AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8383/2015/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Klacid 250 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg. Excipienți cu efect cunoscut: sodiu 3,4 mg, sorbitol monooleat (E 420) 1 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Klacid este indicat în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganisme sensibile. Silmilar altor antibiotice, înainte de prescrierea Klacid, se recomandă consultarea ghidurilor privind prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală privind prescrierea antibioticelor. Klacid este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste. - infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşite, pneumonii). - infecţii ale căilor respiratorii superioare (de exemplu faringită, sinuzită). - infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat (de exemplu foliculită, celulită, erizipel). - tratamentul curativ al infecţiilor cu Mycobacterium avium la pacienţii infectaţi cu HIV, cu o valoare a limfocitelor CD4 mai mică sau egală cu 100/mm³. - eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori în asociere cu un alt antibiotic şi cu un antisecretor, în caz de boală ulceroasă gastro–duodenală (după evidenţierea endoscopică a leziunii şi confirmarea infecţiei). - infecţii respiratorii dobândite în comunitate, ca tratament iniţial. Claritromicina s-a dovedit activă in vitro faţă de microorganismele saprofite şi cele care nu se găsesc în mod obişnuit în flora tractului respirator (vezi pct. 5.1 Microbiologie). - infecţii dentare. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi: Doza uzuală recomandată este de 250 mg claritromicină (un comprimat filmat Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi; în cazul infecţiilor severe, doza poate fi crescută până la 500 mg claritromicină (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi. Durata recomandată a tratamentului este de 6 - 14 zile. Copii cu vârsta peste 12 ani (adolescenţi) Se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi. Copii cu vârsta sub 12 ani Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Nu este recomandată utilizarea Klacid 250 mg la copiii sub 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală). Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţi cu ulcer duodenal (adulţi). Scheme terapeutice: Triplă terapie (7 până la 14 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 până la 14 zile. Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi metronidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile. Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu omeprazol 40 mg o dată pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi sau metranidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile. Triplă terapie (10 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi, timp de 10 zile. Dublă terapie (14 zile): doza recomandată este de 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de trei ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie administrată cu omeprazol 40 mg pe cale orală o dată pe zi. În studiul pivot s-a folosit omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 28 zile. În studiile de susţinere s-a folosit omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 14 zile. Activitatea claritromicinei asupra Helicobacter pylori este mai mare la pH neutru faţă de pH acid. Prezenţa Helicobacter pylori este asociată cu ulcer peptic. 90 până la 100% dintre pacienţii cu ulcer duodenal sunt infectaţi cu Helicobacter pylori. La aceşti pacienţi, eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori a determinat scăderea recurenţei ulcerului duodenal şi reducerea consecutivă a necesităţii meniţinerii terapiei antisecretorii. Triplă terapie în ulcerul duodenal În cadrul unui studiu bine controlat, dublu-orb la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a administrat triplă terapie cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi, amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg pe zi, timp de 10 zile, sau dublă terapie cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 3 ori pe zi şi omeprazol 40 mg pe zi, timp de 14 zile. H. pylori a fost eradicat în proporţie de 90% la pacienţii care au primit triplă terapie, şi în proporţie de 60% la pacienţii care au primit dublă terapie. În cadrul unui studiu independent la pacienţi infectaţi cu H. pylori s-a administrat tratament cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg pe zi (grupul A) sau omeprazol 20 mg de 2 ori pe zi (grupul B), timp de 7 zile. La pacienţii care nu au primit anterior studiului tratament pentru infecţia cu H. pylori, infecţia a fost eradicată în proporţie de 86% (95% IÎ-69-95) la pacienţii din grupul A şi 75% (95% IÎ=62-85) la pacienţii din grupul B diferența a fost nesemnificativă statistic. 