelungire a intervalului QT. Medicamentele care pot prelungi intervalul QTc trebuie evitate la pacienţi cu factori de risc relevanţi, de exemplu hipokaliemie sau interval QT prelungit congenital. Efecte imunosupresoare Fingolimod are un efect imunosupresor care predispune pacienții la un risc de apariție a infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste care pot fi letale, și crește riscul dezvoltării limfoamelor și altor neoplazii, mai ales cutanate. Medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții, mai ales pe cei cu boli concomitente sau factori cunoscuți de risc, spre exemplu, terapie imunosupresoare anterioară. Dacă se 4 suspectează existența acestui risc, medicul trebuie să aibă în vedere, de la caz la caz, întreruperea tratamentului (vezi și pct. 4.4 „Infecții” și „Neoplazii cutanate” și pct. 4.8 „Limfoame”). Infecţii Un efect farmacodinamic esenţial al fingolimod este scăderea numărului de limfocite periferice, dependent de doză, la 20-30% dintre valorile iniţiale. Acesta este cauzat de sechestrarea reversibilă a limfocitelor în ţesuturile limfoide (vezi pct. 5.1). Înainte de începerea tratamentului cu fingolimod, trebuie obţinută o hemoleucogramă (HLG) (vechime de cel mult 6 luni sau după întreruperea tratamentului anterior). Pe perioada tratamentului se recomandă evaluări periodice ale HLG, în luna 3 şi cel puţin anual după aceea, dar şi în cazul apariţiei semnelor de infecţie. Dacă se obţin valori <0,2x109/l la numarătoarea limfocitelor, acestea trebuie să ducă la întreruperea tratamentului până la normalizarea valorilor, deoarece, în studiile clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt la pacienţi cu număr absolut de limfocite <0,2x109/l. Începerea tratamentu lui cu fingolimod trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora. Efectele fingolimod asupra sistemului imunitar pot creşte riscul de apariţie al infecţiilor, inclusiv infecții oportuniste (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate strategii de diagnostic şi terapeutice eficiente la pacienţii cu simptome de infecţie în timpul tratamentului. Când se evaluează un pacient cu suspiciune de infecție care poate fi gravă, trebuie avută în vedere trimiterea acestuia la un medic cu experiență în tratarea infecțiilor. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie instruiţi să informeze prompt medicului de apariţia simptomelor de infecţie. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie avute în vedere întreruperea tratamentului cu fingolimod şi reevaluarea raportului beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului. Eliminarea fingolimodului după întreruperea tratamentului poate dura până la două luni și, prin urmare, vigilența pentru depistarea infecției trebuie continuată pe parcursul acestei perioade. Pacienții trebuie instruiți să raporteze simptomele de infecție timp de până la 2 luni după întreruperea tratamentului cu fingolimod. Infecție cu virusul herpes La administrarea fingolimod, în orice moment al tratamentului, au apărut cazuri grave, cu potențial letal și uneori letale de encefalită, meningită sau meningoencefalită cauzate de virusul herpes sau varicela zoster. Dacă apar encefalita, meningita sau meningoencefalita, administrarea fingolimod trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament adecvat pentru infecția respectivă. Pacienţilor trebuie să li se evalueze imunitatea la varicelă (vărsat de vânt) înainte de începerea tratamentului cu fingolimod. Se recomandă ca pacienţii care nu au antecedente de vărsat de vânt confirmate de un profesionist din domeniul sănătăţii sau documentaţie care să ateste efectuarea schemei complete de vaccinare cu vaccin pentru varicelă să fie supuşi testării pentru detectarea anticorpilor la virusul Varicelă zoster (VVZ) înainte de începerea tratamentului cu fingolimod. La pacienţii cu rezultat negativ la testul anticorpilor, se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin pentru varicelă, înainte de începerea tratamentului cu fingolimod (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului cu fingolimod trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se asigura instalarea efectului complet al vaccinării. Meningită criptococică Au fost raportate cazuri de meningită criptococică (o infecție fungică), uneori letală, în experiența de după punerea pe piață, după aproximativ 2-3 ani de tratament, deşi nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă simptome și semne ale meningitei criptococice (de exemplu, cefalee însoțită de modificări psihice, cum sunt confuzie, halucinații și/sau modificări ale personalității) trebuie să fie supuși unei prompte evaluări în scopul diagnosticării. Dacă se stabilește diagnosticul de meningită criptococică, trebuie întreruptă administrarea fingolimod și trebuie inițiat tratament adecvat. Trebuie efectuată o examinare multidisciplinară (și anume, de către un medic specialist în boli infecțioase) dacă este necesară reinițierea administrării fingolimod. 5 Leucoencefalopatie multifocală progresivă După obținerea autorizației de punere pe piață, la administrarea tratamentului cu fingolimod, a fost raportată apariția leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate determina handicap sever. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 2-3 ani de tratament în monoterapie, fără o expunere anterioară la natalizumab. Deşi riscul estimat pare să crească odată cu creșterea expunerii cumulate în timp, nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului. Alte cazuri de LMP au apărut la pacienţii trataţi anterior cu natalizumab, cunoscându-se faptul că natalizumabul este asociat cu apariția LMP. LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Dacă se fac teste pentru depistarea JCV, trebuie avut în vedere faptul că influența limfopeniei asupra acurateții testării pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu fingolimod. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că un rezultat negativ la testul pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu exclude posibilitatea unei infectări ulterioare cu JCV. Înainte de începerea tratamentului cu fingolimod, trebuie să fie disponibil rezultatul unei examinări RMN (de obicei, nu mai vechi de 3 luni), care va fi utilizat ca punct de referință. Modificările RMN pot fi observate înainte de apariția semnelor sau simptomelor clinice. În timpul efectuării examinării RMN de rutină (în conformitate cu recomandările naționale și locale), medicii trebuie să fie atenți pentru a depista leziuni care să sugereze prezența LMP. Examenul RMN poate fi considerat parte din strategia de vigilență sporită la pacienții considerați a prezenta risc crescut de apariție a LMP. La pacienții tratați cu fingolimod, au fost raportate cazuri de LMP asimptomatice, depistate pe baza rezultatelor examenului RMN, precum și prezența ADN JCV în lichidul cefalorahidian. Dacă se suspicionează LMP, trebuie efectuată imediat o examinare RMN pentru diagnosticare și trebuie suspendat tratamentul cu fingolimod, până când diagnosicul LMP este exclus. Infecție cu papiloma virus Infecția cu papiloma virus (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod, în contextul de după punerea pe piață. Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau. Edemul macular Edemul macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost raportat la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg, apărând mai ales în primele 3-4 luni de tratament (vezi pct. 4.8). Ca urmare, se recomandă o evaluare oftalmologică la 3-4 luni de la iniţierea tratamentului. Dacă pacienţii raportează tulburări de vedere în orice moment pe durata tratamentului, trebuie efectuată o examinare a fundului de ochi, inclusiv a maculei. Pacienţii cu antecedente de uveită şi pacienţii cu diabet zaharat prezintă un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă care au și diabet zaharat. Se recomandă ca pacienţii cu scleroză multiplă şi diabet zaharat sau cu antecedente de uveită să fie evaluaţi oftalmologic anterior începerii tratamentului şi să fie evaluaţi ulterior în timpul tratamentului. Nu a fost evaluată continuarea tratamentului la pacienţii cu edem macular. Se recomandă ca tratamentul să fie înterupt dacă pacientul prezintă edem macular. Decizia de a relua tratamentul cu fingolimod după remiterea edemului macular trebuie să aibă în vedere posibilele beneficii şi riscuri pentru fiecare pacient în parte. Afectare hepatică La pacienţii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod, au fost raportate valori crescute ale enzimelor hepatice, mai ales ale alaninaminotransaminazei (ALT), dar şi ale gama glutamil transferazei (GGT) şi aspartataminotransaminazei (AST). Au fost raportate și unele cazuri de insuficiență hepatică acută, care necesită transplant renal, și afectare hepatică clinic semnificativă. Semnele afectării hepatice, inclusiv valori plasmatice mult crescute ale enzimelor hepatice și hiperbilirubinemie totală, au apărut la un interval de numai zece zile de la prima doză și au fost, de asemenea, raportate, după utilizare 6 prelungită. În cadrul studiilor clinice, au avut loc creşteri de 3 ori sau mai mult peste limita superioară a valorilor normale (LSN) ale ALT la 8,0% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg, comparativ cu 1,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile de 5 ori ale LSN au apărut la 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod şi la 0,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt dacă creşterea a depăşit valori de 5 ori mai mari decât LSN. Recurenţa creşterilor valorilor transaminazelor hepatice a apărut la reluarea tratamentului la unii pacienţi, susţinând o relaţie între acestea şi fingolimod. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile transaminazelor plasmatice au revenit la normal în aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu afecțiuni hepatice severe preexistente (clasa Child-Pugh C) şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Din cauza proprietăţilor imunosupresoare ale fingolimod, începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu hepatită virală activă, până la remiterea acesteia. Trebuie să fie disponibile valori recente (adică din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi bilirubinei, înainte de începerea tratamentului. În absenţa simptomelor clinice, trebuie monitorizate valorile plasmatice ale transaminazelor hepatice și valorile plasmatice ale bilirubinei în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi, ulterior, periodic, până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt mai mari de 3, dar mai puțin de 5 ori LNS, fără creșterea bilirubinemiei plasmatice, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, inclusiv monitorizarea bilirubinemiei și fosfatazei alkaline (ALP), pentru a determina dacă au loc creșteri ulterioare și pentru a stabili dacă este prezentă o altă etiologie a disfuncției hepatice. Dacă valorile transaminazelor hepatice sunt de minimum 5 ori LNS sau de minimum 3 ori LNS, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, administrarea fingolimod trebuie întreruptă. Trebuie continuată monitorizarea hepatică. Dacă valorile plasmatice revin la normal (inclusiv dacă se identifică o altă cauză a disfuncției hepatice), administrarea fingolimod poate fi reluată pe baza unei evaluări atente a raportului risc-beneficiu al pacientului. Pacienţilor care prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie sau icter şi/sau urină închisă la culoare, trebuie să li se verifice prompt valorile enzimelor hepatice și bilirubinei, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă se confirmă citoliză hepatică semnificativă. Tratamentul nu trebuie reluat dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie plauzibilă pentru semnele și simptomele afectării hepatice. Deşi nu există date pentru a stabili dacă pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente prezintă risc crescut de creştere a valorilor serice ale funcţiei hepatice la administrarea fingolimod, trebuie să se administreze cu precauţie fingolimod la pacienţi cu antecedente de afecţiuni hepatice majore. Efecte asupra tensiunii arteriale Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată medicamentos au fost excluşi din studiile clinice anterioare punerii pe piaţă şi se recomandă atenţie specială dacă pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată sunt trataţi cu fingolimod. În cadrul studiilor clinice privind SM, pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi de aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, creșterea fiind detectată iniţial la aproximativ 1 lună de la începerea tratamentului şi persistând odată cu continuarea tratamentului. În cadrul unui studiu placebo-controlat, cu durata de doi ani, s-a raportat hipertensiunea arterială ca reacţie adversă la 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului. Efecte respiratorii Au fost observate scăderi minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator forţat (FEV1) şi ale capacităţii de difuzie pentru monoxidul de carbon (CDMC), în timpul tratamentului cu fingolimod, începând cu luna 1, acestea rămânând constante ulterior. Fingolimod trebuie administrat 7 cu precauţie la pacienţi cu boală respiratorie severă, fibroză pulmonară şi afecţiune pulmonară cronică obstructivă (vezi pct. 4.8). Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile Au fost raportate cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la administrarea unei doze de 0,5 mg în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Simptomele raportate au inclus instalarea bruscă a cefaleei severe, greţei, vărsăturilor, status-ului mintal modificat, tulburărilor de vedere şi crizelor convulsive. Simptomele SEPR sunt, de regulă, reversibile, dar pot evolua până la accident vascular cerebral ischemic sau hemoragic. Diagnosticarea şi tratarea cu întârziere pot duce la sechele neurologice permanente. Dacă se suspectează existenţa SEPR, tratamentul fingolimod trebuie oprit. Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei fingolimod la trecerea de la tratamentul cu teriflunomid, dimetil fumarat sau alemtuzumab la fingolimod. Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii la terapia cu fingolimod, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere, pentru a evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare, în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu fingolimod, pentru a se asigura faptul că s-a remis orice reacţie imunologică la tratamentul anterior (adică citopenie). În general, se poate iniţia tratamentul cu fingolimod imediat după întreruperea administrării interferon sau glatiramer acetat. În ce priveşte dimetil fumaratul, perioada de eliminare completă trebuie să fie suficientă pentru normalizarea HLG, înainte de iniţierea tratamentului cu Fingolimod. Datorită timpului prelungit de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a natalizumab, eliminarea durează, de obicei, până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De asemenea, teriflunomid este eliminat lent din plasmă. Fără o procedură accelerată de eliminare, clearance-ul teriflunomidului din plasmă poate dura de la câteva luni la 2 ani. Se recomandă o procedură de eliminare accelerată, așa cum este precizat în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomid sau, ca alternativă, perioada de eliminare completă nu trebuie să fie mai scurtă de 3,5 luni. Este necesară precauţie privind posibilele efecte imunologice concomitente când se face trecerea de la natalizumab sau teriflunomid la fingolimod. Alemtuzumab are efecte imunosupresoare profunde şi prelungite. Deoarece durata reală a acestor efecte nu este cunoscută, iniţierea tratamentului cu fingolimod după administrarea de alemtuzumab nu este recomandată dacă beneficiile acestui tratament nu depăşesc riscurile asociate, evaluarea fiind necesară pentru fiecare pacient în parte. Decizia de administrare a unui tratament concomitent prelungit cu corticosteroizi trebuie luată după o evaluare atentă. Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP450 Administrarea concomitentă a fingolimod cu inductori puternici ai CYP450 trebuie efectuată cu precauţie. Administrarea concomitentă cu preparatele cu sunătoare nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Neoplazii Neoplazii cutanate Carcinomul bazocelular (CBC) și alte neoplazii cutanate, inclusiv melanom malign, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Kaposi și carcinom cu celule Merkel, au fost raportate la pacienții tratați cu fingolimod (vezi pct. 4.8). Este necesară precauție pentru depistarea leziunilor cutanate și se recomandă evaluarea medicală a pielii la inițierea tratamentului, și ulterior la intervale de 6 până la 12 luni, în funcție de decizia medicului. Pacientul trebuie îndrumat spre consult dermatologic dacă se observă apariția unor leziuni suspecte. 