1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14512/2022/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Taruza 1 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine rilmenidină 1 mg (sub formă de dihidrogenofosfat de rilmenidină) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de 1 comprimat pe zi (1 mg), administrat dimineaţa în doză unică. Dacă rezultatul tratamentului este insuficient după o lună de tratament, doza poate fi crescută la 2 comprimate pe zi (2 mg), în 2 prize (1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara), administrate la începutul meselor. Tratamentul trebuie să fie pe termen lung. Vârstnici şi pacienţi cu diabet zaharat Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu hipertensiune arterială şi nici la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, cu clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min, nu este necesară modificarea dozei. Copii şi adolescenţi Rilmenidina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi, având în vedere lipsa datelor privind siguranța și eficacitatea. 2 Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Acest medicament nu trebuie utilizat niciodată în următoarele cazuri: − Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. − Depresie severă. − Insuficienţă renală severă - clearance al creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 5.2). − În administrare concomitentă cu sultopridă (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare − La întreruperea tratamentului cu rilmenidină, doza trebuie redusă treptat; tratamentul nu trebuie oprit niciodată brusc. − Ca la toate antihipertensivele, rilmenidina trebuie administrată sub supraveghere medicală regulată la pacienţii care au avut recent un eveniment cardiovascular (accident vascular cerebral, infarct miocardic). − Din cauza riscului ca rilmenidina să scadă frecvența cardiacă și să declanșeze bradicardia, inițierea tratamentului trebuie evaluată cu atenție la pacienții cu bradicardie preexistentă sau cu factori de risc pentru apariţia bradicardiei (de exemplu, la vârstnici, pacienți cu sindromul sinusului bolnav, bloc AV, insuficiență cardiacă preexistentă sau orice afecțiune în care frecvenţa cardiacă este întreținută de un tonus simpatic excesiv). Monitorizarea frecvenţei cardiace, în special în primele 4 săptămâni de terapie este justificată la astfel de pacienți. − În timpul tratamentului nu se recomandă consumul de băuturi alcoolice (vezi pct. 4.5). − Nu este recomandată utilizarea rilmenidinei în asociere cu beta-blocante utilizate în terapia insuficienţei cardiace (bisoprolol, carvedilol, metoprolol) (vezi pct. 4.5). − Nu este recomandată utilizarea concomitentă a rilmenidinei cu inhibitori MAO (vezi pct. 4.5). − Din cauza posibilităţii de apariţie a hipotensiunii arteriale ortostatice, pacienţii vârstnici trebuie avertizaţi asupra riscului crescut de cădere. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3) Sultopridă Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4) Alcool etilic Alcoolul crește efectul sedativ al acestor substanțe. Alterarea conștienței poate fi periculoasă atunci când se conduc vehicule și se folosesc utilaje. Băuturile alcoolice și medicamentele care conțin alcool trebuie evitate. Beta-blocante utilizate în tratamentul insuficienței cardiace (bisoprolol, carvedilol, metoprolol) Reducerea tonusului simpatic indusă la nivel central și efectul vasodilatator al medicamentelor antihipertensive cu acțiune centrală pot fi nocive pentru pacienții cu insuficiență cardiacă tratați cu beta-blocante și vasodilatatoare. Inhibitorii MAO Efectul antihipertensiv al rilmenidinei poate fi parțial antagonizat. Administrări concomitente care necesită precauţie specială Baclofen Efect antihipertensiv crescut; trebuie monitorizate valorile tensiunii arteriale și, dacă este necesar, doza de medicament antihipertensiv trebuie ajustată. 3 Beta-blocante Poate apărea o creștere semnificativă a tensiunii arteriale în cazul întreruperii bruște a terapiei cu un medicament antihipertensiv cu acțiune centrală. Trebuie evitată întreruperea bruscă a administrării unui medicament antihipertensiv cu acțiune centrală. Este necesară monitorizare clinică. Medicamente care induc torsada vârfurilor (cu excepția sultopridei) − Medicamente antiaritmice clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); − Medicamente antiaritmice clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, sotalol); − Anumite neuroleptice: fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină, tioridazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă); − Alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, spiramicină administrată intravenos, vincamină administrată intravenos. Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor. Monitorizare clinică și electrocardiografică. Antidepresive triciclice Efectul antihipertensiv al rilmenidinei poate fi parțial antagonizat. Alte antihipertensive Efect hipotensiv potențat. Risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică. Administrări concomitente care necesită măsuri de precauție Alfa-blocante Potenţarea efectului hipotensiv. Risc crescut de hipotensiune aterială ortostatică. Amifostină Efect antihipertensiv crescut. Corticosteroizi, tetracosactidă (cu administrare pe cale sistemică) (cu excepția hidrocortizonului utilizat ca terapie de substituție pentru boala Addison) Reducerea efectului antihipertensiv (retenția de lichide/sodiu cauzată de corticosteroizi). Neuroleptice, antidepresive - imipramină Efect antihipertensiv crescut și risc de hipotensiune arterială ortostatică (efect cumulativ). Alte antidepresive: derivați de morfină (analgezice, antitusive și terapie de substituție), benzodiazepine, anxiolitice, altele decât benzodiazepinele, hipnotice, neuroleptice, antagoniști ai receptorilor H1-histaminergici cu efect sedativ, antidepresive sedative (amitriptilină, doxepină, mianserină, mirtazapină, trimipramină), alte antihipertensive cu acţiune centrală, baclofen, talidomidă, pizotifen, indoramină Accentuarea deprimării SNC. Alterarea conștienței poate fi periculoasă atunci când sunt conduse vehicule și sunt folosite utilaje. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date sau există o cantitate limitată de date (mai puțin de 300 de rezultate provenite din urmărirea sarcinii) privind utilizarea rilmenidinei la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea rilmenidinei în timpul sarcinii. 4 Alăptarea Nu se știe dacă rilmenidina/metaboliții sunt excretați în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au arătat excreția rilmenidinei/metaboliților în laptele acestora. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptaţi. Taruza nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile privind reproducerea efectuate la șobolan au arătat că rilmenidina nu a avut niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii specifice privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, având în vedere că somnolența este o reacție adversă frecventă, pacienții trebuie să fie atenți atunci când conduc vehicule şi folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță În cadrul studiilor controlate, în cazul administrării dozei de 1 mg ca doză unică zilnică, incidenţa reacţiilor adverse a fost comparabilă cu cea observată în cazul folosirii placebo. În cazul utilizării dozei de rilmenidină de 2 mg pe zi, studiile controlate comparative cu clonidină administrată în doză de 0,15 până la 0,30 mg/zi sau cu alfa-metildopa administrată în doză de 500 până la 1000 mg/zi au demonstrat că incidenţa reacţiilor adverse a fost semnificativ mai scăzută cu rilmenidină decât cea observată cu clonidină sau alfa-metildopa. Lista tabelară a reacțiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost raportate și clasificate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă Tulburări psihice Frecvente Anxietate Depresie Insomnie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Somnolenţă Cefalee Ameţeală Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Cu frecvenţă necunoscută Bradicardie Tulburări vasculare Frecvente Extremităţi reci Mai puţin frecvente Eritem facial tranzitoriu Hipotensiune arterială ortostatică Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere în partea superioară a abdomenului Xerostomie Diaree Constipaţie Mai puţin frecvente Greaţă 5 Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente Prurit Erupţie cutanată tranzitorie Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente Spasme musculare Tulburări ale aparatului genital și sânului Frecvente Disfuncţii sexuale Tulburări generale și la nivelului locului de administrare Frecvente Astenie Fatigabilitate Edem Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: http://www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Sunt disponibile date foarte limitate cu privire la supradozaj. Simptomele așteptate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială și modificări ale stării de conştienţă. Abordare terapeutică Tratamentul trebuie să fie simptomatic. Pe lângă lavajul gastric, tratamentul recomandat poate presupune utilizarea de simpatomimetice în caz de hipotensiune arterială semnificativă. Rilmenidina este eliminată prin dializă în proporție redusă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, agonişti ai receptorilor imidazolinergici Codul ATC: C02AC06 Rilmenidina, o oxazolină cu proprietăţi antihipertensive, acţionează atât asupra structurilor periferice cât şi centrale. Rilmenidina prezintă selectivitate mai mare pentru receptorii imidazolinergici I 1 din medulla oblongata, decât pentru receptorii alfa-2-adrenergici cerebrali, deosebindu-se de alfa-2- agoniştii de referinţă. Rilmenidina exercită un efect antihipertensiv dependent de doză la şobolanii de laborator cu hipertensiune arterială congenitală. Utilizarea rilmenidinei nu este asociată cu efectele neurofarmacologice centrale care se observă de obicei la alfa-2-agonişti, cu excepţia dozelor mai mari decât doza antihipertensivă la animale. Efectul sedativ la nivel central pare să fie mult mai puţin semnificativ. Această disociere între activitatea antihipertensivă şi efectele neurofarmacologice a fost confirmată și la om. Rilmenidina are efect antihipertensiv dependent de doză, influenţând tensiunea arterială sistolică şi diastolică, în ortostatism şi clinostatism. La doze terapeutice (1 mg pe zi în priză unică sau 2 mg pe zi în două prize), studiile dublu-orb controlate cu placebo şi cu medicamente de referinţă au demonstrat 6 eficacitatea antihipertensivă a rilmenidinei în caz de hipertensiune arterială sistemică uşoară până la moderată. Efectul se menţine pe întreaga perioadă de 24 de ore. Aceste rezultate au fost confirmate în studii