AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14601/2022/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Izgrev 300 mg/12,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 52 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz pal, cu dimensiunile 17,5 mm x 9,4 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Izgrev se poate administra o dată pe zi, cu sau fără alimente. Se poate recomanda creşterea treptată a dozelor prin administrarea separată a fiecărui component (adică irbesartan şi hidroclorotiazidă). Când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţiile fixe: • Izgrev 150 mg/12.5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu hidroclorotiazidă sau cu irbesartan 150 mg, în monoterapie; Izgrev 300 mg/12.5 mg poate fi administrat la pacienţii insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Izgrev 150 mg/12.5 mg; Irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg mg poate fi administrat la pacienţi insuficient controlaţi terapeutic cu irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/12.5 mg. Nu se recomandă doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă o dată pe zi. • • Când este necesar, combinația în doză fixă Izgrev se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). 1 Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Din cauza prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa, Izgrev nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) . La această grupă de pacienţi, diureticele de ansă sunt de preferat tiazidelor. La pacienţii cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Insuficienţă hepatica Izgrev nu este indicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie folosite cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozelor de Izgrev la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Izgrev la vârstnici. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea Izgrev la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală 4.3 Contraindicaţii • • • • • • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanţe derivate de sulfonamidă (hidroclorotiazida este o substanţă derivată de sulfonamidă) Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) Hipokaliemie refractară, hipercalcemie Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază Administrarea concomitentă a Izgrev cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata filtrării glomerulare (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipotensiune arterială - Pacienţi cu depleţie de volum: irbesartan/hidroclorotiazidă a fost asociat rareori cu hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii hipertensivi care nu au alţi factori de risc pentru hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la pacienţi cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu irbesartan/ hidroclorotiazidă. Stenoză a arterei renale - Hipertensiune arterială renovasculară: există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional, dacă aceştia sunt trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II. Poate fi anticipat un efect similar pentru irbesartan /hidroclorotiazidă, cu toate că nu a fost dovedit. Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când irbesartan/ hidroclorotiazidă este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. Nu există experienţă privind administrarea irbesartan / hidroclorotiazidă la pacienţi cu transplant renal recent. Irbesartan / hidroclorotiazidă nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retenţia azotată asociată diureticelor tiazidice poate să apară la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală al căror clearance al creatininei este ≥ 30 2 ml/min. Cu toate acestea, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar < 60 ml/min), această asociere în doză fixă trebuie administrată cu prudenţă. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă hepatică: tiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică evolutivă, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică privind utilizarea irbesartan/ hidroclorotiazidă la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă folosirea irbesartan/hidroclorotiazidă la , pacienţi cu hiperaldosteronism primar. Efecte metabolice şi endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide. Irbesartanul poate induce hipoglicemie, mai ales la pacienții cu diabet zaharat. La pacienții tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice, trebuie luată în considerare o monitorizare adecvată a glicemiei; atunci când este indicat, poate fi necesară o ajustare a dozei de insulină sau medicamente antidiabetice (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride; cu toate acestea, pentru doza de 12,5 mg hidroclorotiazidă conţinută de Irbesartan /Hidrochlorotiazidă nu s-au raportat asemenea efecte sau acestea au fost minime. La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi declanşat un atac de gută. Dezechilibru electrolitic: ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, este necesară determinarea periodică a electroliţilor plasmatici, la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolenţa, neliniştea, dureri sau crampele musculare, epuizarea musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia şi tulburările gastro- intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile. Cu toate că poate să apară hipokaliemie în timpul utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Cel mai mare risc de apariţie a hipokaliemiei îl au pacienţii cu ciroză hepatică, cei care prezintă diureză excesivă, pacienţii cu aport oral inadecvat de electroliţi şi cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotrivă, din cauza componentei irbesartan din Irbesartan/ Hidrochlorotiazidă, poate să apară hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau a insuficienţei cardiace şi a diabetului zaharat. La pacienţii cu risc, se recomandă o monitorizare adecvată a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, 3 suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii trataţi cu Irbesartan/hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5). Nu există dovezi că irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este, în general, uşor şi, de obicei, nu necesită tratament. Tiazidele pot să scadă eliminarea urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide. S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea eliminării urinare a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie. Litiu: nu este recomandată asocierea litiului cu irbesartan /hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5). Test antidoping: hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate induce o reacţie pozitivă la testul de control antidoping. Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu boală renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, care afectează acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.5). Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea pronunţată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu boală cardiovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral. La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot să apară reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţi cu astfel de antecedente. După utilizarea de diuretice tiazidice, s-au raportat cazuri de agravare sau de activare a lupusului eritematos sistemic. S-au raportat cazuri de reacţii de fotosensibilitate la diureticele tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă se consideră necesară reluarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale. Sarcina: tratamentul cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie schimbat cu alte medicamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când se constată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Efuziune coroidiană, miopie acută şi glaucomul secundar acut cu unghi închis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reacţie indiosincrazică, ducând la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, apariţia tranzitorie a miopiei şi a glaucomului acut cu unghi închis. Având în vedere că hidroclorotiazida este o sulfonamidă, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi închis au fost raportate până în prezent la hidroclorotiazidă. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod caracteristic, apar într-un interval de ore până la săptămâni după începerea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate determina pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea administrării medicamentului cât mai curând posibil. Este posibil ca tratamentul medical sau chirurgical să fie necesar imediat dacă tensiunea intraoculară nu poate fi controlată. Factorii de risc pentru dezvoltarea 4 glaucomului acut cu unghi închis pot include antecendente de alergie la sulfonamide sau peniciline (vezi pct. 4.8). Cancer cutanat non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat non-melanom (non-melanoma skin cancer – CCNM) [carcinom cu celule bazale (CCB) și carcinom cu celule scuamoase (CCS)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru CCNM Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu CCNM (vezi și pct. 4.8). Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă, au fost raportate cazuri severe foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA). Edemul pulmonar se dezvoltă de obicei în câteva minute până la ore după administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de SDRA, Izgrev trebuie întrerupt și trebuie administrat tratamentul adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie administrată la pacienții care au prezentat anterior SDRA după administrarea de hidroclorotiazidă. Lactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu: Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Alte medicamente antihipertensive Efectul antihipertensiv al Irbesartan/Hidroclorotiazidă poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul şi hidroclorotiazida (în doze de până la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazidă) s-au administrat în siguranţă în asociere cu alte medicamente antihipertensive, inclusiv cu blocante ale canalelor de calciu şi blocante beta-adrenergice. Tratamentul anterior cu diuretice în doze mari poate determina depleţie de volum şi există risc de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu irbesartan în monoterapie sau asociat cu diuretice tiazidice, cu excepţia cazurilor în care depleţia de volum a fost corectată înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Medicamente care conţin aliskiren sau inhibitori ai ECA: datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Până în prezent, efecte similare s-au raportat foarte rar pentru irbesartan. Mai mult, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, astfel că riscul de toxicitate a litiului poate fi crescut de Irbesartan/Hidroclorotiazidă. De aceea, asocierea dintre litiu şi Irbesartan/Hidroclorotiazidă nu este 5 recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice ale litiului. Medicamente care influenţează kaliemia: efectul de depleţie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de către irbesartan. Cu toate acestea, este de aşteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic să fie potenţat de alte medicamente care determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice cu eliminare de potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică). Dimpotrivă, pe baza experienţei cu alte medicamente care blochează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul, a suplimentelor de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de potasiu (de exemplu heparină sodică) poate duce la creşterea potasiului plasmatic. La pacienţii cu risc se recomandă monitorizarea adecvată a potasiului seric (vezi pct 4.4) Medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic: se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului atunci când se administrează concomitent Irbesartan /Hidroclorotiazidă cu medicamente ale căror efecte sunt influenţate de modificările potasiului plasmatic (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice). Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective) poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Ca şi în cazul inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscul de deteriorare a funcţiei renale, cu posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii potasiului plasmatic, în special la pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie monitorizată funcţia renală după iniţierea tratamentului și apoi periodic. Repaglinidă: irbesartanul poate inhiba OATP1B1 (polipeptid care transportă anionul organic (OATP) 1B1). În cadrul unui studiu clinic, s-a raportat faptul că irbesartanul a crescut valorile Cmax și ASC pentru repaglinidă (substrat al OATP1B1) de 1,8 ori și, respectiv, de 1,3 ori atunci când a fost administrat cu 1 oră înainte de repaglinidă. În cadrul unui alt studiu, nu s-a raportat nicio interacțiune farmacocinetică relevantă atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic, cum este cea de repaglinidă (vezi pct. 4.4). Informaţii suplimentare privind interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi, în mai mică măsură, prin glucuronoconjugare. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul administrării de irbesartan concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificată prin administrarea concomitentă a irbesartanului. Informaţii suplimentare despre interacţiunile hidroclorotiazidei: următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice, dacă sunt administrate concomitent: Alcool etilic: poate să favorizeze apariția hipotensiunii arteriale ortostatice; Medicamente antidiabetice (orale şi insuline): poate fi necesară ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4); Răşini de tip colestiramină şi colestipol: absorbţia hidroclorotiazidei este modificată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Irbesartan /Hidroclorotiazidă trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau patru ore după administrarea acestor medicamente 6 Glucocorticoizi, ACTH: depleţia de electroliţi, în special hipokaliemia, poate fi agravată; Glicozide digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4); Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienţi, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale diureticelor tiazidice Amine vasopresoare (și anume noradrenalină): efectul aminelor vasopresoare poate fi scăzut, dar nu în asemenea măsură încât să excludă utilizarea lor; Relaxante ale musculaturii striate nedepolarizante (adică tubocurarină): efectul relaxantelor musculare nedepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă; Medicamente antigutoase: poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol; Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot creşte concentraţiile plasmatice ale calciului prin scăderea eliminării calciului. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentraţiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzător; Carbamazepină: utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi hidroclorotiazidei a fost asociată cu riscul de hiponatremie simptomatică. Electroliţii trebuie monitorizaţi pe durata utilizării concomitente. Dacă este posibil, trebuie utilizată altă clasă de diuretice. Alte interacţiuni: efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi al diazoxidului poate fi crescut de tiazide. Anticolinergicele (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului. Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse determinate de amantadină. Tiazidele pot reduce eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (și anume ciclofosfamidă, metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale acestora. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) Folosirea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), riscuri similare pot să existe pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială, tratamentul pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie înlocuit cu alte medicamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă recunoscut pentru administrarea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută terapia cu alte medicamente antihipertensive. 7 Este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificarea întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (Vezi pct. 5.3). Dacă s-a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Copiii ai căror mame au urmat tratament cu ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Hidroclorotiazida Există o experienţă limitată cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Ţinând cont de mecanismul farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto- placentară şi poate induce efecte fetale şi neonatale, precum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemului gestaţional, hipertensiunii arteriale de sarcină sau al preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femei gravide, cu excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat. Deoarece Izgrev conţine hidroclorotiazidă, nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Înainte de a se planifica o sarcină, trebuie efectuată trecerea pe un alt tratament