8 Dat fiind că există un risc posibil de apariție a unor excrescențe cutanate maligne, pacienții tratați cu fingolimod trebuie avertizați cu privire la expunerea la lumina solară fără protecție. Acești pacienți nu trebuie tratați concomitent cu fototerapie cu radiații UV-B sau fotochemoterapie PUVA. Limfoame În studiile clinice și după punerea pe piață, au existat cazuri de limfom (vezi pct. 4.8). Cazurile raportate au fost diverse din punctul de vedere al naturii acestora, în principal, limfom non-Hodgkin, inclusiv limfom cu celule B și T. Au fost observate cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă). De asemenea, a fost observat un caz letal de limfom cu celule B, determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Dacă se suspicionează apariția limfomului, administrarea tratamentului trebuie întreruptă. Femei cu potențial fertil Din cauza riscului pentru făt, fingolimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace. Înainte de inițierea tratamentului, femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire la riscul pentru făt, trebuie să obțină un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6 și informațiile conținute în Pachetul cu informații pentru medici). Leziuni asociate tumefacţiei Au fost raportate cazuri rare de leziuni cu tumefacţie asociate cu recidiva SM în contextul de după punerea pe piață. În cazul recidivelor severe, trebuie efectuat un examen RMN, pentru a exclude existența leziunilor asociate tumefacţiei. Medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea definitivă a tratamentului în funcție de beneficiile și riscurile individuale. Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod În contextul de după punerea pe piață, s-a observat rar o exacerbare severă a bolii la unii pacienți care au încetat administrarea de fingolimod. În general, aceasta a fost observată în interval de 12 săptămâni de la întreruperea definitivă a fingolimod, dar a fost raportată timp de până la 24 săptămâni de la întreruperea definitivă a fingolimod. Prin urmare, trebuie procedat cu precauție la întreruperea terapiei cu fingolimod. Dacă întreruperea definitivă a fingolimod este considerată necesară, trebuie avută în vedere posibilitatea reapariției unei activități excepţional de crescute a bolii și pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semne și simptome relevante și trebuie început tratament adecvat după cum este necesar (vezi „Întreruperea tratamentului” de mai jos). Întreruperea tratamentului Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu fingolimod, este necesar un interval de 6 săptămâni fără tratament, pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică, pentru eliminarea fingolimod din circulaţie (vezi pct. 5.2). La majoritatea pacienților, numărul de limfocite revine la normal, în mod progresiv, într-un interval de 1-2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1) deși recuperarea completă poate dura semnificativ mai mult la unii pacienți. Iniţierea altor tratamente în acest interval de timp va duce la expunerea concomitentă la fingolimod. Utilizarea imunosupresoarelor imediat după întreruperea tratamentului cu fingolimod poate avea un efect aditiv asupra sistemului imunitar şi, ca urmare, se recomandă precauţie. De asemenea, se recomandă precauție la încetarea tratamentului cu fingolimod din cauza riscului de recidivă (vezi „Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod” de mai sus). Dacă întreruperea administrării fingolimod este considerată necesară, pacienții trebuie monitorizați în această perioadă pentru a se depista semne relevante ale unei posibile recidive. Interferenţa cu testele de laborator Deoarece fingolimod scade numărul de limfocite din sânge prin redistribuţie la nivelul organelor limfoide secundare, numărul limfocitelor periferice nu poate fi utilizat pentru a evalua numărul de limfocite la un pacient tratat cu fingolimod. Analizele de laborator care implică utilizarea celulelor mononucleare circulante necesită volume mai mari de sânge, din cauza scăderii numărului de limfocite circulante. 9 Copii și adolescenți Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți este similar celui de la adulți. Prin urmare, atenționările și precauțiile pentru adulți se aplică și la pacienții copii și adolescenți. precauțiile trebuie respectate la momentul administrării primei doze (vezi „Bradiaritmie” mai în studiul controlat D2311, efectuat la copii și adolescenți, au fost raportate cazuri de convulsii, În special, trebuie avute în vedere următoarele atunci când se prescrie fingolimod la pacienți copii și adolescenți: • sus). Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. • anxietate, stare depresivă și depresie, cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu fingolimod, comparativ cu pacienți tratați cu interferon beta-1a. Este necesară precauție la această subcategorie de pacienți (a se vedea „Copii și adolescenți” de la pct. 4.8). • tratați cu fingolimod. • efectueze toate imunizările, în conformitate cu recomandările curente privind imunizarea (a se vedea „Infecții” de mai sus). • corporală sub 40 kg sau cu stadiul Tanner <2 (a se vedea pct. 4.8 și 5.1). Este necesară precauție la aceste subcategorii de pacienți, date fiind informațiile foarte limitate disponibile din studiul clinic. • există date foarte limitate disponibile la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani, cu greutate au fost observate creșteri ușoare, izolate, ale bilirubinemiei, la pacienții copii și adolescenți se recomandă ca, înainte de a începe terapia cu fingolimod, pacienții copii și adolescenți să nu sunt disponibile date privind siguranța de lungă durată la copii și adolescenți. Fingolimod Dr. Reddy’s conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamente anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare Tratamentele anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare nu trebuie administrate concomitent, din cauza riscului apariţiei efectelor cumulative asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, trebuie avută grijă la trecerea pacienţilor de la tratamente cronice cu efecte asupra sistemului imunitar, cum sunt natalizumab, teriflunomidă sau mitoxantron (vezi pct. 4.4). În studiile clinice privind scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recidivelor, care constă în administrarea pe termen scurt a corticosteroizilor, nu a fost asociat cu o rată crescută a apariţiei infecţiilor. Vaccinare În timpul tratamentului şi până la două luni de la întreruperea tratamentul cu fingolimod, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. Utilizarea vaccinurilor cu microorganisme vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Substanţe care induc bradicardia Fingolimod a fost studiat în administrare concomitentă cu atenolol şi diltiazem. Când fingolimod a fost administrat concomitent cu atenolol în cadrul unui studiu privind interacţiunile medicamentoase la voluntari sănătoşi, a avut loc o scădere suplimentară cu 15% a frecvenţei cardiace la iniţierea tratamentului cu fingolimod, efect care nu a fost observat la administrarea concomitentă cu diltiazem. Tratamentul cu fingolimod nu trebuie iniţiat la pacienţi cărora li se administrează beta-blocante sau alte substanţe care pot scădea frecvenţa cardiacă, cum sunt antiaritmice clasa Ia şi III, blocante ale canalelor de calciu (cum sunt verapamil sau diltiazem), ivabradină, digoxină, substanţe anticolinesterazice sau pilocarpină, din cauza efectelor cumulative posibile asupra frecvenţei cardiace (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă este avut în vedere tratametul cu fingolimod la aceşti pacienţi, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind schimbarea tratamentului la medicamente care nu încetinesc frecvenţa cardiacă sau trebuie efectuată o monitorizare adecvată pentru iniţierea 10 tratamentului, recomandându-se monitorizare prelungită, cel puţin peste noapte, dacă nu poate fi întreruptă administrarea medicamentelor care scad frecvenţa cardiacă. Interacţiuni farmacocinetice ale altor substanţe asupra fingolimod Fingolimod este metabolizat, în principal, prin intermediul CYP4F2. Alte enzime precum CYP3A4 pot, de asemenea, contribui la metabolizarea acestuia, mai ales în cazuri inductorilor puternici ai CYP3A4. Se anticipează că inhibitorii potenţi ai proteinelor transportatoare nu vor influenţa disponibilitatea fingolimod. Administrarea concomitentă a fingolimod cu ketoconazol a dus la o creştere de 1,7 ori a expunerii la fingolimod şi fingolimod fosfat (ASC) prin inhibarea CYP4F2. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, unele macrolide, cum sunt claritromicina sau telitromicina). Administrarea concomitentă de carbamazepină 600 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru, cu o doză unică de fingolimod 2 mg a scăzut ASC a fingolimod şi a metabolitului său cu aproximativ 40%. Alţi inductori puternici ai enzimei CYP3A4, de exemplu, rifampicină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz şi sunătoare, pot scădea ASC a fingolimod şi metabolitului său cel puţin în această măsură. Deoarece acest lucru poate afecta eficacitatea, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie efectuată cu precauţie. Totuşi, administrarea concomitentă cu sunătoare nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice ale fingolimod asupra altor substanţe Este improbabil ca fingolimod să interacţioneze cu substanţe care sunt eliminate în principal prin enzimele CYP450 sau prin substraturi ale principalelor proteine transportatoare. Administrarea concomitentă a fingolimod cu ciclosporină nu a prezentat nicio modificare a expunerii la ciclosporină sau a expunerii la fingolimod. Ca urmare, nu se anticipează că fingolimod va modifica farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4. Administrarea concomitentă a fingolimod cu contraceptive orale (etinilestradiol şi levonorgestrel) nu a prezentat nicio modificare a expunerii la contraceptivele orale. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea cu contraceptive orale care conţin alte progestative, totuşi, nu se anticipează niciun efect al fingolimod asupra expunerii lor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potențial fertil/Contracepţia la femei Fingolimod este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului la femeile cu potențial fertil, trebuie să existe un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie asigurată consiliere cu privire la posibila apariţie a unui risc grav pentru făt. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze contracepţie eficientă pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea definitivă a tratamentului cu fngolimod, deoarece eliminarea fingolimod din organism durează aproximativ 2 luni după oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4). Sunt incluse, de asemenea, măsuri specifice în Pachetul cu informații pentru medici. Aceste măsuri trebuie implementate înainte de prescrierea fingolimod pacientelor și pe durata tratamentului. La întreruperea terapiei cu fingolimod pentru planificarea unei sarcini, trebuie avută în vedere recidiva bolii (vezi pct. 4.4). Sarcina Pe baza experienței la om, datele de după punerea pe piață sugerează faptul că utilizarea fingolimod este asociată cu un risc de două ori mai mare de apariție a malformațiilor congenitale majore, atunci când este administrat pe durata sarcinii, comparativ cu incidența observată la populația generală (2- 3%; EUROCAT). 11 Au fost raportate frecvent următoarele malformații majore: • • • boală cardiacă congenitală, de exemplu, defecte septale atriale și ventriculare, tetralogie Fallot anomalii renale anomalii musculo-scheletice Nu există date privind efectele fingolimod asupra travaliului și nașterii. Studiile la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv decesul fetusului şi malformaţii congenitale, mai ales trunchi arterial persistent şi defect septal ventricular (vezi pct. 5.3). Mai mult, se ştie că receptorul afectat de fingolimod (receptorul sfingosin 1-fosfat) este implicat în formarea aparatului circulator în timpul embriogenezei. Prin urmare, fingolimod este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Administrarea fingolimod trebuie întreruptă cu 2 luni înainte de a planifica o sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, administrarea fingolimod trebuie întreruptă definitiv. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra fătului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate ecografii. Alăptarea Fingolimod este eliminat în laptele animalelor tratate, pe perioada alăptării (vezi pct. 5.3). Din cauza posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse grave la fingolimod la sugari, femeile cărora li se administrează fingolimod nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Datele provenite din studiile preclinice nu sugerează faptul că fingolimod ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fingolimod nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pot apărea ocazional ameţeli sau somnolenţă la începerea tratamentului. La inițierea administrării de fingolimod se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi timp de 6 ore (vezi pct. 4.4 Bradiaritmie). 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥10%) la doza de 0,5 mg au fost cefalee (24,5%), valori crescute ale enzimelor hepatice (15,2%), diaree (12,6%), tuse (12,3%), gripă (11,4%), sinuzită (10,9%) și dorsalgie (10,0%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse raportate în studiile clinice și derivate din experiența de punere pe piață prin intermediul raportărilor spontane sau al cazurilor din literatura de specialitate sunt menţionate mai jos. Frecvenţele au fost definite, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Gripă Sinuzită 12 Frecvente: Infecţii virale herpetice Bronşită Tinea versicolor Pneumonie Mai puţin frecvente: Cu frecvență necunoscută: Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)** Infecții criptococice** Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Carcinom bazocelular Melanom malign**** Limfom*** Carcinom cu celule scuamoase**** Sarcom Kaposi**** Carcinom cu celule Merkel*** Foarte rare: Cu frecvență necunoscută: Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puțin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: Anemie hemolitică autoimună*** Limfopenie Leucopenie Trombocitopenie Edeme periferice*** Reacții de hipersensibilitate, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, urticarie și angioedem după inițierea tratamentului*** Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Depresie Stare depresivă Cefalee Ameţeli Migrenă Convulsii Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)* Mai puțin frecvente Rare: Cu frecvență necunoscută: Exacerbare severă a bolii după întreruperea definitivă a fingolimod*** Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări cardiace Frecvente: Vedere înceţoşată Edem macular Bradicardie Bloc atrioventricular Inversare a undei T*** Hipertensiune arterială Foarte rare: Tulburări vasculare Frecvente: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree Greață*** Tuse Dispnee Insuficiență hepatică acută*** 13 Frecvente: Eczemă Alopecie Prurit Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Frecvente Dorsalgie Mialgie Artralgie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Astenie Frecvente: Valori crescute ale enzimelor hepatice (valori crescute ale alanin transaminazei, gama-glutamil transferazei, aspartataminotransferazei) Scădere în greutate*** Valori crescute ale trigliceridelor Scădere a numărului de neutrofile Categoria de frecvenţă s-a bazat pe o expunere estimată la fingolimod a aproximativ 10000 Mai puţin frecvente: * pacienţi în cadrul tuturor studiilor clinice. ** Au fost raportate LMP și infecții cu criptococi (inclusiv cazuri de meningită criptococică) în cadrul experienței de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). *** Reacții adverse din raportări spontane și literatura de specialitate **** Categoria de frecvență și evaluarea nivelului de risc au fost bazate pe expunerea estimată la fingolimod 0,5 mg a peste 24000 pacienți în toate studiile clinice. Descrierea anumitor reacţii adverse Infecţii În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, rata generală a infecţiilor (65,1%) la administrarea dozei de 0,5 mg a fost similară celei raportate la administrarea placebo. Totuşi, infecţiile căilor respiratorii inferioare, mai ales bronşita şi, într-o măsură mai mică, infecţia cu virusul herpes, şi pneumonia au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu fingolimod. Unele cazuri de infectare diseminată cu virusul herpes, inclusiv cazuri letale, au fost raportate la administrarea dozei de 0,5 mg. În cadrul experienței ulterioară punerii pe piață, au fost raportate cazuri de infecții cu agenți patogeni oportuniști, respectiv virali (de exemplu virusul varicela zoster [VVZ], virusul John Cunningham [VJC] care determină leucoencefalopatie multifocală progresivă, virusul herpes simplex [VHS]), fungici (de exemplu criptococi, inclusiv meningită criptococică) sau bacterieni, dintre care unele au fost letale, (de exemplu micobacterii atipice) (vezi pct. 4.4). Infecția cu papiloma virus (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod în contextul de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau. Edem macular În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, edemul macular a apărut la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu doza recomandată de 0,5 mg şi la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu o doză mai mare, de 1,25 mg. La majoritatea cazurilor acesta a apărut în primele 3-4 luni de tratament. Unii pacienţi au prezentat vedere înceţoşată sau acuitate vizuală scăzută, în timp ce alţii au fost asimptomatici şi diagnosticaţi în urma unui examen oftalmologic de rutină. În general, edemul macular s-a ameliorat sau s-a remis spontan după întreruperea tratamentului. Riscul recividei după reluarea tratamentului nu a fost evaluat. Incidenţa edemului macular este mai mare la pacienţii cu scleroză multiplă, cu antecedente de uveită 14 (17% la cei cu antecedente de uveită, faţă de 0,6% la cei fără antecedente de uveită). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă şi cu diabet zaharat, o afecţiune asociată cu un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice privind transplantul renal în care au fost incluşi pacienţi cu diabet zaharat, tratamentul cu doze de fingolimod de 2,5 mg şi 5 mg a dus la o dublare a incidenţei edemului macular. Bradiaritmie Iniţierea tratamentului duce la scăderea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri de conducere atrioventriculare. În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, scăderea maximă a frecvenţei cardiace a fost observată în interval de 6 ore de la iniţierea tratamentului, înregistrându-se scăderi medii ale frecvenţei cardiace cu 12-13 bătăi pe minut pentru fingolimod 0,5 mg. Rar, s-a observat o frecvenţă cardiacă sub 40 bătăi pe minut la adulți și sub 50 bătăi pe minut la pacienți copii și adolescenți, la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. Frecvenţa cardiacă medie a revenit către valoarea iniţială după 1 lună de tratament cronic. În general, bradicardia a fost asimptomatică, dar unii pacienţi au prezentat simptome uşoare până la moderate, inclusiv hipotensiune arterială, ameţeli, oboseală şi/sau palpitaţii, care au dispărut în primele 24 de ore de la iniţierea tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.1). În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, a fost observat bloc atrioventricular de gradul unu (interval PR prelungit pe ECG) după iniţierea tratamentului la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți. În studiile clinice la adulți, acesta a apărut la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg, la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat interferon beta-1a intramuscular şi la 1,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. A fost observat bloc atrioventricular de gradul doi la mai puţin de 0,2% dintre pacienţii adulți cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontană, în timpul perioadei de monitorizare de şase ore de la administrarea primei doze de fingolimod. Pacienţii şi-au revenit spontan. Tulburările de conducere observate atât în timpul studiilor clinice, cât şi după punerea pe piaţă au fost, în general, tranzitorii, asimptomatice şi au dispărut în primele 24 de ore de la iniţierea tratamentului. Deşi majoritatea pacienţilor nu a necesitat intervenţie medicală, unui pacient sub tratament cu fingolimod 0,5 mg i s-a administrat isoprenalină pentru bloc atrioventricular asimptomatic Mobitz I de gradul doi. După punerea pe piaţă, au apărut evenimente izolate cu debut întârziat, inclusiv asistole tranzitorii şi deces inexplicabil, în maxim 24 de ore de la administrarea primei doze. Aceste cazuri nu sunt relevante din cauza administrării concomitente de medicamente şi/sau boală preexistentă. Relaţia dintre aceste evenimente şi administrarea fingolimod este incertă. Tensiunea arterială În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, administrarea de fingolimod 0,5 mg a fost asociată cu o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi aproximativ 1 mmHg a tensiunii diastolice, care s-a manifestat la aproximativ 1 lună de la iniţierea tratamentului. Această creştere a persistat la continuarea tratamentului. A fost raportată hipertensiune arterială la 6,5% de pacienţi cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială în prima lună de la începerea tratamentului şi în prima zi de tratament, care pot necesita administrarea de medicamente antihipertensive sau întreruperea administrării fingolimod (vezi şi pct. 4.4, Efecte asupra tensiunii arteriale). Funcţia hepatică La pacienţii adulți, adolescenți și copii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod, s-au raportat valori crescute ale enzimelor hepatice. În cadrul studiilor clinice, 8,0% şi 1,8% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere asimptomatică a valorilor plasmatice ale ALT ≥3x LSN (limita superioară a valorilor normale), respectiv ≥5x LSN. Reapariţia creşterilor valorilor transaminazelor hepatice a avut loc la reluarea tratamentului la unii pacienţi, sugerând o relaţie cu medicamentul administrat. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile ALT au revenit la normal în decurs de aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului. La un număr mic de 15 pacienţi (N=10 cărora li s-a administrat doza de 1,25 mg, N=2 cărora li s-a administrat doza de 0,5 mg) care au prezentat creşteri ale ALT ≥5x LSN şi care au continuat tratamentul cu fingolimod, valorile ALT au revenit la normal în aproximativ 5 luni (vezi şi pct. 4.4, Funcţia hepatică). Tulburări ale sistemului nervos În cadrul studiilor clinice, rarele evenimente care au implicat sistemul nervos au apărut la pacienţii trataţi cu doze mai mari de fingolimod (1,25 sau 5,0 mg), au inclus accidente vasculare ischemice şi hemoragice şi tulburări neurologice atipice, cum sunt evenimente similare encefalomielitei diseminate acute (ADEM). Au fost raportate cazuri de convulsii, inclusiv status epilepticus, în asociere cu administrarea fingolimod, în studii clinice și după punerea pe piață. Tulburări vasculare La pacienţi trataţi cu fingolimod în doze mai mari (1,25 mg) au apărut cazuri rare de boală arterială ocluzivă periferică. Sistem respirator Scăderile minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator maxim (FEV1) şi capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon (CDMC) au fost observate la tratamentul cu fingolimod începând cu luna 1, ulterior, rămânând stabile. În luna 24, scăderile de la valorile iniţiale a procentului FEV1 anticipat a fost de 2,7% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 1,2% pentru placebo, diferenţă care a dispărut după întreruperea tratamentului. Pentru CDMC, scăderile în luna 24 au fost de 3,3% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 2,7% pentru placebo (vezi și pct. 4.4, Efecte respiratorii). Limfoame Au existat cazuri de limfoame de diverse tipuri în cadrul ambelor studii clinice şi după punerea pe piaţă, inclusiv un caz letal de limfom cu celule B determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Incidenţa limfoamelor non-Hodgkin (cu celule B şi T) a fost mai mare în cadrul studiilor clinice decât se aştepta la nivelul populaţiei generale. După punerea pe piață au fost raportate și unele cazuri de limfom cu celule T, inclusiv cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă) (vezi și pct. 4.4, Neoplazii). Sindrom hemofagocitic Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemofagocitic (SHF) cu rezultat letal la pacienţii trataţi cu fingolimod în contextul unei infecţii. SHF este o boală rară care a fost asociată cu infecţii, imunosupresie şi o varietate de boli autoimune. Copii și adolescenți În studiul controlat D2311 efectuat la copii și adolescenți (a se vedea pct. 5.1), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și sub 18 ani) cărora li s-a administrat zilnic fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg a fost similar, per total, cu profilul observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, au existat mai multe tulburări neurologice și psihiatrice observate în studiu. Este necesară precauție la această subcategorie de pacienți, date fiind cunoștințele foarte limitate disponibile din studiul clinic. În studiul efectuat la copii și adolescenți au fost raportate cazuri de convulsii la 5,6% dintre pacienții tratați cu fingolimod și la 0,9% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Se cunoaște că depresia și anxietatea apar cu o frecvență crescută la pacienții cu scleroză multiplă. De asemenea, depresia și anxietatea au fost raportate la pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod. La pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod au fost observate creșteri ușoare și izolate ale bilirubinemiei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 16 permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Dozele unice de până la 80 de ori doza recomandată (0,5 mg) au fost bine tolerate la voluntarii sănătoşi. La administrarea unei doze de 40 mg, 5 din 6 pacienţi au raportat o uşoară senzaţie de presiune sau disconfort toracic, care a fost compatibilă clinic cu reactivitatea căilor respiratorii