AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8386/2015/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Klacid 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare 5 ml de granule pentru suspensie conţin claritromicină125 mg. Excipient cu efect cunoscut: zahăr 550 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţior vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule pentru suspensie orală Granule de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Klacid 125 mg/5 ml este indicat în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganismele sensibile. - - - - infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie); infecţii ale căilor respiratorii superioare (de exemplu faringoamigdalită streptococică, sinuzită); infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat (de exemplu foliculită, celulită, erizipel). otită medie acută. Înainte de prescrierea Klacid, similar altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor privind prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală privind prescrierea antibioticelor. Klacid este indicat la copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Copii cu vârsta sub 12 ani Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală). La copii doza zilnică recomandată de claritromicină suspensie 125 mg/5 ml sau 250 mg/5ml este de 7,5 mg/kg de două ori pe zi până la o doză maximă de 500 mg de două ori pe zi. Durata recomandată a tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcție de agentul patogen implicat și severitatea bolii. Suspensia preparată se poate administra cu sau fără alimente și se poate lua cu lapte. Tabelul de mai jos reprezintă un ghid pentru stabilirea dozei în funcţie de greutatea copilului și concentrația suspensiei (125 mg/5 ml sau 250 mg/5 ml). 1 Greutate* Kg 8-11 12-19 20-29 30-40 GHID PRIVIND DOZELE LA COPII în funcţie de greutatea corporală 7,5 mg/kg b.i.d. doza în ml administrată de două ori pe zi 125 mg/5 ml 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml * Doza la copii cu greutate < 8 kg trebuie calculată per kg (aproximativ 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi) Insuficiență renală La copii cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min/1,73 m2, doza de claritromicină trebuie redusă cu o jumătate, adică, până la 250 mg o dată pe zi, sau 250 mg de două ori pe zi în infecţii mai severe. La aceşti pacienţi tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile. Pregătirea pentru utilizare Vezi pct. 6.6. Durata administrării Durata recomandată a tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcţie de agentul patogen implicat şi de gravitatea afecţiunii. 4.3 Contraindicaţii - - hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată: - astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5). - - - - - - - - administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot. administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată (vezi pct. 4.5). administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată. claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit (prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a intervalului QT). claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu insuficienţă renală. administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4). similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu colchicina. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6). Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2). 2 Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă. S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în pericol. Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o anamneză atentă. Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţie. Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie evitate medicamentele antiperistaltice. Colchicina După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată. Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5). Prelungirea intervalului QT În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți: • Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau bradicardie relevantă clinic • Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3) • Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct.4.5). • Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3). • Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3). Pneumonie Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice adecvate. Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru 3 detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul în care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate utiliza penicilina. În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat. Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine) Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament. Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei. Medicamente antidiabetice orale/Insulină Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5). Anticoagulante orale Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină. Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H. pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic. Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit tratament adecvat. De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină. Excipienți Klacid granule pentru suspensie orală conține zahăr. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau insuficiență a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament. Atunci când se prescrie la pacienții cu diabet zaharat, conținutul de zahăr trebuie luat în considerare. 