AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14605/2022/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cabazitaxel G.L.Pharma 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cabazitaxel 20 mg. Fiecare flacon a 3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cabazitaxel 60 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol 395 mg. Fiecare flacon a 3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol 1185 mg (39,5% w/v). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluție uleioasă limpede, de culoare galbenă până la galben-maronie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cabazitaxel este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o schemă de tratament conţi- nând docetaxel (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Administrarea de cabazitaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea medica- mentelor citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimiotera- piei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilităţi şi echipamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială şi bronhospasmul (vezi pct. 4.4). Premedicaţie Premedicaţia recomandată trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30 minute înaintea fiecărei administrări de cabazitaxel, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate: − antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echiva- lent), − corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) şi − antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) (vezi pct. 4.4). 1 Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar. Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicaţiile, cum este insuficienţa renală. Doze Doza recomandată pentru utilizarea Cabazitaxel este de 25 mg/m2 administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau predni- solon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului. Ajustarea dozelor Modificările dozei trebuie efectuate dacă pacientul prezintă următoarele reacţii adverse (gradele se re- feră la criteriile comune privind terminologia evenimentelor adverse [CCTEA 4.0]): Tabelul 1 - Modificări ale dozei recomandate pentru reacții adverse la pacienții tratați cu cabazitaxel Reacţii adverse Modificarea dozei Neutropenie prelungită de grad ≥ 3 (cu durată mai mare de 1 săptămână) în ciuda tratamentului adecvat, incluzând G-CSF Amânarea tratamentului până când numărul neutrofilelor este > 1500 celule/mm3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Neutropenie febrilă sau infecţie neutropenică Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezolvare şi până când numărul neutrofilelor este > 1500 celule/mm3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Diaree de grad ≥ 3 sau diaree persistentă în ciuda tratamentului adecvat, incluzând înlocuire de apă şi electroliţi Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezolvare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Neuropatie periferică de grad > 2 Amânarea tratamentului până la ameliorare, apoi reducerea dozei de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Dacă pacienții continuă să prezinte oricare dintre aceste reacţii la doza de 20 mg/m2, poate fi avută în vedere o scădere suplimentară a dozei la 15 mg/m2 sau întreruperea tratamentului cu cabazitaxel. Datele referitoare la pacienții care utilizează doze sub 20 mg/m2 sunt limitate. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau valoarea aspartat aminotransferazei (AST) > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudenţă şi sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranţei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/m2. În cazul în care tratamentul este avut în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de cabazitaxel nu trebuie să depăşească 15 mg/m2. Cu toate acestea, pentru această doză sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitate. Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Pacienţi cu insuficienţă renală 2 Cabazitaxelul este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, care nu necesită şedinţe de hemodializă. Pacienţii care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/min/1,73 m2), ca urmare a afecţiunii acestora şi a cantităţii limitate de date disponibile, trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Vârstnici Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a medicamentelor Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhi- bitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25% (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Copii şi adolescenţi Cabazitaxel nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxel la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Cabazitaxel este indicat administrării intravenoase. Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi seturi de perfuzie din poliuretan. Cabazitaxel nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii − Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alţi taxani, la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. − Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm3. − Insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN). − Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Toţi pacienţii trebuie trataţi cu premedicaţie înainte de începerea perfuziei cu cabazitaxel (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei cu cabazitaxel, astfel încât facilităţile şi echipamentul pentru tratamentul hipotensi- unii arteriale şi al bronhospasmului trebuie să fie disponibile. Pot să apară reacţii severe şi pot include erupţii cutanate generalizate/eritem generalizat, hipotensiune arterială şi bronhospasm. Reacţiile severe de hipersensibilitate necesită întreruperea imediată a tratamentului cu cabazitaxel şi tratament adecvat. Pacienţii care prezintă reacţie de hipersensibilitate trebuie să oprească tratamentul cu cabazitaxel (vezi pct. 4.3). Supresia măduvei osoase Poate apărea supresia măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, anemie, trombocitopenie sau pan- citopenie (vezi „Risc de neutropenie” şi „Anemie” la pct. 4.4, mai jos). Risc de neutropenie Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile 3 neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite. S-a demonstrat că utilizarea G-CSF scade incidenţa şi severitatea neutropeniei. Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel (vezi pct. 4.8). Monitorizarea hemoleucogramei complete este esenţială o dată pe săptămână în timpul ciclului 1 de tratament şi apoi înaintea fiecărui ciclu de tratament, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar. Doza trebuie redusă în cazul neutropeniei febrile sau neutropeniei prelungite deşi tratamentul este adecvat (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul numai atunci când numărul de neutrofile revine la o valoare de ≥1500/mm3 (vezi pct. 4.3). Tulburări gastro-intestinale Simptome cum sunt durerea şi sensibilitatea abdominală, febră, constipaţia persistentă, diareea, însoţite sau nu de neutropenie pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea tratamentului cu cabazitaxel. Risc de greaţă, vărsături, diaree şi deshidratare Dacă pacienţii prezintă diaree după administrarea cabazitaxel, pot fi trataţi cu medicamente antidiareice utilizate în mod obişnuit. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii. Diareea poate surveni mai frecvent la pacienţii supuşi anterior iradierii abdomino-pelvine. Deshidratarea este mai frecventă la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii şi a monitoriza şi corecta concentraţiile electroliţilor serici, în special ale potasiului. Amânarea tratamentului sau scăderea dozei pot fi necesare pentru diareea de grad ≥3 (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă greaţă sau vărsături, ei pot fi trataţi cu medicamente antiemetice utilizate în mod obişnuit. Risc de reacţii gastro-intestinale grave La pacienţii trataţi cu cabazitaxel au fost raportate hemoragii şi perforaţii gastro-intestinale (GI), ileus, colită, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Este necesară prudenţă în tratarea pacienţilor cu cel mai mare risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale: pacienţii cu neutropenie, vârstnici, care utilizează în asociere AINS, tratament antiagregant plachetar sau medicamente anticoagulante şi pacienţii cu antecedente personale de radioterapie pelvină sau de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţii şi sângerări GI. Neuropatie periferică Au fost observate cazuri de neuropatie periferică, neuropatie senzitivă periferică (de exemplu parestezii, disestezii) şi neuropatie motorie periferică la pacienţii trataţi cu cabazitaxel. Pacienţii care urmează tratament cu cabazitaxel, trebuie sfătuiţi să informeze medicul înainte de a continua tratamentul dacă dezvoltă simptome de neuropatie, cum sunt: durere, arsură, furnicături, amorţeli sau slăbiciune. Medicii trebuie să evalueze pacienţii pentru prezenţa sau agravarea neuropatiei înaintea fiecărei administrări a tratamentului. Tratamentul trebuie amânat până la ameliorarea simptomelor. Doza de cabazitaxel trebuie redusă de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 în cazul neuropatiei periferice de grad >2 (vezi pct. 4.2). Anemie La pacienţii trataţi cu cabazitaxel, a fost observată apariţia anemiei (vezi pct. 4.8). Trebuie verificate valorile hemoglobinei şi hematocritului înaintea tratamentului cu cabazitaxel şi în cazul în care pacienţii prezintă semne sau simptome de anemie sau hemoragie. Se recomandă prudenţă la pacienţii care au valoarea hemoglobinei mai mică de 10 g/dl şi trebuie luate măsuri adecvate în funcţie de starea clinică. Risc de insuficienţă renală 4 Tulburările renale au fost raportate în asociere cu sepsis, deshidratare severă determinată de diaree, vărsături şi uropatie obstructivă. A fost observată insuficienţa renală, incluzând cazuri cu evoluţie letală. Trebuie luate măsuri adecvate pentru identificarea cauzei şi pentru a trata intensiv pacienţii dacă survine aceasta. Hidratarea adecvată trebuie asigurată pe toată durata tratamentului cu cabazitaxel. Pacientul trebuie sfătuit să raporteze imediat orice modificare semnificativă a volumului urinar zilnic. Creatinina serică trebuie măsurată la momentul iniţial, cu fiecare hemoleucogramă şi ori de câte ori pacientul raportează o modificare a eliminării urinare. Tratamentul cu cabazitaxel trebuie întrerupt în cazul oricărei degradări a funcţiei renale până la insuficienţă renală de grad ≥ 3 conform CCTEA 4.0. Tulburări respiratorii Au fost raportate pneumonie/pneumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, care se pot asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Dacă apar simptome pulmonare noi sau dacă cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, investigaţi prompt şi trataţi corespunzător. Se recomandă întreruperea terapiei cu cabazitaxel până la stabilirea diagnosticului. Aplicarea precoce a măsurilor de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Trebuie evaluat cu atenţie beneficiul