2 În cadrul unui studiu deschis, la pacienţi cu ulcer duodenal sau dispepsie ne-ulceroasă (DNU) infectaţi cu H. pylori s-a administrat tratament de eradicare cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi, lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 10 zile. Infecţia cu H.pylori la aceşti pacienţi a fost eradicată în proporţie de 91%. Dublă terapie în ulcerul duodenal În cadrul studiilor bine controlate, dublu-orb, la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a administrat un tratament de eradicare cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 3 ori pe zi şi omeprazol 40 mg pe zi, timp de 14 zile, urmat de omeprazol 40 mg (studiul A) sau omeprazol 20 mg (studiile B, C şi D) pe zi, timp de alte 14 zile. Pacienţii din fiecare grup martor au primit doar omeprazol timp de 28 zile. În studiul A, infecţia cu H. pylori a fost eradicată la peste 80% din pacienţii care au primit claritromicină şi omeprazol, şi doar în proporţie de 1% din pacienţii care au primit doar omeprazol. În studiile B, C şi D, rata de eradicare a fost de peste 70% (analiză evaluată clinic) la pacienţii care au primit claritromicină şi omeprazol, şi mai puţin de 1% la pacienţii care au primit doar omeprazol. În cadrul fiecărui studiu, rata recurenţei ulcerului la 6 luni a fost statistic mai mică la pacienţii trataţi cu claritromicină şi omeprazol faţă de pacienţii trataţi doar cu omeprazol. Pacienţi cu insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă doza de claritromicină la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în cazul infecţiilor severe. În cazul acestor pacienţi, tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile. Infecţii micobacteriene: La adulţi, doza recomandată iniţial este de 500 mg claritromicină (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi. Pacienţi cu SIDA: În cazul pacienţilor cu SIDA, tratamentul infecţiilor extinse cu doza maximă trebuie continuat atâta timp cât se observă o ameliorare clinică şi microbiologică. Claritromicina trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antimicobacteriene. Tratamentul infecţiilor micobacteriene netuberculoase trebuie continuat la recomandarea medicului. La adulţi, doza recomandată este de 500 mg claritromicină (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică la care sunt necesare doze de 1000 mg claritromicină (4 comprimate filmate Klacid 250 mg) pe zi, nu este recomandată utilizarea claritromicinei. 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - - hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată: - astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5). administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot. administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată (vezi pct. 4.5). administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată. claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit (prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a intervalului QT). claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu insuficienţă renală. 3 - - administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4). similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu colchicina. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6). Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2). Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă. S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, uriniă hipercromă, prurit sau abdomen sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în pericol. Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se efectueze o anamneză atentă. Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţie. Trebuie să se facă teste microbiene şi să se iniţieze un tratamemnt adecvat. Trebuie evitate medicamentele antiperistaltice. Colchicina După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată. Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5). Prelungirea intervalului QT În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizări cardiace și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți: • Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau bradicardie relevantă clinic • Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3) 4 • Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct.4.5). • Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3). • Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3). Pneumonie Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice adecvate. Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul în care antibioticele beta-lactam nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate utiliza penicilina. In cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat. Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine) Este contraindicată administrarea în asociere a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament. Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei. Medicamente antidiabetice orale/Insulină Utilizarea claritromicinei în asociere cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5). Anticoagulante orale Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi 5 pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină. Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H. pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic. Similar altor antibiotice, administrarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit tratament adecvat. De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină. Klacid conţine sorbitol (E 420). