AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14584/2022/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Trinitrat de gliceril 1mg/ml soluție perfuzabilă. Excipient cu efect cunoscut: glucoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţie apoasă sterilă, limpede, incoloră, practic fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Angină pectorală severă: de exemplu angină instabilă şi vasospastică Infarct miocardic acut Insuficienţă ventriculară stângă acută Criză hipertensivă cu decompensare cardiacă Pentru a realiza hipotensiune arterială controlată - - - - - - Spasme coronariene induse de cateter în timpul angiografiei coronariene 4.2 Doze și mod de administrare Doze În funcţie de valorile clinice şi hemodinamice iniţiale, doza se stabileşte ţinând cont de necesarul fiecarui pacient şi de evoluţia parametrilor care trebuie controlaţi. Adulţi: Pentru uz clinic, se începe cu o doză de 0,5-1,0 mg trinitrat de gliceril pe oră şi se ajustează doza în funcţie de necesarul individual. Doza maximă este, în mod normal, de 8 mg trinitrat de gliceril pe oră, rareori ajungându-se la 10 mg pe oră. În infarctul miocardic acut perfuzia intravenoasă continuă trebuie începută cât mai devreme. În cazul în care tensiunea arterială sistolică depăşeşte 100 mmHg 1 - 2-8 mg trinitrat de gliceril pot fi perfuzate pe oră (33-133 µg trinitrat de gliceril pe minut) - în cazuri excepţionale până la 10 mg trinitrat de gliceril pe oră (166 µg trinitrat de gliceril pe minut), până când dispar simptomele de angină pectorală. În insuficienţă ventriculară stângă acută (edem pulmonar): În cazul în care tensiunea arterială sistolică depăşeşte 100 mmHg, 2-8 mg pe oră (33-133 µg pe minut) trebuie să fie perfuzate timp de 1-2 zile. În angină pectorală severă, pacientul trebuie internat într-o unitate de terapie intensivă (UTI) şi tratat cu o doză de 2-8 mg pe oră (33-133 µg pe minut). În timpul perfuzării trebuie să fie verificată în mod continuu starea hemodinamică. De asemenea este necesară monitorizarea constantă a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, a frecvenţei cardiace şi a parametrilor hemodinamici (cateterism cardiac drept), cum ar fi presiunea arterială sistolică pulmonară (PASP), rezistenţa vasculară pulmonară (PVR), presiunea arterială diastolică pulmonară (PADP), debitul cardiac (CO) şi electrocardiograma (ECG: măsurarea segmentului ST). În criza hipertensivă cu decompensare cardiacă, se administrează în perfuzie 2-8 mg trinitrat de gliceril pe oră (în medie 5 mg pe oră), cu monitorizarea continuă a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Pentru hipotensiune controlată, trebuie perfuzate 2-10 µg trinitrat de gliceril pe kg corp pe minut, sub control ECG şi control invaziv al tensiunii arteriale, în funcţie de procedura de anestezie şi de reducerea dorită pentru valoarea tensiunii arteriale. La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, doza trebuie redusă ţinând cont de severitatea disfuncţiei. Pentru a evita reducerea sau pierderea activităţii, se alege cea mai mică doză eficientă clinic; dacă este cazul, trebuie luată în considerare administrarea intermitentă sau schimbarea tratamentului cu alte vasodilatatoare. Vârstnici Hipotensiunea şi sincopa pot fi problemele care apar la utilizarea nitraţilor la vârstnici. Se recomandă doze iniţiale mai mici. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea trinitratului de gliceril la copii. Mod de administrare şi durată de utilizare Administrarea intravenoasă sub formă de perfuzie a trinitratului de gliceril se va face în condiţii de spitalizare şi sub monitorizarea continuuă a sistemului cardiovascular. Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi administrat intravenos nediluat, utilizându-se dispozitive medicale adecvate, sau diluat (de exemplu, cu soluţie de ser fiziologic 9 mg/ml sau glucoză 5%). Atunci când se utilizează medicamentul în combinaţie cu alte soluţii perfuzabile, trebuie să fie respectate informaţiile furnizate de producătorii respectivelor soluţii, inclusiv compatibilitate, contraindicaţii, reacţii adverse şi interacţiuni medicamentoase. Tratamentul poate fi continuat până la 3 zile sau mai mult, în funcţie de starea clinică, hemodinamică şi ECG. Durata de utilizare va fi stabilită de către medic. 