reluării tratamentului cu cabazitaxel. Risc de aritmii cardiace Au fost raportate aritmii cardiace, cel mai frecvent tahicardie şi fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.8). Vârstnici Persoanele vârstnice (≥65 ani) pot fi mai susceptibile la a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând neutropenie şi neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Tratamentul cu cabazitaxel este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Interacţiuni Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot creşte concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avute în vedere supravegherea atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate şi scăderea dozei de cabazitaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot scădea concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Excipienți Acest medicament conține 50 % vol. etanol (alcool), adică până la 1185 mg (1,5 ml) per flacon, echivalentul a 30 ml de bere sau 12 ml de vin. Nociv pentru cei care suferă de alcoolism. De luat în considerare la femeile însărcinate sau care alăptează, la copii și la grupurile cu risc ridicat, cum ar fi pacienții cu afecțiuni hepatice sau epilepsie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile in vitro au demonstrat că metabolizarea cabazitaxelului are loc în principal pe calea CYP3A (80 % - 90 %) (vezi pct. 5.2). Inhibitori ai CYP3A Administrarea repetată de ketoconazol (în doză de 400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A, a determinat scăderea cu 20 % a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei creşteri 5 cu 25 % a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol) trebuie evitată, deoarece poate apărea creşterea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Administrarea concomitentă de aprepitant, un inhibitor moderat al CYP3A, nu a avut niciun efect asupra clearance-ului cabazitaxelului. Inductori CYP3A Administrarea repetată de rifampicină (în doză de 600 mg o dată pe zi), un inductor puternic al CYP3A, a determinat creşterea cu 21 % a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei scăderi cu 17 % a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital) trebuie evitată, deoarece poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În plus, pacienţii trebuie să evite administrarea de preparate din plante medicinale care conţin sunătoare. OATP1B1 De asemenea, pentru cabazitaxel s-a demonstrat că inhibă in vitro proteinele transportoare ale polipeptidelor transportoare de anioni organici OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides). Riscul de interacţiune cu substraturile OATP1B1 (de exemplu cu statine, valsartan, repaglinidă) este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei. Înainte de a se administra substraturi ale OATP1B1, se recomandă respectarea unui interval de timp cu durata de 12 ore înainte de administrarea perfuziei şi de cel puţin 3 ore după încetarea perfuziei. Vaccinări Administrarea de vaccinuri vii sau vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă determinată de medicamentele chimioterapice poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccin viu atenuat trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează cabazitaxel. Se pot administra vaccinuri care conţin microorganisme inactivate sau germeni omorâţi; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea cabazitaxelului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice (vezi pct. 5.3) şi traversarea barierei placentare de către cabazitaxel (vezi pct. 5.3). În cazul gravidelor expuse, similar altor medicamente citotoxice, cabazitaxelul poate avea efecte nocive la făt. Tratamentul cu cabazitaxel nu se recomandă în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează o măsură contraceptivă. Alăptarea Datele de farmacocinetică disponibile la animale au evidenţiat excreţia cabazitaxelului şi a metaboliţilor săi în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru sugari. Cabazitaxelul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile la animale au evidenţiat că administrarea cabazitaxelului afectează sistemul reproducător la masculii de şobolan şi câine, fără niciun efect funcţional asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, ţinând cont de activitatea farmacologică a taxanilor, de potenţialul lor genotoxic şi de efectul câtorva compuşi din această clasă asupra fertilităţii în studiile la animale, efectul asupra fertilităţii masculine nu poate fi exclus la om. Din cauza efectelor potenţiale asupra gameţilor masculini şi expunerii potenţiale prin intermediul lichidului seminal, bărbaţii trataţi cu cabazitaxel trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe 6 parcursul tratamentului şi se recomandă să o continue până la 6 luni după administrarea ultimei doze de cabazitaxel. Pe parcursul tratamentului, datorită expunerii potenţiale prin lichidul seminal, bărbaţii trataţi cu cabazitaxel trebuie să evite contactul altei persoane cu lichidul ejaculat. Bărbaţilor trataţi cu cabazitaxel li se recomandă să ceară sfatul cu privire la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cabazitaxelul poate influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, deoarece poate provoca fatigabilitate şi ameţeli. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste reacţii adverse pe parcursul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranța cabazitaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate, deschise, controlate (TROPIC, PROSELICA și CARD), care au inclus în total 1092 de pacienți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care au fost tratați cu 25 mg/m2 de cabazitaxel o dată la 3 săptămâni. Pacienții au primit o medie de 6 până la 7 cicluri de cabazitaxel. Incidențele din analiza combinată a acestor 3 studii sunt prezentate mai jos și în lista tabelară. Cele mai frecvente din reacţiile adverse apărute, din toate gradele au fost anemie (99,0%), leucopenie (93,0%), neutropenie (87,9%), trombocitopenie (41,1%), diaree (42,1%), oboseală (25,0%) si astenie (15,4%). Cele mai frecvente ≥ 5% din reacţiile adverse apărute, în gradele ≥3 în grupul cabazitaxel au fost fost neutropenie (73,1%), leucopenie (59,5%), anemie (12,0%), neutropenie febrilă (8,0%), și diaree (4,7%). Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a apărut cu frecvențe similare în cele 3 studii (18,3 % în TROPIC, 19,5 % în PROSELICA și 19,8 % în CARD) la pacienții care au primit cabazitaxel. Cele mai frecvente reacții adverse (> 1,0 %) care au condus la întreruperea tratamentului cu cabazitaxel au fost hematuria, oboseala și neutropenia. Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul 2 conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţe. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Intensitatea reacţiilor adverse este clasificată conform CCTEA 4.0 (grad ≥3 = G≥3). Frecvenţele se referă la toate gradele şi sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 2: Reacţii adverse şi modificări hematologice raportate la cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolone, provenite din datele studiului (n=1092) 7 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacție adversă Toate gradele n (%) Grad ≥ 3 n (%) Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Infecție neutropenică / sepsis * Șoc septic Sepsis Celulită Infecții de tract urinar Gripă Cistită Infecții ale căilor respiratorii superioare Herpes zoster Candidoză Neutropeniea* Anaemiea Leukopeniea Trombocitopeniea Neutropenie febrilă Infecții și infestații Tulburări ale sângelui si sistemului limfatic 10 (0,9) 8 (0,7) 48 (4,4) 13 (1,2) 103 (9,4) 22 (2,0) 22 (2,0) 23 (2,1) 14 (1,3) 11 (1,0) 950 (87,9) 1073 (99,0) 1008 (93,0) 478 (44,1) 42 (3,8) 10 (0,9) 13 (1,2) 3 (0,3) 19 (1,7) 0 2 (0,2) 0 0 1 (< 0,1) 790 (73,1) 130 (12,0) 645 (59,5) 44 (4,1) 87 (8,0) 192 (17,6) Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Tulburări de nutriție si metabolism Tulburări psihiatrice Tulburări ale sistemului nervos Apetit scăzut Deshidratare Hiperglicemie Hipopotasemie Insomnie Anxietate Stări de confuzie Disgeuzie Tulburări de gust Neuropatie periferică Neuropatie periferică senzitivă Polineuropatie Parestezie Hipoestezie Amețeli Dureri de cap Letargie Sciatica 8 87 (8,0) 27 (2,5) 11 (1,0) 45 (4,1) 13 (1,2) 12 (1,1) 64 (5,9) 56 (5,1) 40 (3,7) 89 (8,2) 46 (4,2) 18 (1,6) 63 (5,8) 56 (5,1) 15 (1,4) 7 (0,6) 0 8 (0,7) 11 (1,0) 11 (1,0) 7 (0,6) 2 (0,2) 0 0 2 (0,2) 0 0 2 (0,2) 6 (0,5) 9 (0,8) 2 (0,2) 0 1 (< 0,1) 0 1 (< 0,1) 1 (< 0,1) 9 (0,8) 1 (< 0,1) Tulburări oculare Conjunctivită Hipersecreție lacrimală Tulburări ale urechii și a canalului auditiv Tinitus Vertij Tulburări cardiace* Fibrilație atrială Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Tromboză venoasă profunda Hipertensiune arterială Hipotensiune ortostatică Bufeuri Înroșire Dispnee Tuse Durere orofaringiană Pneumonie Embolism pulmonar Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gasto- intestinale Diaree Greață Vomă Constipație Durere abdominală Dispepsie Durere abdominală superioară Hemoroizi Boală de reflux gastro-esofagian Hemoragie rectală Xerostomie Distensie abdominală Stomatită Ileus* Gastrită Colită* Perforație gastrointestinala Hemoragie gastrointestinală Alopecie 11 (1,0) 22 (2,0) 15 (1,4) 14 (1,3) 11 (1,0) 38 (3,5) 12 (1,1) 29 (2,7) 23 (2,1) 97 (8,9) 79 (7,2) 26 (2,4) 26 (2,4) 30 (2,7) 105 (9,6) 53 (4,9) 46 (4,2) 22 (2,0) 26 (2,4) 14 (1,3) 19 (1,7) 14 (1,3) 46 (4,2) 7 (0,6) 0 0 0 1 (< 0,1) 5 (0,5) 1 (< 0,1) 5 (0,5) 9 (0,8) 12 (1,1) 6 (0,5) 1 (< 0,1) 1 (< 0,1) 9 (0,8) 0 9 (0,8) 0 1 (< 0,1) 16 (1,5) 23 (2,1) 51 (4,7) 14 (1,3) 14 (1,3) 8 (0,7) 15 (1,4) 0 1 (< 0,1) 0 1 (< 0,1) 4 (0,4) 2 (0,2) 1 (< 0,1) 2 (0,2) 5 (0,5) 0 5 (0,5) 1 (< 0,1) 7 (0,6) 10 (0,9) 10 (0,9) 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (< 0,1) 80 (7,3) 0 9 460 (42,1) 347 (31,8) 207 (19,0) 202 (18,5) Piele uscată Eritem 23 (2,1) 8 (0,7) Modificări unghiale 18 (1,6) Dureri de spate 166 (15,2) Afecțiuni cutanate si ale țesutului cutanat Tulburări musculo- scheletale si ale țesutului conjunctiv Tulburări renale și urinare Artralgie Durere ale extremitaților Spasme musculare Mialgie Dureri toracice musculo-scheletice Slăbiciune musculară Durere în flanc Insuficiență renală acuta Insuficiență renală Disurie Colică renală Hematurie Urinări frecvente Hidronefroză Retenție urinară 205 (18,8) Tulburări ale aparatului genital si ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Incontinență urinară Obstrucție uretrală Durere pelvină Oboseală Astenie Febră 333 (30,5) 227 (20,8) Edem periferic Inflamație la nivelul mucoaselor Durere Durere in piept Edem Frisoane Stare generală de rău Investigații Scădere ponderală Valoare crescută a aspartat aminotransferazei Valori crescute ale transaminazelor serice a pe baza valorilor de laborator * a se vedea punctul detaliat mai jos 10 88 (8,1) 76 (7,0) 51 (4,7) 40 (3,7) 34 (3,1) 31 (2,8) 17 (1,6) 21 (1,9) 52 (4,8) 14 (1,3) 26 (2,4) 25 (2,3) 36 (3,3) 22 (2,0) 20 (1,8) 90 (8,2) 96 (8,8) 23 (2,1) 36 (3,3) 11 (1,0) 