mici. Fingolimod poate induce bradicardie la începerea tratamentului. Scăderea frecvenţei cardiace începe, de obicei, în interval de o oră de la administrarea primei doze şi atinge nivelul minim în interval de 6 ore. Efectul cronotrop negativ al fingolimod persistă mai mult de 6 ore şi scade treptat în zilele următoare de tratament (vezi pct. 4.4 pentru detalii). S-a raportat conducere atrioventriculară lentă, cu raportări izolate de bloc AV complet, care s-a remis spontan (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă supradozajul apare la prima expunere la fingolimod, este important ca pacienţii să fie monitorizaţi prin ECG continuu (în timp real) şi prin măsurători ale frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale, cel puţin în decursul primelor 6 ore (vezi pct. 4.4). În plus, dacă după 6 ore frecvenţa cardiacă este de <45 bpm la adulți, <55 bpm la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă sau <60 bpm la pacienții copii cu vârsta de 10 ani și sub 12 ani, sau dacă ECG-ul la 6 ore după administrarea primei doze indică bloc AV de gradul II sau mai mare sau interval QTc ≥500 msec, monitorizarea trebuie prelungită peste noapte şi până la rezolvarea simptomelor. Apariţia în orice moment a oricărui bloc AV de gradul III trebuie să ducă la prelungirea monitorizării, inclusiv monitorizare peste noapte. Nici ședinţele de dializă şi nici plasmafereza nu duc la eliminarea fingolimod din organism. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA27 Mecanism de acţiune Fingolimod este un modulator al receptorilor sfingosin 1-fosfat. Fingolimod este metabolizat prin sfingosin kinază în metabolitul activ, fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se leagă, la concentraţii nanomolare, de receptorul 1 sfingosin 1-fosfat (S1P) situat la nivelul limfocitelor şi traversează rapid bariera sânge-creier pentru a se lega de receptorul 1 S1P, situat la nivelul neuronilor din sistemul nervos central (SNC). Acţionând ca antagonist funcţional al receptorilor S1P de la nivelul limfocitelor, fingolimod fosfat blochează capacitatea limfocitelor de a ieşi din ganglionii limfatici, conducând la o redistribuţie, mai degrabă decât la consumul limfocitelor. Studiile la animale au evidenţiat că această redistribuţie reduce infiltrarea celulelor limfocite patogene, inclusiv a celulelor proinflamatorii Th17, în SNC, unde acestea ar putea fi implicate în inflamaţie la nivelul nervilor şi leziuni la nivelul ţesutului nervos. Studiile la animale şi experimentele in vitro indică faptul că fingolimod poate acţiona asupra neuronilor prin interacţiunea cu receptorii S1P. Efecte farmacodinamice Într-un interval de 4-6 ore de la prima doză de fingolimod 0,5 mg, numărul limfocitelor scade la aproximativ 75% din valoarea iniţială la nivelul sângelui periferic. Dacă doza se administrează zilnic 17 şi continuu, numărul de limfocite continuă să scadă pe durata unei perioade de două săptămâni, atingând un număr minim de aproximativ 500 de celule/microlitru sau aproximativ 30% din valoarea iniţială. Optsprezece procente dintre pacienţi au atins un număr minim mai mic de 200 de celule/ microlitru în cel puţin o ocazie. Numărul scăzut de limfocite este menţinut cu ajutorul dozei zilnice, administrată cronic. Majoritatea limfocitelor T şi B traversează, în mod regulat, organele limfoide, acestea fiind celulele afectate, cu precădere, de fingolimod. Aproximativ 15-20% dintre limfocitele T au un fenotip efector „cu memorie”, aceste celule fiind importante pentru supravegherea imunitară periferică. Deoarece, de obicei, această subcategorie de limfocite nu trece în organele limfoide, nu este afectată de fingolimod. Creşterea numărului de limfocite periferice este evidentă într-un interval de câteva zile de la întreruperea administrării fingolimod şi, de obicei, numărul normal este atins într-un interval de una până la două luni. Administrarea cronică a fingolimod duce la o scădere uşoară a numărului de neutrofile până la aproximativ 80% din valoarea iniţială. Monocitele nu sunt afectate de fingolimod. Fingolimod induce o scădere tranzitorie a frecvenţei cardiace şi o scădere a conducerii atrioventriculare la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Scăderea maximă a frecvenţei cardiace este observată într-un interval de 6 ore de la administrarea dozei, 70% din efectul cronotrop negativ atingându-se în prima zi. Dacă se continuă administrarea medicamentului, frecvenţa cardiacă revine la valoarea iniţială într-un interval de o lună. Scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod poate fi antagonizată de administrarea parenterală de doze de atropină sau izoprenalină. S-a demonstrat că salmeterol administrat inhalator are, de asemenea, un efect cronotrop pozitiv modest. La iniţierea tratamentului cu fingolimod, apare o creştere a contracţiilor atriale premature, dar nu are loc creşterea incidenței fibrilaţiilor atriale/flutter-ului şi nu apar aritmii ventriculare sau ectopie. Tratamentul cu fingolimod nu este asociat cu o scădere a funcţiei de pompă cardiace. Răspunsurile autonome ale cordului, inclusiv variaţia diurnă a frecvenţei cardiace şi răspunsul la efort fizic, nu sunt afectate de tratamentul cu fingolimod. Este posibil ca S1P4 să fi participat parțial la efect, dar nu a fost receptorul principal responsabil pentru depleția limfoidă. Mecanismul de acțiune care duce la bradicardie și vasoconstricție a fost, de asemenea, studiat in vitro la porci de Guineea și aortă și arteră coronariană izolate de iepure. S-a conchis că bradicardia a putut fi mediată, în principal, prin activarea canalului de potasiu cu rectificare internă sau proteina G activă intern cu rectificarea canalului K+ (IKACh/GIRK) și că vasoconstricția pare să fie mediată de o kinază Rho și un mecanism dependent de calciu. Tratamentul cu fingolimod în doze unice sau repetate de 0,5 şi 1,25 mg administrat timp de două săptămâni nu este asociat cu o creştere detectabilă a rezistenţei căilor respiratorii, conform măsurătorilor efectuate prin FEV1 şi debit expirator forţat (FEF) 25-75. Cu toate acestea, dozele unice de fingolimod ≥5 mg (de 10 ori doza recomandată) sunt asociate cu o creştere dependentă de doză a rezistenţei căilor respiratorii. Tratamentul cu fingolimod în doze repetate de 0,5 - 1,25 sau 5 mg nu este asociat cu afectarea oxigenării sau desaturarea oxigenului la efort sau cu creşterea receptivităţii căilor respiratorii la metacolină. Pacienţii cărora li se administrează fingolimod prezintă un răspuns bronhodilatator normal la beta-agonişti administraţi pe cale inhalatorie. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea fingolimod a fost demonstrată în cadrul a două studii care au evaluat dozele de fingolimod 0,5 mg şi 1,25 mg administrate o dată pe zi la pacienţi adulți cu scleroză multiplă recidivantă- remitentă (SMRR). Ambele studii au inclus pacienţi adulți care au suferit ≥2 recidive în 2 ani sau ≥1 recidivă în anul anterior. Scorul Extins al Status-ului de Handicap (SESH) a fost între 0 şi 5,5. Un al treilea studiu care avut în vedere aceeaşi categorie de pacienţi adulți a fost finalizat după aprobarea fingolimod. Studiul D2301 (FREEDOMS) a fost un studiu de Fază III, cu durata de 2 ani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la 1272 pacienţi (n=425 cu 0,5 mg, 429 cu 1,25 mg, 418 cu placebo). Valorile mediane pentru caracteristicile de bază au fost: vârsta de 37 de ani, durata medie a bolii a fost de 6,7 ani şi punctajul mediu EDSS a fost de 2,0. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 1. Nu au existat diferenţe semnificative între dozele de 0,5 mg şi 1,25 mg din punctul de vedere al oricărui criteriu de evaluare. 