4.3 Contraindicații Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă nu poate fi utilizat la pacienţii cu: -hipersensibilitate la substanţa activă, compuşii cu nitraţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; -insuficienţă circulatorie acută (şoc, colaps circulator); 2 -hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică sub 90 mmHg); -șoc cardiogen, cu excepţia cazului în care poate fi asigurată o presiune end-diastolică ventriculară stângă, suficient de mare, folosind un balon intraaortic sau agenţi inotrop pozitivi; -edem pulmonar toxic; -anemie severă; -bradicardie marcată; -utilizare anterioară a inhibitorilor de 5-fosfodiesterază (de exemplu sildenafil, vardenafil, tadalafil) cu 24-48 ore înainte (vezi pct. 4.5. Interacţiuni); - utilizarea concomitentă de stimulatori solubili de guanilat ciclază -angină cauzată de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO) deoarece ar putea amplifica obstrucţia; -afecţiuni asociate cu presiune intracraniană crescută, de exemplu, hemoragie cerebrală sau leziuni cerebrale traumatice (creştere suplimentară a tensiunii a fost observată până acum numai în asociere cu administrarea intravenoasă de doze mari de trinitrat de gliceril). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă se poate administra numai cu precauţie în următoarele cazuri: - Infarct miocardic acut cu presiune de umplere scăzută; trebuie evitată o reducere a tensiunii arteriale sistolice sub 100 mmHg, - Tendinţă la tulburări ale reglării tensiunii în ortostatism, - Boală cerebrovasculară deoarece simptomele pot fi provocate de hipotensiune arterială, - Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală, - Tamponadă cardiacă, - Pericardită constrictivă. În caz de depleţie volemică este necesară refacerea adecvată a volumului circulant, la începutul tratamentului. Din cauza unei creşteri considerabile a efectului hipotensiv şi a reacţiilor adverse severe care rezultă (de exemplu sincope, ischemie miocardică paradoxală), anumite medicamente (inhibitori ai 5- fosfodiesterazei, de exemplu sildenafil, vardenafil, tadalafil), utilizate pentru tratamentul disfuncţiilor erectile, nu pot fi administrate concomitent pacienţilor aflaţi deja sub tratament cu medicamente care conţin donori de oxid nitric (de exemplu Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă). Utilizarea trinitratului de gliceril ar putea compromite, teoretic, aprovizionarea cu sânge a miocardului la pacienţii cu hipertrofie ventriculară stângă asociată cu stenoză aortică din cauza efectelor negative ale tahicardiei şi a scăderii presiunii diastolice aortice. Ca şi în cazul tuturor preparatelor cu trinitrat de gliceril, utilizarea la pacienţii cu glaucom trebuie evitată. Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă conţine 49 mg glucoză monohidrat pe ml. Pacienții cu malabsorbție rară a glucozei-galactozei nu trebuie să ia acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea concomitentă a altor vasodilatatoare, medicamente antihipertensive (de exemplu betablocante, antagonişti de calciu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice), neuroleptice, antidepresive triciclice, sapropterină sau alcool poate potenţa acţiunea antihipertensivă a soluţiei perfuzabile de Nitronal 1 mg/ml. N-acetilcisteina poate potenţa efectele vasodilatatoare ale trinitratului de gliceril. 3 Administrarea concomitentă a donorilor de oxizi nitrici (de exemplu Nitronal 1mg/ml soluţie perfuzabilă) şi a anumitor medicamente utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau a hipertensiunii arteriale pulmonare (inhibitori ai 5-fosfodiesterazei,stimulatori de guanilat ciclază) amplifică efectul hipotensiv. De aceea, administrarea concomitentă a donorilor de oxid nitric, ca de exemplu ingredientul activ din Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă, şi a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). La pacienţii trataţi anterior cu nitraţi organici (de exemplu izosorbid dinitrat, izosorbid-5-mononitrat) poate fi necesară creşterea dozei de trinitrat de gliceril pentru a obţine efectul dorit. Dacă se utilizează concomitent cu dihidroergotamină (DHE), Nitronal 1 mg/ml soluţie perfuzabilă poate duce la o creştere a nivelului plasmatic de DHE şi astfel potenţează acţiunea hipertensivă a acesteia. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Fertilitatea Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra fertilităţii. Sarcina Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea trinitratului de gliceril la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Este necesară prudenţă atunci când se prescrie la femei gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă trinitratul de gliceril sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Un risc pentru sugar nu poate fi exclus. Trebuie să se ia o decizie fie de întrerupere/abţinere de la alăptare, fie de întrerupere/abţinere de la tratamentul cu trinitrat de gliceril, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Trinitratul de gliceril poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, chiar dacă este administrat conform instrucţiunilor. Acest lucru este valabil în special la începutul tratamentului, la creşterea dozei, la schimbarea medicamentului sau la consumul concomitent de alcool. 