12 (1,1) 21 (1,9) 81 (7,4) 13 (1,2) 0 0 0 24 (2,2) 9 (0,8) 9 (0,8) 0 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (< 0,1) 5 (0,5) 14 (1,3) 8 (0,7) 6 (0,5) 8 (0,7) 0 2 (0,2) 33 (3,0) 2 (0,2) 13 (1,2) 4 (0,4) 0 6 (0,5) 5 (0,5) 42 (3,8) 32 (2,9) 5 (0,5) 2 (0,2) 1 (< 0,1) 7 (0,6) 2 (0,2) 8 (0,7) 1 (< 0,1) 0 0 0 1 (< 0,1) 7 (0,6) 1 (< 0,1) Descrierea reacţiilor adverse selectate Neutropenie şi evenimente clinice asociate S-a arătat că utilizarea G-CSF limitează incidenţa şi severitatea neutropeniei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Incidența neutropeniei de grad ≥ 3 pe baza datelor de laborator a variat în funcție de utilizarea G-CSF, de la 44,7 % la 76,7 %, cea mai mică incidență fiind raportată atunci când s-a utilizat profilaxia cu G- CSF. În mod similar, incidența neutropeniei febrile de grad ≥ 3 a variat de la 3,2 % la 8,6 %. Complicațiile neutropenice (inclusiv neutropenia febrilă, infecția neutropenică/sepsisul neutropenic și colita neutropenică) care, în unele cazuri, au dus la un rezultat letal, au fost raportate la 4,0 % dintre pacienți atunci când s-a utilizat profilaxia primară cu G-CSF și la 12,8 % dintre pacienți în caz contrar. Tulburări cardiace și aritmii În analiza cumulată, au fost raportate evenimente cardiace la 5,5 % dintre pacienți, dintre care 1,1 % au avut aritmii cardiace de grad ≥ 3. Incidența tahicardiei la cabazitaxel a fost de 1,0 %, din care mai puțin de 0,1 % au fost de grad ≥ 3. Incidența fibrilației atriale a fost de 1,3 %. Au fost raportate evenimente de insuficiență cardiacă la 2 pacienți (0,2 %), dintre care unul a avut un rezultat fatal. Fibrilația ventriculară letală a fost raportată la 1 pacient (0,3 %), iar stop cardiac la 3 pacienți (0,5 %). Niciunul dintre evenimente nu a fost considerat de către investigator ca fiind corelat cu medicamentul. Hematurie În analiza cumulată, frecvența hematuriei pe toate gradele a fost de 18,8 % la 25 mg/m2 (vezi pct. 5.1). Cauzele confuze, atunci când au fost documentate, cum ar fi progresia bolii, instrumentarul, infecția sau tratamentul cu anticoagulante/AINS/acid acetilsalicilic, au fost identificate în aproape jumătate din cazuri. Alte anomalii de laborator În analiza cumulată, incidența anemiei de grad ≥ 3, a creșterii AST, ALT și a bilirubinei pe baza ano- maliilor de laborator a fost de 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % și, respectiv, 0,5 %. Tulburări gastrointestinale Au fost observate colită (inclusiv enterocolită și enterocolită neutropenică) și gastrită. Au fost raportate, de asemenea, hemoragii și perforații gastrointestinale și ileus (obstrucție intestinală) (vezi pct. 4.4). Tulburări respiratorii Au fost raportate cu o frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) cazuri de pneumonie/pneumonită interstițială și pneumopatie interstițială, uneori letale (vezi pct. 4.4). Tulburări renale și urinare Cistita datorată fenomenului de retragere a radiațiilor, inclusiv cistita hemoragică, au fost raportate mai rar. Copii şi adolescenţi Vezi pct. 4.2. Alte grupuri speciale de pacienţi Pacienți vârstnici Dintre cei 1092 de pacienți tratați cu cabazitaxel 25 mg/m2 în cadrul studiilor privind cancerul de prostată, 755 de pacienți aveau 65 de ani sau mai mult, inclusiv 238 de pacienți cu vârsta peste 75 de ani. Următoarele reacții adverse non hematologice au fost raportate la rate ≥ 5 % mai mari la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult comparativ cu pacienții mai tineri: oboseală (33,5 % față de 23,7 %), astenie (23,7 % față de 14,2 %), constipație (20,4 % față de 14,2 %) și, respectiv, dispnee (10,3 % față de 5,6 %). Neutropenia (90,9 % vs. 81,2 %) și trombocitopenia (48,8 % vs. 36,1 %) au fost, de asemenea, cu 5 % mai mari la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mare, comparativ cu pacienții 11 mai tineri. Neutropenia de grad ≥ 3 și neutropenia febrilă au fost raportate cu cele mai mari rate de diferență între cele două grupe de vârstă (14 % și, respectiv, 4 % mai mari la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani comparativ cu pacienții cu vârsta < 65 de ani) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu se cunoaşte antidotul pentru cabazitaxel. Complicaţiile posibile ale supradozajului ar putea consta în exacerbarea reacţiilor adverse, cum sunt supresia măduvei osoase şi tulburările gastro-intestinale. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată şi trebuie atent monitorizat. Pacienţilor trebuie să li se administreze terapie cu G-CSF cât mai curând posibil după descoperirea su- pradozajului. Se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate 5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, taxani, codul ATC: L01CD04 Mecanism de acţiune Cabazitaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin perturbarea reţelei microtubulare a celulelor. Cabazitaxelul se leagă de tubulină şi facilitează asamblarea tubulinei în microtubuli, simultan inhibând dezasamblarea lor. Aceasta duce la stabilizarea microtubulilor, determinând inhibarea funcţiilor mitotice şi a interfazei celulare. Efecte farmacodinamice Cabazitaxelul a demonstrat un spectru larg al activităţii antitumorale împotriva tumorilor umane avansate xenotransplantate la şoareci. Cabazitaxelul este activ în tumorile sensibile la docetaxel. În plus, cabazitaxelul a demonstrat activitate în modelele tumorale insensibile la chimioterapie, incluzând docetaxel. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea şi siguranţa cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, multicentric, internaţional, deschis, randomizat (studiul EFC6193), care a inclus pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu scheme terapeutice care conţin docetaxel. Supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul final principal de eficacitate al studiului. Criteriile de evaluare secundare au inclus supravieţuirea fără progresie a bolii [SFP (definită ca perioada de timp de la randomizare până la progresia tumorii, progresia antigenului prostatic specific (PSA), progresia durerii sau decesul de orice cauză, oricare a survenit primul], rata răspunsului tumoral pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)), progresia PSA (definită ca o creştere cu ≥ 25% a PSA la pacienţii nonresponsivi sau > 50% la pacienţii responsivi), răspunsul PSA (scăderea concentraţiilor serice ale PSA cu cel puţin 50%), progresia durerii [evaluată utilizând scala intesităţii durerii prezente (IDP) din chestionarul McGill-Melzack şi Scorul Analgeziei (SA)] şi răspunsul la durere (definit ca o reducere 12 mai mare cu 2 puncte faţă de mediana valorii iniţiale a IDP, fără creşterea concomitentă a AS sau reducerea cu ≥ 50% în utilizarea analgezicelor faţă de valoarea medie iniţială a AS, fără o creştere concomitentă a durerii). Un total de 755 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi fie cu cabazitaxel 25 mg/m2 administrat pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=378) sau să fie trataţi cu mitoxantronă 12 mg/m2 pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=377). Acest studiu a inclus pacienţi cu vârsta peste 18 ani cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care prezintă fie boală cuantificabilă pe baza criteriilor RECIST, fie boală necuantificabilă, însoțită de creşterea concentraţiilor PSA sau apariţia de noi leziuni, precum și status de performanţă de la 0 la 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Era necesar ca pacienţii să prezinte neutrofile >1500/mm3, trombocite >100000/mm3, hemoglobină >10 g/dl, creatinină <1,5 x LSVN, bilirubină totală <1 x LSVN, AST şi ALT <1,5 x LSVN. Nu au fost incluşi în studiu pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau pacienţii cu aritmii necontrolate, angină pectorală şi/sau hipertensiune arterială. Factorii demografici, incluzând vârsta, rasa şi statusul de performanţă ECOG (0 până la 2), au fost echilibraţi între braţele de tratament. În grupul tratat cu cabazitaxel, media de vârstă a fost de 68 de ani, interval (46-92) iar distribuţia pe rase a fost de 83,9% caucazieni, 6,9% asiatici/orientali, 5,3% subiecţi de culoare şi 4% alte rase. Mediana numărului de cicluri a fost de 6 în grupul tratat cu cabazitaxel şi de 4 în grupul tratat cu mitoxantronă. Numărul de pacienţi care au completat tratamentul din cadrul studiului (10 cicluri) a fost de 29,4% în grupul tratat cu cabazitaxel respectiv, 13,5% în grupul comparator. Supravieţuirea globală a fost semnificativ mai mare cu cabazitaxel comparativ cu mitoxantronă (15,1 luni comparativ cu 12,7 luni), cu o reducere de 30% a riscului de deces comparativ cu mitoxantronă (vezi tabelul 3 şi figura 1). Un subgrup de 59 pacienţi a fost tratat cu o doză cumulativă de docetaxel <225 mg/m² (29 pacienţi în braţul tratat cu cabazitaxel, 30 pacienţi în braţul tratat cu mitoxantronă). Nu a existat o diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală (RR (IÎ 95%) 0,96 (0,49-1,86)). Tabelul 3 – Eficacitatea cabazitaxel în tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, în cadrul studiului EFC6193 cabazitaxel + prednison n = 378 mitoxantronă + prednison n = 377 Supraviețuirea globală Numărul pacienților decedați (%) Mediana supraviețuirii (95% CI) Risc relativ (RR)1 (95% CI) Valoarea p 1RR estimat utilizând modelul Cox; un risc relativ mai mic de 1 este în favoarea cabazitaxel 234 (61,9 %) 15,1 (14,1–16,3) 0,70 (0,59–0,83) < 0,0001 279 (74 %) 12,7 (11,6–13,7) 13 0 6 12 18 24 30 Număr la risc Timp (luni) mitoxantronă + prednison 377 300 188 67 11 1 cabazitaxel + prednison 378 321 231 90 28 4 Figura 1 - Curbele de supraviețuire generală Kaplan Meier (EFC6193) A existat o îmbunătăţire a SFP în braţul tratat cu cabazitaxel comparativ cu braţul tratat cu mitoxantronă – 2,8 (2,4-3,0) luni comparativ cu 1,4 (1,4-1,7), RR (IÎ 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001. A existat o rată semnificativ mai mare a răspunsului tumoral de 14.4% (IÎ 95%: 9,6-19,3) la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel comparativ cu 4,4% (IÎ 95%: 1,6-7,2) la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă, p=0,0005. Criteriile de evaluare secundare privind PSA au fost pozitive în braţul tratat cu cabazitaxel. A existat o progresie mediană a PSA de 6.4 luni (IÎ 95%: 5,1-7,3) la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel, comparativ cu 3,1 luni (IÎ 95%: 2,2-4,4) în braţul tratat cu mitoxantronă, RR 0,75 luni (IÎ 95% 0,63- 0,90), p=0,0010. Răspunsul PSA a fost de 39.2% la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel (IÎ 95%: 3,9-44,5) comparativ cu 17,8% la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă (IÎ 95%: 13,7-22,0), p=0,0002. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între cele două braţe de tratament în ceea ce priveşte progresia durerii şi răspunsul durerii. Într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, multinaţional, multicentric, de non-inferioritate (studiul EFC11785), 1200 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu o schemă de tratament care conţine docetaxel, au fost randomizaţi pentru administrarea cabazitaxel fie în doză de 25 mg/m2 (n=602), fie în doză de 20 mg/m2 (n=598). Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea globală (SG). Studiul a atins obiectivul principal, de a demonstra non-inferioritatea dozei de cabazitaxel 20 mg/m2 comparativ cu doza de 25 mg/m2 (vezi tabelul 4). În grupul de tratament cu doza de 25 mg/m2, o proporție semnificativ statistic (p<0,001) mai mare de pacienţi (42,9%) a prezentat un răspuns al valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 20 mg/m2 (29,5%). La pacienţii trataţi cu 14 doza de 20 mg/m2 s-a constatat un risc semnificativ statistic mai mare al progresiei valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 25 mg/m2 (RR 1,195; IÎ 95%: între 1,025 şi 1,393). Nu a existat nicio diferenţă statistică în ceea ce priveşte celelalte criterii finale secundare de evaluare (SFP, răspunsul tumoral şi răspunsul durerii la tratament, progresia tumorală şi agravarea durerii, precum şi cele patru subcategorii ale FACT-P)). Tabelul 4 – Supravieţuirea globală în cadrul studiului EFC11785, în braţul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2, faţă de braţul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 (analiza în intenţie de tratament) – Criteriu final principal de evaluare a eficacităţii Supravieţuirea globală Număr de decese, n (%) Mediana supravieţuirii (luni) (IÎ95%) Risc relativa faţă de CBZ25+PRED LSIÎ 98,89% unidirecţional LIIÎ 95% unidirecţional CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602 497 (83,1 %) 13,4 (între 1,19 şi 14,88) 501 (83,2%) 14,5 (între 13,47 şi 15,28) 1,024 1,184 0,922 - - - CBZ20: Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25: Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED: Prednison/Prednisolon IÎ: interval de încredere, LIIÎ: limita inferioară a intervalului de încredere, LSIÎ: limita superioară a intervalului de încredere a Riscul relativ este estimat cu ajutorul modelului Cox de regresie a riscului proporţional. O valoare < 1 a riscului relativ indică un risc mai mic pentru doza de cabazitaxel 20 mg/m2, faţă de doza de 25 mg/m2. Profilul de siguranță a cabazitaxel 25 mg/m2 constatat în studiul EFC11785 a fost similar din punct de vedere calitativ și cantitativ cu profilul de siguranță constatat în studiul EFC6193. Studiul EFC11785 a demonstrat un profil de siguranță mai bun în cazul dozei de cabazitaxel 20 mg/m2. Tabelul 5 - Rezumatul datelor de siguranță pentru brațul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2 versus brațul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 în studiul EFC11785 Numărul median de cicluri/ durata mediană a tratamentului Numărul de pacienți cu scăderea dozei n (%) CBZ20+PRED n=580 6 / 18 săptămâni CBZ25+PRED n=595 7 / 21 săptămâni De la 20 la 15 mg/m2: 58 (10,0%) De la 15 la 12 mg/m2: 9 (1,6%) De la 25 la 20 mg/m2: 128 (21,5%) De la 20 la 15 mg/m2: 19 (3,2%) De la 15 la 12 mg/m2: 1 (0,2%) Reacții adverse (toate gradele)a (%) Diaree Greață Fatigabilitate Hematurie Astenie 30,7 39,8 24,5 24,7 14,1 15,3 15 32,1 27,1 20,8 19,7 Apetit scăzut Vărsături Constipație Dureri de spate 13,1 14,5 17,6 11,0 Neutropenie clinic manifestă 3,1 Infecție de tract urinar 6,9 Neuropatie senzitivă periferică 6,6 Disgeuzie 7,1 18,5 18,2 18,0 13,9 10,9 10,8 10,6 10,6 Reacții adverse de gradul ≥ 3b (%) Neutropenie clinic manifestă 2,4 Neutropenie febrilă 2,1 9,6 9,2 Anomalii hematologicec (%) Neutropenie de gradul ≥ 3 41,8 Anemie de gradul ≥ 3 9,9 Trombocitopenie de gradul ≥ 3 2,6 73,3 13,7 4,2 CBZ20: Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25: Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED: prednison/prednisolon a Reacțiile adverse (toate gradele) care prezintă o incidență mai mare de 10% b Reacții adverse de gradul ≥ 3, cu o incidență mai mare de 5% c Pe baza valorilor obținute la testele de laborator Într-un studiu prospectiv, multinațional, randomizat, controlat activ și deschis de fază IV (studiul LPS14201/CARD) 255 de pacienți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (mCRPC), tra- tați anterior în orice ordine cu un regim care conține docetaxel și cu un agent care vizează AR (abirate- ron sau enzalutamidă, cu progresie a bolii în termen de 12 luni de la inițierea tratamentului), au fost randomizați pentru a primi fie cabazitaxel 25 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni plus prednison/prednisolon 10 mg pe zi (n = 129), fie agenți care țintesc AR (abirateron 1000 mg o dată pe zi plus prednison/pred- nisolon 5 mg de două ori pe zi sau enzalutamidă 160 mg o dată pe zi) (n = 126). Supraviețuirea fără progresie radiografică (SFPr), așa cum a fost definită de Grupul de lucru 2 pentru cancerul de prostată (GLCP2), a fost criteriul principal de evaluare. Criteriile secundare de evaluare au inclus supraviețuirea generală, supraviețuirea fără progresie, răs- punsul PSA și răspunsul tumoral. Datele demografice și caracteristicile bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. La momentul inițial, vârsta mediană generală a fost de 70 de ani, 95% dintre pacienți au avut un ECOG PS de 0 până la 1 și scorul Gleason median a fost de 8,61% dintre pacienți au urmat un tratament anterior cu un agent cu țintă AR după docetaxel anterior. Studiul și-a îndeplinit criteriul principal de evaluare: SFPr a fost semnificativ mai mare cu cabazitaxel în comparație cu agentul AR-targetat (8,0 luni față de 3,7, respectiv), cu o reducere de 46 % a riscului de progresie radiografică în comparație cu agentul AR-targetat (a se vedea tabelul 6 și figura 2). 