18 Tabelul 1 Studiul D2301 (FREEDOMS): rezultate principale Fingolimod 0,5 mg Placebo 0,40 46% 24% 0,70 (0,52, 0,96)* 0,18** 70%** 17% Criterii de evaluare clinice Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Procentul de pacienţi fără recidivă la 24 de luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni † Rata riscului (95% IÎ) Criterii de evaluare RMN Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 la 24 de luni Numărul median (media) al leziunilor cu captare de Gd în luna 24 Modificare procentuală mediană (media) a volumului creierului în 24 luni † târziu ** Toate analizele pentru evaluarea criteriilor clinice s-au efectuat la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. Progresia handicapului definită ca mărire de 1 punct a EDSS confirmată 3 luni mai p<0,001, *p<0,05 comparativ cu placebo -0,7 (-0,8)** 0,0 (0,2)** 0,0 (2,5)** -1,0 (-1,3) 5,0 (9,8) 0,0 (1,1) Pacienţii care au finalizat studiul principal FREEDOMS, cu durata de 24 luni, au putut fi înrolaţi în studiul de extensie dublu-orb (D2301E1) şi li s-a administrat fingolimod. În total, au fost înrolaţi 920 pacienţi (n=331 au continuat cu 0,5 mg, 289 au continuat cu 1,25 mg, 155 au trecut de la placebo la 0,5 mg, iar 145 au trecut de la placebo la 1,25 mg). După 12 luni (luna 36), 856 pacienţi (93%) erau încă înrolaţi. Între lunile 24 şi 36, rata anualizată de recidivă (RAR) la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în cadrul studiului principal, care au rămas la doza de 0,5 mg, a fost de 0,17 (0,21 în cadrul studiului principal). RAR pentru pacienţii care au trecut de la placebo la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,22 (0,42 în cadrul studiului principal). Rezultate comparabile au fost evidenţiate în cadrul unui studiu de fază III, o copie a celui anterior cu durata de 2 ani, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, privind utilizarea de fingolimod la 1083 pacienţi cu SMRR (n=358 cu 0,5 mg, 370 cu 1,25 mg, 355 cu placebo) (D2309; FREEDOMS 2). Valorile mediane pentru caracteristicile iniţiale au fost: vârsta 41 de ani, durata bolii 8,9 ani, scor EDSS 2,5. Tabelul 2 Studiul D2309 (FREEDOMS 2): rezultatele principale Criterii de evaluare clinice Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Procentul de pacienţi fără recidivă la 24 de luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni † Rata riscului (95% IÎ) Criterii de evaluare RMN Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 la 24 de luni Fingolimod 0,5 mg 0,21** 71,5%** 25% Placebo 0,40 52,7% 29% 0,83 (0,61, 1,12) 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) Numărul median (media) al leziunilor cu captare de Gd în luna 24 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) 19 -0,71 (-0,86)** Progresia handicapului definită ca mărire de 1 punct a EDSS confirmată 3 luni mai Modificare procentuală mediană (media) a volumului creierului în 24 luni † târziu ** Toate analizele pentru evaluarea criteriilor clinice s-au efectuat la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. p<0,001 comparativ cu placebo -1,02 (-1,28) Studiul D2302 (TRANSFORMS) a fost un studiu de Fază III, cu durata de 1 an, randomizat, dublu- orb, dublu-placebo, controlat activ (interferon beta-1a), efectuat la 1280 pacienţi (n=429 cu 0,5 mg, 420 cu 1,25 mg, 431 cu interferon beta-1a 30 µg administrat prin injectare intramusculară, o dată pe săptămână). Valorile mediane pentru caracteristicile iniţiale au fost: vârsta 36 ani, durata medie a bolii 5,9 ani şi punctajul mediu EDSS de 2,0. Rezultatele sunt indicate în Tabelul 3. Nu au existat diferenţe semnificative între dozele de 0,5 mg şi 1,25 mg în ceea ce priveşte criteriile de evaluare ale studiului. Tabelul 3 Studiul D2302 (TRANSFORMS): rezultate principale Fingolimod 0.5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg 0,71 (0,42, 1,21) 0,33 71% 8% 0,16** 83%** 6% Criterii de evaluare clinice Rata anualizată de recidivă (obiectiv primar) Procentaj de pacienţi fără recidivă la 12 de luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni † Rata riscului (IÎ 95%) Criterii de evaluare RMN Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 recentă la 12 luni Numărul median (media) leziunilor cu captare de Gd la 12 luni Modificare mediană (media) procentuală a volumului creierului la 12 luni † târziu. * Toate analizele pentru evaluarea criteriilor clinice s-au efectuat la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. Progresia handicapului definită ca mărire de 1 punct a EDSS confirmată 3 luni mai p<0,01,** p<0,001, comparativ cu interferon beta-1a -0,2 (-0,3)** 0,0 (0,2)** -0,4 (-0,5) 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) 0,0 (0,5) Pacienţii care au finalizat studiul principal TRANSFORMS, cu durata de 12 luni, au putut fi înrolaţi în studiul de extensie dublu-orb (D2301E1) şi li s-a administrat fingolimod. În total, au fost înrolaţi 1030 pacienţi, cu toate acestea, la 3 dintre aceşti pacienţi nu s-a administrat tratament (n=356 au continuat cu 0,5 mg, 330 au continuat cu 1,25 mg, 167 au trecut de la interferon beta-1a la 0,5 mg, iar 174 de la interferon beta-1a la 1,25 mg). După 12 luni (luna 24), 882 pacienţi (86%) erau încă înrolaţi. Între lunile 12 şi 24, RAR pentru pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în cadrul studiului principal, cărora li s-a administrat în continuare doza de 0,5 mg, a fost de 0,20 (0,19 in cadrul studiului principal). RAR pentru pacienţii cărora li s-a schimbat tratamentul de la interferon beta-1a la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,33 (0,48 în cadrul studiului principal). Rezultatele centralizate ale Studiilor D2301 şi D2302 au evidenţiat o scădere uniformă şi statistic semnificativă a ratei anualizate de recidivă faţă de comparator în subgrupuri definite după criteriul sexului, vârstei, tratamentului anterior al sclerozei multiple, evoluţiei bolii sau nivelurile de handicap la momentul iniţial. Alte analize ale datelor din studiile clinice demonstrează efecte constante ale tratamentului la subgrupele extrem de active de pacienţi cu scleroză multiplă remitentă. 20 Copii și adolescenți Eficacitatea și siguranța dozelor cu administrare o dată pe zi de fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg (doza selectată pe baza greutății corporale și măsurătorilor expunerii) au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și <18 ani, cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă. Studiul D2311 (PARADIGMS) a fost un studiu dublu-orb, dublu mascat, controlat activ, cu o durată flexibilă de până la 24 luni, care a inclus 215 pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și sub <18 ani (n=107 tratați cu fingolimod, 108 tratați cu interferon beta-1a 30 µg administrat prin injecție intramusculară o dată pe săptămână). Valorile mediane pentru caracteristicile inițiale au fost: vârsta 16 ani, durata mediană a bolii 1,5 ani și scor EDSS 1,5. Cei mai mulți pacienți au fost în stadiul Tanner 2 sau mai mare (94,4%) și au avut o greutate corporală de >40 kg (95,3%). Per total, 180 (84%) pacienți au finalizat faza principală utilizând medicamentul de studiu (n=99 [92,5%] cu fingolimod, 81 [75%] cu interferon beta-1a). Rezultatele sunt indicate în Tabelul 4. Tabelul 4 Studiul D2311 (PARADIGMS): rezultate principale Fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg N=107 0,122** Interferon beta-1a 30 µg N=107# 0,675 38,8 n=106 85,7** Criterii de evaluare clinice Rata anualizată a recidivei (criteriu de evaluare principal) Procentul de pacienți fără recidivă la 24 luni Criterii de evaluare RMN Rata anualizată a numărului de leziuni noi sau creştere a semnalului T2 recentă Media ajustată Numărul de leziuni T1 cu capatare de Gd crescută per investigație până în luna 24 Media ajustată Rata anualizată a atrofiei cerebrale de la momentul inițial până în luna 24 Media celor mai mici pătrate # intramusculară nu a putut să înghită medicația din studiul dublu-mascat și a întrerupt definitiv participarea la studiu. Pacientul a fost exclus din analiza completă și setul de informații de siguranță. * Toate analizele privind criteriile de evaluare clinice s-au referit la setul complet de analize. Un pacient randomizat în grupul cu administrare de interferon beta-1a prin injectare p<0,05, ** p<0,001, comparativ cu interferon beta-1a. 0,436** n=96 4,393** n=106 9,269 n=101 1,282 n=89 -0,48* n=102 -0,80 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Datele farmacocinetice au fost obţinute la voluntari adulți sănătoşi, pacienţi adulți cu transplant renal şi pacienţi adulți cu scleroză multiplă. Metabolitul farmacologic activ responsabil pentru eficacitate este fingolimod fosfat. Absorbţie Absorbţia fingolimod este lentă (tmax de 12-16 ore) şi crescută (≥85%). Biodisponibilitatea orală absolută aparentă este 93% (interval de încredere 95%: 79-111%). Concentraţiile sanguine la starea de echilibru sunt atinse într-un interval de 1 până la 2 luni după administrarea unei doze o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât la administrarea dozei iniţiale. Aportul de alimente nu modifică Cmax sau expunerea (ASC) fingolimod. Cmax al fingolimod fosfat a 21 scăzut uşor, cu 34%, dar ASC a rămas neschimbat. Ca urmare, fingolimod poate fi administrat indiferent de aportul alimentar(vezi pct. 4.2). Distribuţie Fingolimod se distribuie în mare măsură în hematii, cu o distribuție la nivelul elementelor figurate de 86%. Fingolimod fosfat se distribuie în cantitate mai mică la nivelul elementelor figurate, de <17%. Fingolimod şi fingolimod fosfat sunt legate în mare măsură de proteinele plasmatice (>99%). Fingolimod este distribuit în mare parte în ţesuturi, cu un volum de distribuţie de