antihipertensivadecvat. Alăptarea Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea irbesartan/hidrolorotiazidă în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Izgrev şi sunt de preferat alte tratamente antihipertensive cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi nou-născuţi sau sugari prematuri Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolan au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Provocând diureză intensă, tiazidele în doze mari pot inhiba producţia de lapte matern. Utilizarea Izgrev nu este recomandată în timpul alăptării. Dacă Izgrev se utilizează în timpul alăptării, dozele trebuie să rămână cât mai mici posibil. Fertilitatea Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora la doze până la valori care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca medicamentul Irbesartan /Hidroclorotiazidă să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în considerare faptul că, în timpul tratamentului hipertensiunii arteriale, pot să apară, ocazional, ameţeală sau oboseală. 8 4.8 Reacţii adverse Asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă Dintre cei 898 de pacienţi hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazidă (cuprinse în intervalul 37,5 mg/6,25 mg şi 300 mg/25 mg) în studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost ameţeală (5,6%), oboseală (4,9%), greaţă/vărsături (1,8%) şi micţiune anormală (1,4%). În plus, în studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%), creatin-kinazei (1,7%) şi creatininei (1,1%). Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate din raportările spontane şi în studiile clinice controlate cu placebo. Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Reacţii adverse din studii clinice controlate cu placebo şi din raportările spontane Investigaţii diagnostice: Frecvente creşteri ale azotului ureic sanguin (BUN), creatininei şi creatin-kinazei Mai puțin frecvente scăderi ale concentraţiilor serice de sodiu şi potasiu Tulburări cardiace Mai puţin frecvente sincopă, hipotensiune arterială, tahicardie, Tulburări ale sistemului nervos Frecvente edem ameţeli Mai puţin frecvente ameţeli ortostatice Cu frecvenţă necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare: Cu frecvenţă necunoscută Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută cefalee tinitus tuse Tulburări gastro-intestinale Frecvente greaţă/vărsături Mai puţin frecvente diaree Cu frecvenţă necunoscută dispepsie, disgeuzie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente micţiune anormală Cu frecvenţă necunoscută alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri izolate de insuficienţă renală la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4 ) ) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente edeme ale extremităţilor Cu frecvenţă necunoscută Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente înroşirea bruscă a feţei Tulburări vasculare artralgie, mialgii hiperkaliemie 9 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente fatigabilitate Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente icter cazuri de reacţii de hipersensibilitate cum sunt angioedemul, erupţiile cutanate tranzitorii, urticaria Tulburări ale aparatului genital şi sânului Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente disfuncţie sexuală, modificări ale libidoului hepatită, funcţie hepatică anormală Informaţii suplimentare despre fiecare componentă: în plus faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus pentru această asociere, alte reacţii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale la Irbesartan/Hidroclorotiazidă. Tabelele 2 şi 3 detaliază reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă a Irbesartan/Hidroclorotiazidă. Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării irbesartanului în monoterapie Tulburări hematologice și limfatice Cu frecvenţă necunoscută anemie, trombocitopenie Tulburări generale şi la nivelul locului de adminsitrare Mai puţin frecvente durere toracică Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută reacție anafilactică, inclusiv șoc anafilactic hipoglicemie Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în timpul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută dezechilibru electrolitic (inclusiv hipokaliemie şi hiponatremie, vezi pct. 4.4), hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor aritmii cardiace anemie aplastică, deprimarea măduvei osoase, neutropenie/agranulocitoză, anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie vertij, parestezii, stare confuzivă, nelinişte vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie, miopie acută şi glaucom secundar acut cu unghi închis, efuziune coroidiană Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct 4.4) Cu frecvenţă necunoscută detresă respiratorie (inclusiv pneumopatie şi edem pulmonar) 10 Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută pancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, gastrită, sialadenită, pierderea apetitului alimentar Tulburări renale şi ale căilor urinare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări hepatobiliare Tulburări psihice Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută nefrită interstiţială, disfuncţie renală reacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică, angeite necrozante (vasculite, vasculite cutanate), reacţii asemănătoare celor din lupusul eritematos cutanat, reactivarea lupusului eritematos cutanat, reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate, urticarie Slăbiciune musculară, spasm muscular hipotensiune arterială ortostatică febră icter (icter colestatic intrahepatic) depresie, tulburări de somn cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și CCNM dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). Reacţiile adverse dependente de doză ale hidroclorotiazidei (în special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de creşterea dozei de hidroclorotiazidă Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Irbesartan / Hidroclorotiazidă. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi reechilibrat hidro-electrolitic cât mai repede. Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară bradicardie. 11 Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţie de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele şi simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. Nu s-a stabilit proporţia în care hidroclorotiazida se elimină prin hemodializă 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, combinaţii, codul ATC: C09DA04. Mecanism de acțiune Irbesartan/hidrolorotiazidă este o asociere între un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II, irbesartanul, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor două substanţe active are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component utilizat în monoterapie. Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (subtip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron. Concentraţiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan în monoterapie, la dozele recomandate, la pacienţii fără risc de dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Irbesartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă care generează formarea de angiotensină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru a-şi exercita activitatea. Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul acţiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbţie a electroliţilor, crescând direct eliminarea sodiului şi a clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, cu creşterea consecutivă a kaliurezei, a eliminării de bicarbonat pe cale urinară şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitentă de irbesartan tinde să reducă pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Pentru hidroclorotiazidă, diureza începe după 2 ore de la administrare, efectul maxim apare la aproximativ 4 ore şi se menţine timp de aproximativ 6-12 ore. Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determină, în intervalul de doze terapeutice, scăderi ale tensiunii arteriale dependente de doză. Adăugarea a 12,5 mg hidroclorotiazidă la 300 mg irbesartan, administrat o dată pe zi, la pacienţi insuficient controlaţi terapeutic cu 300 mg irbesartan în monoterapie, a dus la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare), cu cel puţin 6,1 mmHg în plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere globală a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de până la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo. Date clinice limitate (7 din 22 de pacienţi) sugerează că pacienţii care nu sunt controlaţi terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doză de 300 mg/12,5 mg, pot răspunde la o doză mai mare, de 300 mg/25 mg. La aceşti pacienţi, s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, atât a 12 tensiunii arteriale sistolice (TAS) cât şi a tensiunii arteriale diastolice (TAD) (13,3 şi, respectiv, 8,3 mmHg). La pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, administrarea zilnică, în priză unică, de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă a permis o scădere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice înaintea dozei următoare (după 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la 3-6 ore. În determinările efectuate în cadrul monitorizării ambulatorii a tensiunii arteriale, asocierea de 150 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă, administrată o dată pe zi, a produs o scădere semnificativă a tensiunii arteriale pe 24 ore, cu o scădere medie pe 24 ore a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/10,0 mmHg comparativ cu placebo. În determinările efectuate în cadrul monitorizării ambulatorii a tensiunii arteriale, diferenţa dintre efectul înaintea dozei următoare şi efectul maxim al Irbesartan /Hidrolclorotiazidă 150 mg/12.5 mg a fost de 100%. Raportul între efectul dinaintea dozei următoare şi efectul maxim, măsurate cu un manşon în timpul vizitelor medicale a fost de 68% şi 76% pentru Irbesartan /hidroclorotiazidă 150 mg/12.5 mg respectiv irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/12.5 mg. Aceste efecte pe 24 ore s-au observat fără o scădere excesivă a tensiunii arteriale la momentul efectului maxim şi sunt compatibile cu o scădere a tensiunii arteriale în condiţii de siguranţă şi eficacitate, pe parcursul întregului interval dintre două administrări zilnice. La pacienţii care nu sunt suficient controlaţi terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazidă în monoterapie, adăugarea irbesartanului a determinat o scădere medie suplimentară a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg. Efectul antihipertensiv al irbesartanului în asociere cu hidroclorotiazida apare după prima doză, devine notabil din primele 1-2 săptămâni de tratament şi este maxim la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului. În studiile cu urmărire de lungă durată, efectul asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă s-a menţinut mai mult de un an. Cu toate că nu s-a studiat specific pentru Irbesartan /Hidrolorotiazidă, fenomenul hipertensiunii arteriale de rebound nu a fost evidenţiat nici pentru irbesartan şi nici pentru hidroclorotiazidă. Nu s-a studiat efectul asocierii dintre irbesartan şi hidroclorotiazidă asupra morbidităţii şi mortalităţii. Studiile epidemiologice au evidenţiat că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Răspunsul la Irbesartan hidroclorotiazidă nu depinde de vârstă sau sex. Ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină, pacienţii hipertensivi aparținând rasei negre prezintă un răspuns semnificativ mai scăzut la monoterapia cu irbesartan. În cazul în care irbesartanul se administrează în asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu 12,5 mg pe zi), răspunsul pacienţilor aparținând rasei negre la terapia antihipertensivă se apropie de cel al pacienţilor de alte rase. Eficacitate și siguranță clinică Într-un studiu cu durata de 8 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, s-a studiat eficacitatea şi siguranţa Irbesartan/ Hidroclorotiazidă ca şi terapie iniţială pentru hipertensiunea arterială severă (definită prin valoarea tensiunii arteriale diastolice > 110 mmHg). Un număr total de 697 pacienţi au fost randomizaţi în proporţie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg sau cu irbesartan 150 mg, dozele fiind crescute sistematic în mod forţat (înaintea obţinerii răspunsului la doze mai mici) după o săptămână, la irbesartan/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg sau respectiv irbesartan 300 mg. La studiu au participat 58% bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu vârsta ≥ 65 de ani şi numai 2% cu vârsta ≥ 75 de ani. Doisprezece la sută (12%) dintre pacienţi au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie şi afectarea cardiovasculară cea mai frecventă a fost angina pectorală stabilă prezentă la 3,5% dintre participanţi. 13 Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numărului de pacienţi a căror tensiune arterială diastolică era controlată (TAD< 90 mmHg) în săptămâna a 5 a de tratament. Patruzeci şi şapte la sută (47,2%) dintre pacienţii trataţi cu terapie combinată au atins o valoare a TAD măsurată în poziție șezând < 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat irbesartan în monoterapie (p= 0,0005). În fiecare grup de tratament, media valorilor iniţiale ale tensiunii arteriale a fost de aproximativ 172/113 mmHg, iar scăderea TAS/TAD măsurată în poziție șezând după cinci săptămâni a fost de 30,8/24,0 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazidă şi de 21,1/19,3 mmHg pentru irbesartan (p < 0,0001). Tipul şi incidenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii trataţi cu terapie combinată au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacienţii cu monoterapie. În niciunul din grupurile de tratament nu s-au raportat cazuri de sincopă pe perioada celor 8 săptămâni de tratament. În grupul cu tratament combinat şi, respectiv, cel cu monoterapie s-au raportat ca şi reacţii adverse la 0,6% şi, respectiv, 0% dintre pacienţi, hipotensiune arterială, iar la 2,8%, respectiv 3,1% dintre pacienţi ameţeală. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra obiectivelor finale renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și CCNM, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de 14 cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active. Absorbție Irbesartanul şi hidroclorotiazida sunt medicamente active pe cale orală şi nu necesită biotransformare pentru activarea lor. După administrarea pe cale orală de irbesartan/hidroclorotiazidă, biodisponibilitatea absolută a irbesartanului este de 60-80%, iar a hidroclorotiazidei de 50-80%. Alimentele nu modifică biodisponibilitatea irbesartan/hidroclorotiazidă. După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă apare după 1,5-2 ore pentru irbesartan şi după 1-2,5 ore pentru hidroclorotiazidă. Distribuție Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie al irbesartanului este de 53-93 de litri. Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul aparent de distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg. Liniaritate/non-liniaritate Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară, proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 şi 600 mg. S-a observat o creştere mai mică decât cea proporţională a absorbţiei orale, la doze peste 600 mg; mecanismul nu este cunoscut. Clearance-ul total este de 157-176 ml/min, iar clearance-ul renal este de 3-3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 3 zile de la iniţierea unei scheme de tratament cu administrare în doză unică, zilnică. Se observă o acumulare limitată a irbesartanului în plasmă (< 20%), după administrări repetate, în doză unică, zilnică. Într-un studiu la femeile hipertensive s-au observat concentraţii plasmatice de irbesartan ușor crescute. Cu toate acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de înjumătăţire plasmatică şi acumularea irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei. Valorile ASC şi Cmax ale irbesartanului au fost ceva mai mari la subiecţii vârstnici (≥ 65 de ani) decât la subiecţii tineri (18-40 de ani). Cu toate acestea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare final nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozelor la persoanele vârstnice. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazidei este cuprins între 5 şi 15 ore. Metabolizare După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuită irbesartanului netransformat. Irbesartanul este metabolizat în ficat prin glucuronoconjugare şi oxidare. Metabolitul circulant major este irbesartan-glucuronidul (aproximativ 6%). Studiile in vitro evidenţiază că irbesartanul este oxidat în primul rând de către enzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil. Eliminare Irbesartanul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi pe cale renală. După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regăseşte în urină, iar restul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă prin urină sub formă de irbesartan nemodificat. Hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este eliminată rapid pe cale renală. Cel puţin 61% din doza orală se elimină sub formă nemodificată, în primele 24 de ore după administrare. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, dar nu traversează bariera hemato- encefalică şi se excretă prin laptele matern. 15 Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează hemodializă, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. La pacienţii cu clearance-ul creatininei < 20 ml/min, s-a raportat o creştere de până la 21 de ore a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză uşoară până la moderată, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Irbesartan/hidroclorotiazidă Toxicitatea potenţială a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală s-a evaluat în studii cu durata de până la 6 luni, efectuate la şobolan şi maimuţa macac. Nu s-au evidenţiat efecte toxicologice relevante pentru utilizarea terapeutică la om. Următoarele modificări, observate la şobolan şi maimuţa macac la care s-a administrat asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă în doze de 10/10 şi 90/90 mg/kg şi zi, au fost observate şi la administrarea în monoterapie a uneia din cele două substanţe active şi/sau au fost secundare scăderii tensiunii arteriale (nu s-a observat nicio interacţiune toxicologică semnificativă): • modificări renale, caracterizate prin creşteri uşoare ale concentraţiilor serice de uree şi creatinină şi hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinţa directă a acţiunii irbesartanului asupra sistemului renină-angiotensină; scădere uşoară a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit); s-au observat modificări de culoare a mucoasei gastrice, ulcere şi necroze focale ale mucoasei gastrice la câţiva şobolani dintr-un studiu de toxicitate cu durata de 6 luni, efectuat cu dozele de irbesartan 90 mg/kg şi zi, hidroclorotiazidă 90 mg/kg şi zi şi irbesartan/hidroclorotiazidă 10/10 mg/kg şi zi. Aceste leziuni nu s-au observat la maimuţa macac; scăderea concentraţiei serice a potasiului, din cauza hidroclorotiazidei şi prevenită parţial atunci când hidroclorotiazida s-a administrat în asociere cu irbesartan. • • • Majoritatea efectelor menţionate mai sus par să fie datorate acţiunii farmacologice a irbesartanului (blocarea angiotensinei II inhibă eliberarea de renină, cu stimularea celulelor secretoare de renină) şi apar şi la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par să aibă relevanţă pentru utilizarea în doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă la om. Nu s-a observat niciun efect teratogen la şobolanii la care s-a administrat asocierea irbesartan şi hidroclorotiazidă în doze toxice pentru mamă. Efectele asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă asupra fertilităţii nu s-au evaluat în studii la animale, întrucât nu există dovezi că irbesartanul sau hidroclorotiazida utilizate în monoterapie ar avea reacţii adverse asupra fertilităţii la animale sau la om. Cu toate acestea, un alt antagonist al angiotensinei II, administrat în monoterapie, a afectat parametrii fertilităţii în studiile la animale. Aceste efecte s-au observat şi la doze mai mici din acest alt antagonist al angiotensinei II, administrat în asociere cu hidroclorotiazida. Nu s-a evidenţiat mutagenicitate sau clastogenitate pentru asocierea irbesartan/hidroclorotiazidă. Potenţialul carcinogen al asocierii irbesartan/hidroclorotiazidă nu s-a evaluat în studii la animale. Irbesartan Nu s-a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau de organ ţintă, la dozele relevante clinic. În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi la şobolan şi ≥ 100 mg/kg şi zi la maimuţă macac) au produs o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei) la şobolan şi la maimuţa Macaccus; acestea sunt considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scăderea perfuziei renale. Mai mult, 16 irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la şobolani la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la maimuţă macac la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, pentru dozele terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă nicio relevanţă. Pentru irbesartan nu s-a evidenţiat mutagenicitate, clastogenitate sau carcinogenitate. Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate la părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se excretă în laptele femelelor de şobolan. Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan (formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care s-au remis după naştere. La iepure, s-a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze care au provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan sau iepure. Hidroclorotiazidă Cu toate că în câteva modele experimentale s-au găsit dovezi echivoce pentru un efect genotoxic sau carcinogen, experienţa îndelungată cu hidroclorotiazidă la om nu a demonstrat nicio asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat, Celuloză microcristalină, Amidon de porumb pregelatinizat, Poloxamer, Croscarmeloză sodică, Stearat de magneziu Film de acoperire: Hipromeloză 2910 (E 464), Hidroxipropil celuloză, Dioxid de titan (Е 171), Oxid roșu de fier (E 172) Oxid galben de fier (E 172) Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 17 Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 10, 14, 28, 30, 60 sau 98 comprimate filmate în blistere din PVC/PE/PVDC și folie de aluminiu. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Swyssi AG 14 Lyoner Strasse, 60528 Frankfurt am Main, Germany Tel. +49 69 66554 162 Email: info@swyssi.com 8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14601/2022/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI August 2022. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2022. 18