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave: Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3). S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într- un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului cu alte macrolide. Alcaloizi din ergot Rapoartele de după punere pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Midazolam administrat pe cale orală Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Efectele altor medicamente asupra claritromicinei Medicamentele care sunt inductori ai izoemzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă 6 de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei. Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament alternativ: Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14 OH- claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile microbiologice ale claritromicinei şi ale 14 OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii enzimatici poate fi afectat. Etavirină Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC. Fluconazol Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de echilibru a metabolitului activ 14 OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină. Ritonavir Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi 500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei. Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (Cmax) a claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (Cmin) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%. S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CLCR între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CLCR<30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale). Efectele claritromicinei asupra altor medicamente Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând creşterea sau prelungirea efectul terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima 7 CYP3A, în special dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă. La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de CYP3A. Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat. Antiaritmice După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea, monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei. Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării concomitente de claritromicină şi disopiramidă. Medicamente antidiabetice orale/Insulină Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Omeprazol La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru crescute (Cmax, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină. Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau verdenafil poate determina o uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu claritromicină. Teofilină, carbamazepină Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente. Tolterodină Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6). Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate 8 fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6. Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprozolam, midazolam, triazolam) Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului. Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală. În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei. De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină. După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice asupra SNC. Alte interacţiuni medicamentoase Colchicină Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Digoxină Digoxina este substart pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Zidovudină La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă. Fenitoină şi valproat S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente. Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale Atazanavir 9 Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei. La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60 ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu clearance-ul la creatinină <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de protează. Blocante ale canalelor de calciu Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică. Itraconazol Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei. Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic. Saquinavir Atât claritromicina cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule gelatinoase tari. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile. Alăptarea Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în laptele matern uman. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje 10 Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumat al profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8). În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără infecţii micobacteriene preexistente. b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată. Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate. Sisteme şi organe Infecţii şi infestări Frecvenţa Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar5 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Reacţii adverse Celulită1, candidoză gastroenterită2, infecţii3, infecţii vaginale Colită pseudomembranoasă, erizipel, eritrasmă Leucopenie, neutropenie4, trombocitemie3, eozinofilie4 Agranulocitoză, trombocitopenie Reacţii anafilactoide1, hipersensibilitate Reacţii anafilactice, angioedem Anorexie, scădere a apetitului alimentar Hipoglicemie Insomnie Anxietate, nervozitate3, ţipete3 Tulburări psihotice, stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinaţii, coşmaruri, manie Disgeuzie, cefalee, modificare a gustului 11 Mai puţin frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente 12 Pierdere a conştienţei1, dischinezie, ameţeli, somnolenţă7, tremor Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezii Vertij, tulburări ale auzului, tinitus Surditate Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1, interval QT prelungit pe elctrocardiogramă7, extrasistole1, palpitaţii Torsada vârfurilor7, tahicardie ventriculară7, fibrilație ventriculară Vasodilataţie1 Hemoragii8 Astm bronşic1, epistaxis2, embolie pulmonară1 Diaree9, vărsături, dispepsie, greaţă, dureri abdominale Esofagită1, boală de reflux gastroesofagian2, gastrită, proctalgie2, stomatită, glosită, distensie abdominală4, constipaţie, xerostomie, eructaţii, flatulenţă Pancreatită acută, decolorare a limbii, decolorare a dinţilor Teste funcţionale hepatice anormale Colestază4, hepatită4, creştere a alanin aminotransferazei, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a gama-glutamiltransferazei Insuficienţă hepatică10, icter hepatocelular Erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză Dermatită buloasă1, prurit, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie maculo-papulară3 Sindrom Stevens-Johnson5, necroliză epidermică toxică 5, erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice, acnee, purpură Contracţii musculare3, rigiditate ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută musculoscheletală1, mialgie Rabdomioliză2,12, miopatie Creştere a creatininei sanguine1, creştere a ureei sanguine1 Insuficienţă renală, nefrită interstiţială Flebită la locul de injectare1 Durere la locul de injectare1, inflamaţie la locul de injectare1 Stare generală de rău4, pirexie3, astenie, dureri toracice4, frisoane4, fatigabilitate4 Raport albumină-globulină alterat1, creştere a fosfatazei alcaline sanguine4, creştere a lactat-dehidrogenazei sanguine Creştere a INR8, prelungire a timpului de protrombină8, urină colorată anormal. 1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c) c) Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de injectare. În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4). După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5). Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareii. Se recomandă ca pacienţii la care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic. Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e). d. Copii 13 Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică. Se aşteaptă că frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la adulţi. e. Alte populaţii speciale Pacienţi imunocompromişi La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente. La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creşterea valorilor concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică totală. La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai joasă). Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie. Tratament Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 14 Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul ATC: J01FA09. Mecanism de acţiune Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C. Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare. Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp. comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei. Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană. Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile plasmatice. Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice. În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii: Ţesut Amigdale Plămâni Concentraţie tisulară 1,6 µg/g 8,8 µg/g Concentraţie plasmatică 0,8 µg/ml 1,7 µg/ml Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină. Mecanisme de apariţie a rezistenţei Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr) împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15 antibiotice aparţinând clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare. Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina). Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut. Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie) 15 Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente: Praguri CMI Microorganism Tulpini de Streptococcus Tulpini de Staphylococcus Tulpini de Haemophilus* Moraxella catarrhalis Susceptibil (≤) 0,25 µg/ml 1 µg/ml 1 µg/ml 0,25 µg/ml Rezistent (>) 0,5 µg/ml 2 µg/ml 32 µg/ml 0,5 µg/ml * Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤ 0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca punctul de referinţă a susceptibilităţii. Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii. Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic. 14-OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina. Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei. Microorganisme sensibile Gram-pozitive Listeria monocytogenes Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Streptococcus grup F Gram-negative Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Altele Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară# Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) + Staphylococcus coagulazo negativ + Streptococcus pneumoniae*+ Streptococcus pyogenes* Streptococcus grup B, C, G Tulpini de Streptococcus Microorganisme rezistente în mod natural Enterobacteriaceae Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative * tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile) § Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca având sensibilitate intermediară. + tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE # ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 16 Dinamica antibioticului administrat oral a fost studiată în mod extensiv pe un număr de specii de animal şi de persoane adulte. Aceste studii au arătat că se absoarbe rapid şi are biodisponibilitate absolută de aproximativ 50%. Claritromicina nu se acumulează, iar metabolizarea în urma administrării de doze multiple nu a fost modificată la nici o specie. Administrarea de alimente imediat înainte de administrarea dozei creşte biodisponibilitatea claritromicinei cu aproximativ 25%. În total, această creştere este minoră şi nu are decât o mică semnificaţie clinică în schemele de tratament recomandate. Aşadar, claritromicina poate fi administrată fie în prezenţa, fie în absenţa alimentelor. In vitro Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele plasmatice este în medie de 70% la concentraţii de 0,45 - 4,5 µg/ml. O scădere a legării la 41% la concentraţii de 45,0 µg/ml a sugerat faptul că locurile de legare ar putea deveni saturate, dar acest lucru s-a produs doar la concentraţii care depăşeau cu mult concentraţiile terapeutice. In vivo Rezultatele studiilor la animal au evidenţiat că concentraţiile plasmatice de claritromicină în toate ţesuturile, cu excepţia sistemului nervos central, au fost de câteva ori mai mari decât concentraţiile plasmatice ale medicamentului în circulaţie. De obicei cele mai mari concentraţii au fost la nivelul ficatului şi plămânilor unde raportul concentraţiilor tisulare/concentraţiile plasmatice (T/P) a atins valori de 10 - 20. Subiecţi sănătoşi La administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă a fost obţinută în 2 - 3 zile şi a totalizat o medie de aproximativ 1 µg/ml pentru claritromicină şi 0,6 µg/ml pentru 14-hidroxi-claritromicină, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică al claritromicinei şi al metabolitului său au fost de 3 – 4 ore, respectiv 5 - 6 ore. La administrarea a 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru pentru claritromicină şi metabolitul său a fost atinsă la a cincea doză. După dozele a cincea şi a şaptea, Cmax la starea de echilibru pentru claritromicină a fost în medie de 2,7 µg/ml, repectiv 2,9 µg/ml; Cmax a metabolitului său hidroxilat a fost în medie de 0,88 µg/ml, respectiv 0,83 µg/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică al claritromicinei la doza de 500 mg a fost de 4,5 la 4,8 ore, în timp ce pentru 14-hidroxi-claritromicină a fost de 6,9 la 8,7 ore. La starea de echilibru concentraţiile de 14-hidroxi-claritromicină nu au crescut proporţional cu doza de claritromicină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al claritromicinei cât şi al metabolitului său hidroxilat, au tins spre a fi mai mari la doze mai mari (proporţional cu doza). Acest comportament farmacocinetic neliniar al claritromicinei, combinat cu scăderea, în general, a produşilor de metabolizare prin 14-hidroxilare şi N-demetilare la doze mai mari, indică faptul că metabolizarea neliniară a claritromicinei devine mai evidentă la doze mai mari. La persoanele adulte cărora li s-au administrat doze orale de 250 mg claritromicină sau 1200 mg claritromicină, excreţia urinară a reprezentat 37,9% din prima doză şi 46,0% din doza a doua. Eliminarea prin materiile fecale a reprezentat 40,2%, respectiv 29,1% (aceasta include doar un subiect cu test de scaun conţinând 14,1%) din dozele respective. Pacienţi Claritromicina şi metabolitul său 14-hidroxi-claritromicina se distribuie rapid în ţesuturile şi fluidele din organism. Date reduse prelevate de la un număr mic de pacienţi sugerează faptul că antibioticul nu atinge concentraţii semnificative în lichidul cefalorahidian după doze orale (în lichidul cefalorahidian se atinge doar 1% - 2% din concentraţiile plasmatice la pacienţii cu barieră hemato - encefalică integră). De obicei, concentraţiile tisulare sunt de câteva ori mai mari decât concentraţiile plasmatice. Tabelul de mai jos prezintă exemple din concentraţiile tisulare şi cele plasmatice. CONCENTRAŢIA (după 250 mg claritromicină la fiecare 12 ore) În ţesut Tipul de ţesut (µg/g) 1,6 8,8 Amigdale Plămâni În ser (µg/ml) 0,8 1,7 17 Afecţiuni hepatice În cadrul unui studiu comparativ asupra unui grup de subiecţi umani sănătoşi cu un grup de subiecţi cu afecţiuni hepatice, cărora li s-au administrat 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, timp de 2 zile şi o singură doză de 250 mg claritromicină în a treia zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru şi eliminarea claritromicinei din organism nu au fost în mod semnificativ diferite între cele două grupuri. În schimb, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale metabolitului 14-hidroxi-claritromicină au fost semnificativ mai mici la grupul de subiecţi cu afecţiuni hepatice. Această eliminare scăzută a metabolitului 14-hidroxi-claritromicină