aproximativ 1200±260 litri. Un studiu la patru subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat intravenos o doză unică de analog radioiodomarcat al fingolimod a demonstrat că fingolimod traversează bariera hematoencefalică. Într-un studiu la 13 pacienţi de sex masculin, cu scleroză multiplă, cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg/zi, cantitatea medie de fingolimod (şi fingolimod fosfat) în sperma ejaculată, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 10000 de ori mai mică decât doza administrată oral (0,5 mg). Metabolizare Fingolimod este metabolizat la om prin fosforilare stereoselectivă reversibilă în (S)-enantiomerul farmacologic activ al fingolimod fosfat. Fingolimod se elimină prin metabolizare oxidativă, fiind catalizat, în principal, prin CYP4F2 şi, posibil, alte izoenzime, prin degradare ulterioară similară cu cea a acizilor graşi în metaboliţi inactivi. De asemenea, s-a observat formarea de analogi ceramidici nonpolari farmacologic inactivi ai fingolimod. Principala enzimă implicată în metabolismul fingolimod este parţial identificată şi ar putea fi CYP4F2 sau CYP3A4. După administrarea orală a unei doze unice de [14C] fingolimod, principalele componente sanguine majore aferente fingolimod, judecând după contribuţia acestora la ASC până la 34 de zile după administrarea dozei de componente totale marcate radioactiv, sunt fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%) şi metaboliţi inactivi (metabolit acid carboxilic M3 (8%), metabolitul ceramidă M29 (9%) şi metabolitul ceramidă M30 (7%). Eliminare Clearance-ul plasmatic al fingolimod este de 6,3±2,3 l/oră, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu (t1/2) este de 6-9 zile. Concentraţiile sanguine de fingolimod şi fingolimod fosfat scad în paralel în faza terminală, conducând la timpi de înjumătăţire similari. După administrarea orală, aproximativ 81% din doză se elimină lent prin urină sub formă de metaboliţi inactivi. Fingolimod şi fingolimod fosfat nu sunt excretaţi nemodificaţi în urină, dar reprezintă componentele majore în materiile fecale, fiecare cu cantităţi reprezentând mai puţin de 2,5% din doză. După 34 de zile, 89% din doza administrată este eliminată. Liniaritate Concentraţiile de fingolimod şi fingolimod fosfat cresc într-o manieră aparent proporţională cu doza după administrarea de doze repetate de 0,5 mg sau 1,25 mg o dată pe zi. Caracteristici ale grupurilor specifice de pacienţi Sex, etnie și insuficiență renală Farmacocinetica fingolimod şi fingolimod-fosfat nu diferă la bărbaţi şi femei, la pacienţi de diverse etnii sau la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Insuficiență hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasele Child-Pugh A, B şi C), nu s- a observat nicio modificare a Cmax a fingolimod, însă ASC a fingolimod a crescut cu 12%, 44%, respectiv 103%. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), Cmax a fingolimod- fosfatului a scăzut cu 22%, iar ASC nu s-a modificat semnificativ. Farmacocinetica fingolimod fosfatului nu a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fingolimod este nemodificat la subiecţi cu insuficienţă 22 hepatică uşoară, dar este prelungit cu aproximativ 50% la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Fingolimod nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3). Fingolimod trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Vârstnici Experienţa clinică şi informaţiile farmacocinetice la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani sunt limitate. Fingolimod trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi La pacienții copii și adolescenți (10 ani și peste), concentrațiile de fingolimod-fosfat cresc în manieră aparent proporțională cu doza administrată cuprinsă între 0,25 mg și 0,5 mg. Concentrația de fingolimod-fosfat la starea de echilibru este cu aproximativ 25% mai mică la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste) după administrarea zilnică de 0,25 mg sau 0,5 mg fingolimod, comparativ cu concentrația la pacienții adulți tratați cu fingolimod 0,5 mg o dată pe zi. Nu sunt disponibile date pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 10 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul preclinic de siguranţă al fingolimod a fost evaluat la şoarece, şobolan, câine şi maimuţă. Organele ţintă principale au fost sistemul limfoid (limfopenie şi atrofie limfoidă), plămâni (creştere în greutate, hipertrofie a muşchilor netezi la joncţiunea bronho-alveolară) şi cord (efect cronotrop negativ, creştere a tensiunii arteriale, modificări perivasculare şi degenerare miocardică) la câteva specii; vase de sânge (vasculopatie) numai la şobolani la doze de 0,15 mg/kg şi mai mari în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, reprezentând o marjă aproximativă de 4 ori mai mare pe baza expunerii sistemice la om (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg. Nu a fost observată nicio dovadă de carcinogenicitate în cadrul unui test biologic, cu durata de 2 ani, la şobolan, la doze administrate oral de fingolimod de până la doza maximă tolerată de 2,5 mg/kg, reprezentând o marjă aproximativă de 50 de ori mai mare pe baza expunerii la om (ASC) la o doză de 0,5 mg. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şoarece, s-a observat o incidenţă crescută a limfoamelor maligne la doze de 0,25 mg/kg şi mai mari, reprezentând o marjă aproximativă de 6 ori mai mare pe baza expunerii sistemice la om (ASC), la o doză zilnică de 0,5 mg. Nu s-au dovedit efecte mutagene sau clastogene la administrarea fingolimod în studiile la animale. Fingolimod nu a avut niciun efect asupra numărului de spermatozoizi/motilităţii spermatozoizilor sau asupra fertilităţii la șobolani masculi şi femele până la cea mai mare doză testată (10 mg/kg), reprezentând o marjă de aproximativ 150 de ori mai mare comparativ cu expunerea sistemică la om (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg. Fingolimod a avut un efect teratogen la şobolan când a fost administrat în doze de 0,1 mg/kg sau mai mari. Expunerea la medicament a șobolanilor la această doză a fost similară cu cea a pacienților, la doza terapeutică (0,5 mg). Cele mai frecvente malformaţii viscerale ale fetuşilor au inclus trunchi arterial persistent şi defect de sept ventricular. Potenţialul teratogen la iepuri nu a putut fi evaluat complet, totuşi, s-a observat o mortalitate embrio-fetală crescută la doze de 1,5 mg/kg şi peste şi o scădere a numărului de fetuşi viabili, dar şi o întârziere a creşterii fetuşilor la doze de 5 mg/kg. Expunerea la medicament a iepurilor la aceste doze a fost similară cu cea a pacienților. La şobolan, supravieţuirea generaţiei F1 de pui a fost scăzută în perioada de început postpartum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă. Cu toate acestea, greutatea corporală, dezvoltarea, comportamentul şi fertilitatea generaţiei F1 nu au fost afectate de tratamentul cu fingolimod. 23 Fingolimod a fost eliminat în laptele animalelor tratate pe durata lactaţiei, la concentraţii de 2-3 ori mai mari decât cele detectate în plasma maternă. Fingolimod şi metaboliţii săi au traversat bariera feto-placentară la femelele de iepure gestante. Studii la animale tinere Rezultatele din două studii privind toxicitatea la șobolani tineri au evidențiat efecte minore asupra răspunsului neuro-comportamental, maturizare sexuală întârziată și un răspuns imun redus la stimulări repetate cu hemocianină de la Megathura crenulata (KLH), care nu au fost considerate adverse. Per total, efectele asociate tratamentului cu fingolimod la animale tinere au fost compatibile cu cele observate la șobolani adulți, la niveluri similare de doze, cu excepția modificărilor densității minerale osoase și afectării neuro-comportamentale (răspuns auditiv redus) observate la doze de 1,5 mg/kg și mai mari la animalele tinere și absența hipertrofiei musculaturii netede la nivelul plămânilor de șobolani tineri. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conținutul capsulei Betadex Stearat de magneziu Capsula Oxid galben de fer (E172) Dioxid de titan (E171) Gelatină Laurilsulfat de sodium Cerneală de inscripționare Shellac Oxid negru de fer (E172) Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere sau blistere perforate cu doze unitare din PVC-Aclar/Al. Ambalaje conțin 7 x 1, 7, 28, 42, 56, 98 capsule sau ambalaje multiple conținând 56 (2 cutii a 28) sau 84 (3 cutii a 28). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 24 locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1, sector 1 București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14511/2022/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 25