4.8 Reacții adverse Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme, organe şi frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: ≥ 1/10 ≥ 1/100 şi < 1/10 ≥ 1/1.000 şi < 1/100 Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: ≥ 1/10.000 şi < 1/1.000 Foarte rare: Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile <1/10.000 Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: Methemoglobinemie 4 Tulburări psihice Foarte rare: Nelinişte Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Dureri de cap * Frecvente: Ameţeli, somnolenţă Mai puţin frecvente: Sincopă Foarte rare: Ischemie cerebrală Tulburări cardiace Frecvente: Tahicardie Mai puţin frecvente: Simptome intensificate ale anginei pectorale, bradicardie, cianoză Tulburări vasculare Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică* Mai puţin frecvente: Înroşirea feţei, colaps circulator Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente: Greaţă, vărsături Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: Dificultate în respiraţie*** Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: Dermatită exfoliativă, erupţie cutanată medicamentoasă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Astenie Cu frecvenţă necunoscută: Toleranţă la medicament*** Investigaţii diagnostice Frecvente: Tensiune arterială scăzută* *În special la iniţierea tratamentului şi după o creştere a dozei, care dispare la utilizarea în continuare. ** În timpul administrării Nitronal 1 mg/ml soluție perfuzabilă, poate apărea o hipoxemie tranzitorie din cauza redistribuirii relative a fluxului sanguin în regiunile alveolare hipoventilate, ceea ce poate duce la ischemie la pacienții cu boală coronariană. ***Au fost descrise dezvoltarea toleranței și apariția toleranței încrucișate la alți compuși cu nitrati. Pentru a evita atenuarea sau pierderea efectului, trebuie evitate dozele mari administrate continuu. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 5 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului Semnele şi simptomele supradozajului sunt, în general, similare cu reacţiile adverse: de exemplu, pot să apară scăderea tensiunii arteriale cu tulburări de reglare ortostatică, tahicardie reflexă şi cefalee, senzaţie de slăbiciune, ameţeli, somnolenţă, înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi diaree. La doze mari (mai mult de 20 mg/kg corp), datorită ionilor de nitrit formaţi în timpul metabolizării trinitratului de gliceril, trebuie anticipate methemoglobinemie, cianoză, dispnee şi tahipnee. La doze foarte mari poate să apară o creştere a presiunii intracraniene însoţită de simptome cerebrale. Tratamentul în caz de supradozaj În caz de supradozaj, trebuie evaluate starea clinică a pacientului, inclusiv semnele vitale şi starea mentală şi trebuie asigurat tratament de susţinere a sistemelor cardiovascular şi respirator aşa cum este indicat din punct de vedere clinic sau cum se recomandă de către centrul naţional de otrăvuri, în cazul în care este disponibil. În caz de hipotensiune arterială uşoară, ridicarea picioarelor pacientului în mod pasiv şi/sau coborârea capului pot fi eficiente. În caz de hipotensiune arterială marcată şi/sau şoc trebuie să fie efectuată substituţia volemică; în mod excepţional se pot administra în perfuzie norepinefrină (noradrenalină) şi/sau dopamină ca terapie cardiovasculară. Este contraindicată administrarea de epinefrină (adrenalină) şi substanţe înrudite. Trebuie să fie efectuată o estimare a cantităţii de gaze din sânge arterial şi, în cazul în care există acidoză sau pacientul este clinic cianozat, atunci trebuie asumată methemoglobinemia severă. Trebuie stabilită oxigenoterapie prin administrarea intravenoasă de albastru de metilen, cu excepţia cazului în care pacientul este cunoscut ca având deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vasodilatatoare utilizate în bolile cardiace, nitrat organic, trinitrat de gliceril Cod ATC: C01 DA 02 Efecte farmacodinamice Trinitratul de gliceril are acţiune relaxantă directă asupra musculaturii netede vasculare şi determină vasodilataţie. Vasele postcapilare de capacitate şi arterele mari, mai ales părţile încă reactive ale arterelor coronare, sunt mai puternic influenţate decât vasele de rezistenţă. Vasodilataţia în sistemul circulator duce la creşterea capacităţii venoase (creşte cantitatea de sânge conţinută de sistem - pooling), reducând întoarcerea venoasă la inimă. Volumele ventriculare şi presiunile de umplere scad (scăderea presarcinii). Diametrul ventricular mai mic şi stresul parietal sistolic redus scad atât necesarul de energie cât şi consumul de oxigen al miocardului. Scăderea presiunilor de umplere cardiace favorizează perfuzarea zonei subendocardiace expusă riscului ischemic. Cinetica pereţilor ventriculari şi volumul bătaie pot fi ameliorate. 