4.5 Interacţiuni medicamentoase şi alte forme de interacţiuni Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave: 4 Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3). S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului cu alte macrolide. Alcaloizi din ergot Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Midazolam administrat pe cale orală Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Efectele altor medicamente asupra claritromicinei Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei. Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament alternativ: Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OH- claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii enzimatici poate fi afectat. Etavirină Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC. Fluconazol 5 Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină. Ritonavir Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi 500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei. Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (Cmax) a claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (Cmin) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%. S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-OH-claritromicinei. Deoarece claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu ClCR între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu ClCR<30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, inclusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale). Efectele claritromicinei asupra altor medicamente Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, mai ales dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă. La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de CYP3A. Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină dar această listă nu este exhaustivă. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat. Antiaritmice După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea, monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei. Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării concomitente de claritromicină şi disopiramidă. Medicamente antidiabetice orale/Insulină 6 Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Omeprazol La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru crescute (Cmax, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină. Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu claritromicină. Teofilină, carbamazepină Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente. Tolterodină Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6). Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6. Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam) Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului. Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală. În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei. De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină. După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice asupra SNC. Alte interacţiuni medicamentoase Colchicină Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Digoxină 7 Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Zidovudină La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă. Fenitoină şi valproat S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente. Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale Atazanavir Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei. La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60 ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de protează. Blocante ale canalelor de calciu Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică. Itraconazol Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei. Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic. Saquinavir Atât claritromicina cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la 8 starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule gelatinoase tari. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile. Alăptarea Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în laptele matern uman. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumat al profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8) În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără infecţii micobacteriene preexistente. b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată. Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate. Sisteme şi organe Infecţii şi infestări Frecvenţa Mai puţin frecvente Reacţii adverse Celulită1, candidoză gastroenterită2, infecţii3, infecţii 9 Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar5 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Frecvente 10 vaginale Colită pseudomembranoasă, erizipel, eritrasmă Leucopenie, neutropenie4, trombocitemie3, eozinofilie4 Agranulocitoză, trombocitopenie Reacţii anafilactoide1, hipersensibilitate Reacţii anafilactice, angioedem Anorexie, scădere a apetitului alimentar Hipoglicemie Insomnie Anxietate, nervozitate3, ţipete3 Tulburări psihotice, stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinaţii, coşmaruri, manie Disgeuzie, cefalee, modificare a gustului Pierdere a conştienţei1, dischinezie, ameţeli, somnolenţă7, tremor Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezii Vertij, tulburări ale auzului, tinitus Surditate Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1, interval QT prelungit pe elctrocardiogramă7, extrasistole1, palpitaţii Torsada vârfurilor7, tahicardie ventriculară7, fibrilație