pe termen lung, fără apariția toleranţei la medicament. La doza de 1 mg pe zi, studiile dublu-orb controlate cu placebo au arătat ca rilmenidina nu afectează vigilenţa. Incidenţa reacţiilor adverse (somnolenţă, xerostomie, constipaţie) nu a fost diferită faţă de cea observată cu placebo. La doza de 2 mg pe zi, studiile dublu-orb efectuate comparativ cu un alfa-2-agonist, administrat la o doză care are același efect hipotensor, au demonstrat că incidenţa reacţiilor adverse şi severitatea acestor reacţii adverse au fost semnificativ mai reduse cu rilmenidina. La dozele terapeutice, rilmenidina nu afectează funcţia cardiacă, nu determină retenţie hidrosalină şi nu afectează echilibrul metabolic. − Rilmenidina menține o activitate antihipertensivă semnificativă la 24 de ore de la administrare, cu scăderea rezistenței periferice totale, fără nicio modificare a volumului pe minut. De asemenea, contractilitatea și electrofiziologia cardiace nu sunt modificate. − Rilmenidina nu influenţează răspunsul în ortostatism, în special la vârstnici, sau adaptarea fiziologică a frecvenţei cardiace în timpul efortului fizic. − Rilmenidina nu determină variaţii ale fluxului sanguin renal, ale filtrării glomerulare sau ale fracţiei de filtrare. − Rilmenidina nu afectează metabolismul glucozei la pacienţii cu diabet zaharat (insulino- dependent sau non insulino-dependent) şi nu modifică parametrii metabolismului lipidic. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia este: − Rapidă: concentraţia plasmatică maximă (3,5 ng/ml) este atinsă după 1,5-2 ore de la administrarea unei singure doze de 1 mg rilmenidină. − Completă: biodisponibilitatea absolută este de 100%, neexistând metabolizare la primul pasaj hepatic. − Consecventă: variaţiile individuale sunt mici. Ingestia concomitentă de alimente nu afectează biodisponibilitatea medicamentului. La dozele terapeutice recomandate, gradul absorbţiei nu variază cu doza. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este mai mică de 10%; volumul de distribuţie este de 5 l/kg. Metabolizare Rilmenidina este metabolizată în proporţie mică. Cantităţi foarte mici de metaboliţi inactivi se găsesc în urină, ca rezultat al hidrolizării sau oxidării inelului oxazolinic. Aceşti metaboliţi sunt lipsiţi de activitate alfa-2 agonistă. Eliminare Rilmenidina este excretată în special pe cale renală: 65% din doza administrată se excretă nemodificată în urină. Clearance-ul renal reprezintă 2/3 din clearance-ul total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8 ore şi nu este influențat de modificarea dozei sau de administrarea repetată. La pacienţii hipertensivi tratați cu o doză de 1 mg rilmenidină pe zi, durata efectului farmacologic este mai lungă, activitatea antihipertensivă semnificativă fiind menţinută 24 de ore de la ultima administrare. După administrare repetată Starea de echilibru este atinsă după 3 zile, conform rezultatelor din studiile clinice concentraţiile plasmatice rămân stabile după 10 zile de tratament. Monitorizarea pe termen lung a concentraţiilor plasmatice 7 La pacienţii hipertensivi trataţi 2 ani, concentraţiile plasmatice au rămas stabile. Vârstnici Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţii cu vârsta de 70 de ani şi peste au arătat că timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 12 ore. Insuficienţă hepatică Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 11 ore. Insuficienţă renală Deoarece eliminarea se realizează în principal pe cale renală, s-a observat o uşoară reducere a eliminării la aceşti pacienţi, care se corelează cu clearance-ul creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 15 ml/min) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Doza maximă neletală administrată la rozătoare a fost de aproximativ 4000 până la 5500 de ori mai mare decât o doză terapeutică administrată oral la om. Principalele simptome de intoxicație au fost semne de afectare a sistemului nervos central (convulsii). Acestea au fost dependente de doză și au fost detectabile în cea mai mare parte la doze letale sau la doze apropiate de doza letală. Studiile de toxicitate cu doze repetate la rozătoare, câine și maimuță nu au evidențiat nicio exacerbare a funcției organelor excretoare sau afectare patologică directă a oricărui organ în doze de până la 1 mg/kg/zi sau de 30 de ori doza terapeutică administrată oral la om. Medicamentul nu a fost asociat cu niciun risc embriotoxic și teratogen în cazul utilizării de doze echivalente cu de 250 de ori doza terapeutică administrată oral la om. Testele, care au fost efectuate pentru a evalua efectul rilmenidinei asupra fertilității, funcției de reproducere și comportamentului perinatal și postnatal la șobolani tineri, nu au arătat efecte nocive după administrarea de doze mari (2,5 până la 5 mg/kg ca doze administrate oral). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină silicifiată (compusă din celuloză microcristalină şi dioxid de siliciu coloidal anhidru) Crospovidonă tip B Acid stearic Talc Dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 °C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 8 Mărimi de ambalaj: 15, 30 sau 90 comprimate în blistere din OPA-Al-PVC/Al. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZENTIVA k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14512/2022/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2022