6 Dilatarea arterelor pericardiace mari duce la o scădere nu numai a rezistenţei sistemice la ejecţie (reducerea postsarcinii) cât şi a celei pulmonare. Trinitratul de gliceril relaxează musculatura bronşică, a căilor urinare, musculatura vezicii biliare, a căilor biliare, precum şi a esofagului, a intestinului subţire şi colonului, inclusiv a sfincterelor. La nivel molecular nitraţii acţionează foarte probabil asupra formării oxidului nitric (NO) şi a guanozilmonofosfatului ciclic (cGMP) care se consideră că mediază relaxarea musculaturii netede. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie şi distribuţie După administrare intravenoasă debutul efectului este foarte rapid (de la secunde la câteva minute). După terminarea administrării efectul scade progresiv timp de 10-20 minute. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al trinitratului de gliceril este scurt. După administrare intravenoasă sunt raportate valori de 2-2,5 minute. Metabolizare Trinitratul de gliceril (TNG) este metabolizat într-o primă etapă la 2 metaboliţi dinitrat de glicerol (DNG-1,2 şi DNG-1,3), reacţia fiind catalizată de aldehid dehidrogenază-2 (ALDH-2) şi glutation-S- transferază (GST), ceea ce duce la eliberarea de NO. În studii recente se consideră că ALDH-2 joacă un rol major. Această bioconversie are loc în ficat, în muşchiul neted vascular, în prezenţa hemoglobinei sau mioglobinei şi în plasma umană. Există diferite localizări subcelulare pentru ALDH-2 (izoforme citozolice şi mitocondriale). În ceea ce priveşte efectul hemodinamic al TNG, bioconversia în musculatura netedă vasculară este, în principiu, catalizată de ALDH-2 citozolică. În investigaţiile recente există dovezi care să sugereze că o fracţiune de 5-10% din TNG este redusă direct la NO. Eliminare Ambii metaboliţi prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică de 20-30 minute şi sunt excretaţi, în principal, pe cale renală. 5.3 Date preclinice de siguranță Testele cu trinitrat de gliceril pe culturi de celule şi în experimentele pe animale nu au evidenţiat efecte mutagene sau cancerigene în intervalul dozelor terapeutice. Au fost efectuate studii asupra funcţiei de reproducere la animale după administrare intravenoasă, intraperitoneală şi cutanată. În urma studiilor de embriotoxicitate şi fertilitate nu a fost observată nicio influenţă asupra embrionului, nicio dovadă de tulburări ale fertilităţii subiectului adult, pentru doze de până la o doză toxică. În special, nu a existat niciun semn care să indice posibile proprietăţi teratogene. Dozele mai mari de 1 mg/kg/zi (i.p.) şi 28 mg/kg/zi (cutanat) au evidenţiat efecte fetotoxice (reducerea greutăţii la naştere) după administrare în timpul dezvoltării fetale la femelele de şobolan gestante. Nu sunt disponibile date obţinute din investigaţii privind determinarea concentraţiei de substanţă activă în laptele matern. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Glucoză monohidrat Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile Azot. 7 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Atunci când se utilizează medicamentul în combinaţii cu alte soluţii perfuzabile, este necesar să se urmărească informaţiile producătorului, în special în ceea ce priveşte in(compatibilităţi), contraindicaţii, efecte adverse şi interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiuni. Pentru administrarea soluţiei perfuzabile de Nitronal 1 mg/ml s-au dovedit utile tuburile din polietilenă sau politetrafluoroetilenă. Utilizarea tuburilor de PVC (policlorură de vinil) sau PU (poliuretan) poate duce la o pierdere considerabilă de substanţă activă din cauza adsorbţiei. Nu se recomandă utilizarea acestor tuburi. 6.3 Perioada de valabilitate Medicamentul ambalat pentru comercializare: 3 ani Nu păstrați soluția neutilizată după prima deschidere a fiolei. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 250C. A nu se congela! 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 10 fiole din sticlă brună, care conţin 5 ml soluţie perfuzabilă. Cutie cu 10 fiole din sticlă brună, care conţin 10 ml soluţie perfuzabilă. Cutie cu 10 fiole din sticlă brună, care conţin 25 ml soluţie perfuzabilă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare Medicamentul poate fi diluat, de exemplu, cu soluţie de ser fiziologic 9 mg/ml sau soluţie de glucoză 5%. Ca în cazul tuturor medicamentelor administrate parenteral, amestecurile intravenoase trebuie inspectate vizual pentru claritate, particule, precipitat și decolorare, precum și deteriorarea fiolei (de exemplu, fisuri) înainte de administrare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Chimimportexport Plurimex S.R.L., Str. Tunari nr. 26, sector 2, Bucureşti, cod poștal 020527 România Tel: +4021.210.76.87, +4021.210.44.69 Fax: +4021.210.74.21 e-mail: office@chimimport.ro 8 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14584/2022/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: August 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2022 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 9