ventriculară Vasodilataţie1 Hemoragii8 Astm bronşic1, epistaxis2, embolie pulmonară1 Diaree9, vărsături, dispepsie, greaţă, dureri abdominale Esofagită1, boală de reflux gastroesofagian2, gastrită, proctalgie2, stomatită, glosită, distensie abdominală4, constipaţie, xerostomie, eructaţii, flatulenţă Pancreatită acută, decolorare a limbii, decolorare a dinţilor Teste funcţionale hepatice anormale Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Colestază4, hepatită4, creştere a alanin aminotransferazei, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a gama-glutamiltransferazei4 Insuficienţă hepatică10, icter hepatocelular Erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză Dermatită buloasă1, prurit, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie maculo-papulară3 Sindrom Stevens-Johnson5, necroză epidermică toxică 5, erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice, acnee, purpură Contracţii musculare3, rigiditate musculoscheletală1, mialgie2 Rabdomioliză2,12, miopatie Creştere a creatininei sanguine1, creştere a ureei sanguine1 Insuficienţă renală, nefrită interstiţială Flebită la locul de injectare1 Durere la locul de injectare1, inflamaţie la locul de injectare1 Stare generală de rău4, pirexie3, astenie, dureri toracice4, frisoane4, fatigabilitate4 Raport albumină-globulină alterat1, creştere a fosfatazei alcaline sanguine4, creştere a lactat-dehidrogenazei sanguine4 Creştere a INR8, prelungire a timpului de protrombină8, urină colorată anormal. 1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c) c) Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de injectare. 11 În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4). După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5). Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic. Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e). d. Copii Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică. Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la adulţi. e. Alte populaţii speciale Pacienţi imunocompromişi La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente. La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică totală. La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai joasă). Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 12 4.9 Supradozaj Simptome Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie. Tratament Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul ATC: J01FA09. Mecanism de acţiune Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C. Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare. Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp. comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei. Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană. Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile plasmatice. Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice. În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii: Ţesut Amigdale Plămâni Concentraţie tisulară 1,6 µg/g 8,8 µg/g Concentraţie plasmatică 0,8 µg/ml 1,7 µg/ml Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile plasmatice ale 14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină. Mecanisme de apariţie a rezistenţei 13 Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr) împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15 antibiotice aparţinând clasei macrolidelor , inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare. Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi lindamicina). Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut. Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie) Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente: Praguri CMI Microorganism Tulpini de Streptococcus Tulpini de Staphylococcus Tulpini de Haemophilus* Moraxella catarrhalis Susceptibil (≤) 0,25 µg/ml 1 µg/ml 1 µg/ml 0,25 µg/ml Rezistent (>) 0,5 µg/ml 2 µg/ml 32 µg/ml 0,5 µg/ml * Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤ 0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca punctul de referinţă a susceptibilităţii. Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii. Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic. 14- OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina. Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei. Microorganisme sensibile Gram-pozitive Listeria monocytogenes Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Streptococcus grup F Gram-negative Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Altele Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară# 14 Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) + Staphylococcus coagulazo negativ + Streptococcus pneumoniae*+ Streptococcus pyogenes* Streptococcus grup B, C, G Tulpini de Streptococcus Microorganisme rezistente în mod natural Enterobacteriaceae Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative * tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile) § Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca având sensibilitate intermediară. + tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE # ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Datele inițiale de farmacocinetică au fost obținute cu formulările de claritromicină comprimate. Aceste date au indicat că medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal iar biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de 250 mg claritromicină a fost de aproximativ 50%. Atât debutul absorbției cât și formarea metabolitului activ antimicrobian, 14-OH-claritromicină, au fost ușor întârziate în prezenţa