a fost parţial compensată de o creştere a eliminării renale a claritromicinei, evidenţiată în concentraţiile plasmatice la starea de echilibru comparabile pentru claritromicină la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi la cei sănătoşi. Aceste rezultate indică faptul că nu este necesară ajustarea dozelor la subiecţii cu afecţiuni hepatice moderate sau severe dar care au funcţia renală normală. Afecţiuni renale Următorul studiu a fost realizat pentru a evalua şi a compara profilul farmacocinetic al dozelor orale multiple la 500 mg claritromicină asupra subiecţilor cu funcţie renală normală şi scăzută. Concentraţiile plasmatice, timpul de înjumătăţire plasmatică, concentraţiile plasmatice Cmax şi Cmin atât pentru claritromicina cât şi pentru metabolitul său 14-hidroxi-claritromicină au fost mai mari, iar ASC a crescut la subiecţii cu afecţiuni renale. Constanta de eliminare Kelim şi excreţia prin urină au fost mai mici. Măsura în care aceşti parametri au diferit a fost în legătură cu gradul de afectare renală; cu cât afectarea renală este mai severă, cu atât este mai semnificativă diferenţa (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Vârstnici De asemenea, s-a realizat un studiu pentru a evalua şi compara siguranţa şi profilele farmacocinetice ale dozelor orale multiple la 500 mg claritromicină la subiecţii vârstnici sănătoşi - bărbaţi şi femei, faţă de subiecţi tineri sănătoşi - bărbaţi adulţi. În grupul vârstnicilor, concentraţiile plasmatice au fost mai mari iar eliminarea mai lentă decât în grupului subiecţilor tineri, atât pentru claritromicină cât şi pentru 14-hidroxi-claritromicină. Totuşi, nu s-a înregistrat nicio diferenţă între cele două grupuri la corelarea eliminării renale cu clearance-ul creatininei. În urma acestor rezultate, s-a concluzionat că orice efect asupra administrării claritromicinei se datorează funcţiei renale şi nu vârstei în sine. Infecţii cu Mycobacterium avium În urma administrării unor doze de 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV, s-a observat că, concentraţiile plasmatice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei la starea de echilibru au fost similare cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Totuşi, la doze mai mari, care pot fi necesare pentru a trata infecţiile cu Mycobacterium avium, concentraţiile plasmatice ale claritromicinei au fost mult mai mari decât cele înregistrate la dozele recomandate. La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV şi care au utilizat 1000 mg claritromicină şi 2000 mg claritromicină pe zi în două prize, limitele Cmax de claritromicină la starea de echilibru au variat de la 2 la 4 µg/ml, respectiv de la 5 la 10 µg/ml. Timpii de eliminare par să fie crescuţi la aceste doze mai mari comparativ cu cele observate la dozele recomandate administrate subiecţilor sănătoşi. Concentraţiile plasmatice crescute şi timpul de eliminare prelungit observate la aceste doze sunt în concordanţă cu non-linearitatea cunoscută a profilului farmacocinetic al claritromicinei. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu omeprazol A fost realizat un studiu farmacocinetic cu 500 mg claritromicină de 3 ori pe zi şi 40 mg omeprazol pe zi. Atunci când claritromicina a fost administrată în monoterapie în doze de 500 mg la 8 ore, valoarea Cmax la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 µg/ml, iar valoarea medie Cmin a fost de aproximativ 1,8 µg/ml. ASC pentru claritromicină a fost de 22 µg/ml pe oră. Valoarea Tmax şi timpul de înjumătăţire plasmatică au fost de 2,1 ore, respectiv 5,3 ore, în cazul administrării claritromicinei în doză de 500 mg de 3 ori pe zi. În cadrul aceluiaşi studiu, atunci când s-a administrat claritromicină 500 mg de 3 ori pe zi concomitent cu omeprazol 40 mg pe zi, s-au observat creşteri ale timpului de înjumătăţire plasmatică şi a valorii ASC a omeprazolului. Pentru toţi subiecţii consideraţi, valoarea medie a ASC a omeprazolului a fost cu 89% mai mare iar media armonică pentru omeprazol T½ a fost cu 34% mai mare atunci când 18 omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicina în comparaţie cu administrarea de omeprazol în monoterapie. În cazul administrării concomitente de claritromicină cu omeprazol, valorile Cmax, Cmin şi ASC la starea de echilibru pentru claritromicină au crescut cu 10%, 27%, respectiv 15% faţă de valorile atinse atunci când claritromicina a fost administrată cu medicamente placebo. La starea de echilibru, concentraţiile de claritromicină la nivelul mucoasei gastrice la 6 ore de la administrare au fost de aproximativ 25 ori mai mari în grupul tratat cu claritromicină şi omeprazol, comparativ cu grupul tratat doar cu claritromicină. La 6 ore de la administrarea dozei, concentraţiile medii de claritromicină la nivelul ţesutului gastric au fost de aproximativ 2 ori mai mari faţă de situaţia când claritromicina era administrată concomitent cu omeprazol sau atunci când claritromicina era administrată cu medicamente placebo. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută, subcronică şi cronică S-au efectuat studii la şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe cu claritromicină administrată pe cale orală. Durata de administrare a variat de la o doză orală unică la administrare orală zilnică repetată timp de şase luni consecutive. În studiile de scurtă durată la şoarece şi şobolan, un şobolan, dar niciun şoarece, a murit în urma unui gavaj unic de 5 g/ kg greutate corporală. Prin urmare, doza letală mediană, a fost mai mare de 5 g/kg, doza maximă posibilă pentru administrare. Nu au existat reacţii adverse atribuite claritromicinei la primate expuse la o doză de 100 mg/kg/zi timp de 14 zile consecutive sau la o doză de 35 mg/kg/zi timp de o lună. În mod similar, nu s-au observat efecte adverse la şobolanii expuşi la doze de 75 mg/kg/zi timp de o lună, la 35 mg/kg/zi timp de trei luni, sau la 8 mg/kg/zi timp de şase luni. Câinii au fost mai sensibili la claritromicină, tolerând doze de 50 mg/kg/zi timp de 14 zile, 10 mg/kg/zi pentru una şi trei luni, şi 4 mg/kg/zi timp de şase luni, fără efecte adverse. Principalele semne clinice la dozele toxice din aceste studii descrise mai sus au inclus vărsături, slăbiciune, reducerea consumului de hrană şi reducerea creşterii în greutate, salivaţie, deshidratare, şi hiperactivitate. Două din zece maimuţe care au primit 400 mg/kg/zi au murit în ziua opt de tratament; la unele maimuţe care au supravieţuit unei doze de 400 mg/kg/zi timp de 28 de zile s-au observat în câteva ocazii izolate decolorarea în galben a fecalelor. Principalul organ ţintă, la doze toxice a fost ficatul la toate speciile. Dezvoltarea hepatotoxicităţii la toate speciile a fost detectabilă prin creşterea rapidă a concentraţiilor serice ale fosfatazei alcaline, alanin şi aspartat aminotransferazei, gama-glutamil transferazei, şi/sau lactic dehidrogenazei. În general, întreruperea medicamentului, a avut ca rezultat revenirea la sau spre concentraţiile normale ale acestor parametri specifici. Țesuturile suplimentare mai puţin frecvent afectate în diverse studii au inclus stomacul, timusul şi alte ţesuturi limfoide şi rinichii. Injectarea conjunctivei şi lăcrimarea, în urma dozelor aproape terapeutice, au apărut numai la câine. La o doză masivă de 400 mg/kg/zi, unii câini şi maimuţe au dezvoltat opacitate corneană şi/sau edem. Fertilitate, reproducere şi teratogenitate Studiile de fertilitate şi de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi administrate la masculi şi femele de şobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual, fertilităţii, parturiţiei, precum şi asupra numărului şi viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la şobolani Wistar (p.o.) şi Sprague-Dawley (p.o. şi i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelanda şi un studiu la maimuţe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare şi condiţii aproape similare a apărut anomalii cardiovasculare cu o incidenţă foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%). Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei. 19 Două studii la şoareci au relevat, de asemenea, o incidenţă variabilă de palatoschizis (3 până la 30%) după administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obişnuite la om (500 mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând toxicitate maternă şi fetală, dar nu şi teratogenitate. S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuţe, în doze de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.), începând din a-20-a zi gestaţională. Acest efect a fost atribuit toxicităţii materne a medicamentului la doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuţe gestante tratate cu doze de aproximativ 2,5 până la 5 ori din doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepţie. Un test de letalitate dominantă la şoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi (aproximativ 70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice activitate mutagenă, şi, în cadrul unui studiu de segment I la şobolani trataţi cu până la 500 mg/kg/zi (aproximativ 35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată nicio dovadă privind deprecierea funcţională a fertilităţii masculine ca urmare a acestei expuneri pe termen lung la aceste doze foarte mari de claritromicină. Mutagenitate S-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de testare atât fără activare cât şi cu activare în microzomi hepatici de şobolan (testul Ames). Rezultatele acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potenţialul mutagen la concentraţii ale medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puţin. La o concentraţie de 50 mg, medicamentul a fost toxic pentru toate tulpinile testate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Croscarmeloză sodică Amidon pregelatinizat Celuloză microcristalină Povidonă Dioxid de siliciu coloidal Acid stearic Stearat de magneziu Talc, Galben de chinolonă lac de aluminiu (E 104). Film: Hidroxipropilmetilceluloză Hidroxipropilceluloză Propilenglicol Sorbitol monooleat, Vanilină Dioxid de titan (E 171) Acid sorbic Galben de chinolonă lac de aluminiu (E 104). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 20 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 10 comprimate filmate. Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 14 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ VIATRIS HEALTHCARE LIMITED Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8383/2015/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie, 2022 21