alimentelor, dar gradul de biodisponibilitate nu a fost afectat de administrarea medicamentului în condiţii de nerepaus alimentar. Distribuție, metabolizare și eliminare In vitro Studiile in vitro au arătat că legarea claritromicinei de proteinele din plasma umană este în medie de aproximativ 70% la concentrații semnificative clinic între 0,45-4,5 µg/ml. Subiecți normali Biodisponibilitatea și farmacocinetica claritromicinei suspensie pediatrică au fost investigate la pacienți adulți și la copii și adolescenți. Un studiu cu doză unică la subiecți adulți a relevat că biodisponibilitatea globală a formulării pediatrice este echivalentă sau ușor mai mare decât cea a comprimatului (doza la fiecare a fost de 250 mg). Ca și în cazul comprimatului, administrarea formulării pediatrice concomitent cu alimente conduce la o ușoară întârziere a debutului absorbției, dar nu afectează biodisponibilitatea totală a claritromicină. Valorile comparative Cmax, ASC, și T ½ ale claritromicinei pentru formularea pediatrică (condiţii de nerepaus alimentar) au fost de 0,95 µg/ml, 6,5 µg oră/ml, şi respectiv 3,7 ore, iar pentru comprimate de 250 mg (condiții de repaus alimentar) au fost de 1,10 µg/ml, 6,3 µg oră/ml, și respectiv 3,3 ore. Într-un studiu cu doze multiple, în care s-au administrat subiecților adulți 250 mg claritromicină suspensie pediatrică o dată la 12 de ore, concentraţiile sanguine la starea de echilibru erau aproape atinse la momentul celei de-a cincea doze. Parametrii farmacocinetici după a cincea doză de claritromicină suspensie pediatrică au fost: Cmax 1,98 µg/ml, ASC 11,5 µg oră /ml, Tmax 2,8 ore și T ½ 3,2 ore pentru claritromicină, și 0,67; 5,33; 2,9 și respectiv 4,9 pentru 14-OH-claritromicină. La subiecți umani sănătoși, în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de două ore în urma administrării pe cale orală. În cazul administrării b.i.d. a unui comprimat de 250 mg la fiecare 12 ore, concentrațiile plasmatice maxime de claritromicină la starea de echilibru au fost atinse în două-trei zile și au fost de aproximativ 1 µg/ml. Concentrațiile plasmatice maxime corespunzătoare au fost între 2 - 3 µg/ ml în cazul dozei de 500 mg, administrată o dată la 12 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a claritromicinei a fost de aproximativ trei-patru ore, în cazul comprimatului de 250 mg administrat la fiecare 12 de ore, dar a crescut la cinci-şapte ore în cazul comprimatului de 500 mg administrat la fiecare 12 ore. Principalul metabolit, 14-OH-claritromicina, atinge o concentrație maximă la starea de echilibru de aproximativ 0,6 µg/ml și are un timp de 15 înjumătățire prin eliminare de cinci până la șase ore după o doză de 250 mg administrată la fiecare 12 ore. În cazul unei doze de 500 mg administrată la fiecare 12 de ore, concentrațiile maxime la starea de echilibru ale 14-OH-claritromicină sunt ușor mai mari (de până la 1 µg/ml), iar timpul de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ șapte ore. Cu oricare dintre doze, concentrația la starea de echilibru a acestui metabolit se obţine în general în termen de două până la trei zile. Aproximativ 20% dintr-o doză de 250 mg administrată pe cale orală la fiecare 12 ore se excretă în urină sub formă de claritromicină nemodificată. În urma administrării unei doze de 500 mg la fiecare 12 ore, excreția urinară a medicamentului părinte nemodificat este de aproximativ 30%. Clearance-ul renal al claritromicinei este, cu toate acestea, relativ independent de marimea dozei şi aproximează rata normală de filtrare glomerulară. Metabolitul principal identificat în urină este 14-OH-claritromicină, care reprezintă un procent suplimentar de 10% până la 15% din doza de 250 mg sau 500 mg administrate la fiecare 12 ore. Pacienți Claritromicina și metabolitul său 14-OH se distribuie cu ușurință în țesuturile organismului și fluide. Concentrațiile în țesuturi sunt, de obicei, de câteva ori mai mari decât concentrațiile plasmatice. Exemple ale concentrațiilor în ser şi în țesuturi sunt prezentate mai jos. Tipul ţesutului Amigdalian Pulmonar CONCENTRAŢIE (după 250 mg q12h) Ţesut (µg/g) 1,6 8,8 Ser (µg/ml) 0,8 1,7 La pacienții copii și adolescenți care necesită tratament cu antibiotice pe cale orală, claritromicina a demonstrat o bună biodisponibilitate cu un profil farmacocinetic în concordanţă cu rezultatele anterioare obţinute de la subiecți adulți la care s-a utilizat formularea suspensie. Rezultatele au indicat absorbția rapidă și extensivă a medicamentului la copii și, cu excepția unei ușoare întârzieri în debutul absorbției, aparent alimentele nu au un efect semnificativ asupra biodisponibilităţii medicamentului sau a profilului farmacocinetic. Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru obținuţi după a noua doză în a cincea zi de tratament au fost pentru medicamentul părinte după cum urmează: Cmax 4,60 µg/ ml, ASC 15,7 µg/ h/ml și Tmax 2,8 h; valorile corespunzătoare pentru metabolitul 14-OH au fost: 1,64 µg/ml, 6,69 µg / h/ml și respectiv 2,7 ore. Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost estimat la aproximativ 2,2 ore și 4,3 ore pentru compusul părinte și respectiv pentru metabolitul acestuia. Într-un alt studiu, s-au obținut informații în ceea ce privește penetrarea claritromicinei în lichidul din urechea medie la pacienții cu otită medie. Aproximativ după 2,5 ore de la administrarea celei de-a cincea doze (doza a fost de 7,5 mg/kg b.i.d.), concentrația medie de claritromicină a fost de 2,53 µg/g lichid în urechea medie iar pentru metabolitul 14-OH a fost de 1,27 µg/g. Concentrațiile medicamentului părinte și ale metabolitului 14-OH au fost, în general, de două ori mai mari decât concentrațiile corespunzătoare în ser. Insuficiență hepatică Concentrațiile de claritromicină la starea de echilibru la subiecţii cu insuficiență hepatică nu au diferit de cele ale subiecților normali; cu toate acestea, concentrațiile de 14-OH-claritromicină au fost mai mici la subiecții cu insuficiență hepatică. Reducerea formării de 14-OH-claritromicină a fost cel puțin parțial compensată printr-o creștere a clearance-ului renal al claritromicinei la subiecții cu insuficiență hepatică, comparativ cu subiecții sănătoși. Insuficienţă renală Farmacocinetica claritromicinei a fost de asemenea modificată la pacienții cu insuficiență renală care au primit mai multe doze orale de 500 mg. Nivelurile plasmatice, timpul de înjumătăţire, Cmax și Cmin, atât pentru claritromicină cât și pentru metabolitul său 14-OH au fost mai mari iar ASC a fost mai mare la subiecții cu insuficiență renală decât la subiecții normali. Gradul în care acești parametri au diferit a fost corelat cu gradul insuficienței renale, cu cât a fost mai severă insuficiență renală, cu atât a fost mai semnificativă diferența (vezi pct. 4.2). 16 Subiecți vârstnici Într-un studiu comparativ la adulți tineri sănătoși și la subiecți vârstnici sănătoși, cărora li s-au administrat mai multe doze de claritromicină 500 mg pe cale orală, concentraţiile plasmatice circulante au fost mai mari iar eliminarea a fost mai lentă la grupul de vârstnici în comparație cu grupul de tineri. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență între cele două grupuri atunci când clearance-ul renal al claritromicinei a fost corelat cu clearance-ul creatininei. S-a concluzionat din aceste rezultate că orice efect asupra claritromicinei este corelat cu insuficiența renală și nu cu vârsta subiectului. Pacienți cu infecții micobacteriene Concentrațiile de claritromicină și 14-OH-claritromicină la starea de echilibru observate în urma administrării dozelor recomandate la pacienți cu infecții HIV (comprimate pentru adulti; granule suspensie pentru copii) au fost similare cu cele observate la subiecții normali. Cu toate acestea, la doze mai mari, care pot fi necesare pentru a trata infecțiile micobacteriene, concentrațiile de claritromicină pot fi mult mai mari decât cele observate la dozele recomandate. La copii cu infecție HIV care utilizau între 15 şi 30 mg/kg/zi de claritromicină în două doze divizate, valorile Cmax la starea de echilibru au variat în general între 8 şi 20 mµ/ml. Cu toate acestea, valori Cmax chiar de 23 µg/ml au fost observate la pacienții copii și adolescenți cu infecție HIV care utilizau claritromicină suspensie pediatrică 30 mg/kg/zi în două doze divizate. Aparent, timpul de înjumătățire prin eliminare a fost prelungit la aceste doze mai mari, comparativ cu cel observat la dozele recomandate la subiecți normali. Aceste concentrații plasmatice ridicate și prelungirea timpului de înjumătățire prin eliminare observate la aceste doze sunt în concordanță cu neliniaritatea cunoscută a farmacocineticii claritromicinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii de toxicitate orală acută și subcronică Valorile DL50 orale acute pentru suspensia de claritromicină administrată la şoareci cu vârsta de trei zile au fost de 1290 mg/kg pentru masculi și de 1230 mg/kg pentru femele. Valorile DL50 la șobolani cu vârsta de trei zile au fost de 1330 mg/kg pentru masculi și de 1270 mg/kg pentru femele. Pentru comparație, DL50 pentru claritromicina administrată pe cale orală este de aproximativ 2700 mg/kg la şoareci adulti şi de aproximativ 3000 mg/kg la șobolani adulți. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele obţinute la alte antibiotice din grupa penicilinelor, grupa cefalosporinelor și grupa macrolidelor în ceea ce priveşte faptul că valoarea DL50 este în general mai mică la animalele tinere decât la adulți. Atât la şoareci cât şi la şobolani, greutatea corporală s-a redus sau creşterea greutăţii corporale a fost suprimată iar comportamentul corelat cu suptul și mișcările spontane au fost reduse în primele câteva zile după administrarea medicamentului. Necropsia efectuată la animalele care au decedat a relevat plămâni de culoare roșu închis la șoareci și la aproximativ 25% din șobolani. Şobolanii tratați cu o doză de 2197 mg/kg sau o doză superioară de claritromicină suspensie prezentau de asemenea o substanță neagră-roșiatică în intestine, probabil din cauza hemoragiei. Decesele la aceste animale s-au datorat probabil debilitării cauzate de reducerea comportamentului corelat cu suptul sau hemoragiei intestinale. La șobolani neînţărcaţi (în vârstă de cinci zile) s-a administrat claritromicină formularea suspensie, timp de două săptămâni, la doze de 0, 15, 55, și 200 mg/kg/zi. Animalele din grupul la care s-au administrat 200 mg/kg/zi au înregistrat o reducere a creşterii în greutate, scăderea valorilor medii ale hemoglobinei și hematocritului, şi o masă medie renală crescută, comparativ cu animalele din grupul de control. La animale din cadrul acestui grup de tratament s-au observat, de asemenea, degenerare vacuolară multifocală minimă până la uşoară a epiteliului ductului biliar intrahepatic şi o incidenţă crescută a leziunilor nefritice, determinate de tratament. În acest studiu doza „fără efect toxic” a fost de 55 mg/kg şi zi. S-a efectuat un studiu de toxicitate orală la șobolani imaturi cărora li s-a administrat claritromicină suspensie timp de șase săptămâni, la doze zilnice de 0, 15, 50, și 150 mg bază/kg/zi. Nu s-au înregistrat decese și singurul semn clinic observat a fost salivație excesivă la unele animale la doza cea mai ridicată după una-două ore de la administrare, în ultimele trei săptămâni de tratament. Șobolanii din grupul tratat 17 cu doza de 150 mg/kg au prezentat greutăţi corporale medii mai reduse în timpul primelor trei săptămâni; la aceştia s-au observat valori medii ale albuminemiei mai reduse şi o masă medie hepatică crescută comparativ cu animalele din grupul de control. Nu au fost observate modificări histopatologice macroscopice sau microscopice determinate de tratament. Doza de 150 mg/kg/zi a determinat o uşoară toxicitate la şobolanii trataţi, iar „doza fără efect toxic” a fost considerată a fi de 50 mg/kg/zi. Pui de câine din rasa beagle, în vârstă de 3 săptămâni, au fost trataţi oral zilnic timp de patru săptămâni cu 0, 30, 100 sau 300 mg/kg claritromicină, după care a urmat o perioadă de recuperare de 4 săptămâni. Nici un animal nu a decedat şi nu s-a observat nicio modificare a stării generale. Necropsia nu a indicat modificări. La examenul histologic, la microscopul optic s-au observat depunere lipidică în hepatocitele centrilobulare şi infiltrare celulară în zonele portale, iar la microscopul electronic s-a remarcat o creştere a picăturilor lipidice hepatocelulare la grupul tratat cu doza de 300 mg / kg. Doza toxică la puii de câine din rasa beagle s-a considerat a fi de peste 300 mg/kg şi „doza fără efect toxic” a fost considerată a fi de 100 mg/kg. Fertilitate, reproducere și teratogenitate Studiile de fertilitate și de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi administrate la masculi și femele de șobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual, fertilităţii, parturiției, precum și asupra numărului și viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la şobolani Wistar (p.o.) și Sprague-Dawley (p.o. și i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelanda și un studiu la maimuțe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare și condiții aproape similare a apărut anomalii cardiovasculare cu o incidență foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%). Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei. Două studii la șoareci au relevat, de asemenea, o incidență variabilă de palatoschizis (3 până la 30%) după administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obișnuite la om (500 mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând toxicitate maternă și fetală, dar nu şi teratogenitate. S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuțe, în doze de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.), începând din a-20-a zi gestațională. Acest efect a fost atribuit toxicității materne a medicamentului la doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuțe gestante la doze de aproximativ 2,5 până la 5 ori din doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepție. Un test de letalitate dominantă la șoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi (aproximativ 70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice activitate mutagenă, și, în cadrul unui studiu de segment I la șobolani tratați cu până la 500 mg/kg/zi (aproximativ 35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată nicio dovadă privind deprecierea funcţională a fertilității masculine ca urmare a acestei expuneri pe termen lung la aceste doze foarte mari de claritromicină. Mutagenitate S-au efectuat studii pentru evaluarea potențialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de testare atât fără activare cât și cu activare în microzomi hepatici de șobolan (testul Ames). Rezultatele acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potențialul mutagen la concentrații ale medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puțin. La o concentrație de 50 mg, medicamentul a fost toxic pentru toate tulpinile testate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Carbopol 974P Povidonă K90 18 Ftalat de hidroxipropilmetilceluloză Ulei de ricin Dioxid de siliciu Zahăr Gumă xanthan Aromatizant Fruit Punch Sorbat de potasiu Acid citric Dioxid de titan (E171) Maltodextrină. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 42 luni - în ambalajul original 28 zile - după constituirea suspensiei 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. A se păstra la temperaturi sub 25°C, după constituirea suspensiei. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate conţinând granule pentru 60 ml suspensie orală şi o linguriţă dozatoare a 2,5 ml/5 ml. Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate conţinând granule pentru 100 ml suspensie orală şi o linguriţă dozatoare a 2,5 ml/5 ml. 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pregătire pentru utilizare Peste granulele din flacon trebuie adăugată o cantitate corespunzătoare de apă fiartă şi răcită în prealabil; se agită până când toate particulele se omogenizează. Evitaţi să agitaţi cu putere și/sau îndelung. Agitaţi înainte de fiecare utilizare ulterioară pentru a asigura reomogenizarea. Concentrația de claritromicină în suspensie reconstituită este de 125 mg/5 ml. Administrare Pot fi folosite mai multe dispozitive pentru dozarea claritromicinei, suspensie pediatrică. Conservare După reconstituire, a se păstra la temperaturi sub 25C. A nu se congela. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ VIATRIS HEALTHCARE LIMITED Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8386/2015/01-02 19 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie, 2023 20