16 Tabelul 6: Eficacitatea cabazitaxelului în studiul CARD în tratamentul pacienților cu cancer de pros- tată metastatic rezistent la castrare (analiză Intent-to-treat) - Supraviețuirea fără progresie radio- grafică (SFPr) Cabazitaxel + prednison/prednisolon + G-CSF n = 129 Medicametul RA-ţintit: Abiraterone + prednisone/prednisolone sau Enzalutamide n = 126 101 (80,2 %) 3,7 (2,8 to 5,1) Numărul de evenimente la data-limită (%) SFPr mediana (luni) (95 % CI) Raportul de hazard (RH) (95 % CI) valoarea p 1 1 test log-rank stratificat, prag de semnificație = 0,05 95 (73,6 %) 8,0 (5,7 to 9,2) 0,54 (0,40 to 0,73) < 0,0001 Figura 2: Criteriul principal de evaluare: Graficul Kaplan-Meier al PFS radiografic (populație ITT) Analizele subgrupurilor planificate pentru rPFS pe baza factorilor de stratificare la randomizare au produs un raport de risc de 0,61 (95 % IÎ: 0,39 - 0,96) la pacienții care au primit un agent anterior cu țintă AR înainte de docetaxel și un raport de risc de 0,48 (95 % IÎ: 0,32 - 0,70) la pacienții care au pri- mit un agent anterior cu țintă AR după docetaxel. Cabazitaxel a fost superior din punct de vedere statistic față de comparatorii AR-targetat pentru fiecare dintre punctele finale secundare cheie alfa-protejate, inclusiv supraviețuirea generală (13,6 luni pentru brațul cabazitaxel față de 11,0 luni pentru brațul cu agent AR-targetat, HR 0,64, 95 % IÎ: 0,46 la 0,89; p = 0,008), supraviețuirea fără progresie (4,4 luni pentru brațul cu cabazitaxel față de 2,7 luni pentru brațul cu agent AR-țintă, HR 0,52; 95 % IÎ: 0,40 - 0,68), răspuns confirmat al PSA (36,3 % pentru bra- țul cu cabazitaxel față de 14,3 % pentru brațul cu agent AR-țintă, p = 0,0003) și cel mai bun răspuns tumoral (36,5 % pentru brațul cu cabazitaxel față de 11,5 % pentru brațul cu agent AR-țintă, p = 0,004). Profilul de siguranță al cabazitaxel 25 mg/m2 observat în studiul CARD a fost în general în concor- danță cu cel observat în studiile TROPIC și PROSELICA (vezi punctul 4.8). Incidența evenimentelor 17 adverse de grad ≥ 3 a fost de 53,2 % în brațul cabazitaxel față de 46,0 % în brațul cu agent cu țintă AR. Incidența evenimentelor adverse grave de grad ≥ 3 a fost de 31,7 % în brațul cabazitaxel față de 37,1 % în brațul cu agent cu țintă AR. Incidența pacienților care au întrerupt definitiv tratamentul stu- diului din cauza evenimentelor adverse a fost de 19,8 % în brațul cabazitaxel față de 8,1 % în brațul cu agent AR-targetat. Incidența pacienților care au avut un eveniment advers care a dus la deces a fost de 5,6 % în brațul cabazitaxel față de 10,5 % în brațul cu agent AR-targetat Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cabazitaxel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţia de cancer de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Cabazitaxel a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I/II, multicentric, deschis, efectuat la un total de 39 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 18 ani în partea de fază I a studiului şi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani în partea de fază II a studiului). În partea de fază II, nu a fost demonstrată efi- cacitatea cabazitaxelului ca monoterapie la copii şi adolescenţi cu gliom pontin intrinsec difuz (GPID) recurent sau refractar sau cu gliom de grad înalt (GGÎ), trataţi cu doza de 30 mg/m2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice A fost efectuată o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei la un număr de 170 pacienţi, incluzând pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=69), cancer mamar metastatic (n=34) şi cancer de prostată metastatic (n=67). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu cabazitaxel în doze de 10 - 30 mg/m2 o dată pe săptămână sau la interval de 3 săptămâni. Absorbţie După administrare pe cale intravenoasă cu durata de o oră a 25 mg/m2 cabazitaxel la pacienţi cu cancer de prostată metastatic (n=67), Cmax a fost 226 ng/ml (Coeficient de variaţie (CV): 107%) şi a fost atinsă la sfârşitul perfuziei intravenoase cu durata de o oră (tmax). Valoarea medie a ASC a fost 991 ng.oră/ml (CV: 34%). Nu a fost observată nicio deviaţie a relaţiei de proporţionalitate cu doza pentru valori de 10 - 30 mg/m² la pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=126). Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vse) a fost 4870 l (2640 l/m² pentru un pacient cu o SC (suprafaţă corporală) medie de 1,84 m2). In vitro, legarea cabazitaxelului de proteinele serice umane a fost de 89-92% şi nu a fost saturabilă până la 50000 ng/ml, valoare care acoperă concentraţia maximă observată în studiile clinice. Cabazitaxelul se leagă în principal de albuminele serice umane (82,0%) şi de lipoproteinele serice umane (87,9% pentru HDL, 69,8% pentru LDL şi 55,8% pentru VLDL). In vitro, raportul între concentraţiile plasmă-sânge la om a variat între 0,90 şi 0,99, indicând o distribuţie egală a cabazitaxelului în sânge şi plasmă. Metabolizare Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat (>95%), în principal pe calea izoenzimelor citocromului CYP3A (80% - 90%). Cabazitaxelul este principalul compus circulant din plasma umană. Şapte metaboliţi au fost identificaţi în plasmă (incluzând 3 metaboliţi activi rezultaţi prin O-demetilare), principalul metabolit reprezentând 5% din expunerea moleculei nemodificate. La om, aproximativ 20 metaboliţi ai cabazitaxelului sunt eliminaţi prin urină şi materiile fecale. Pe baza studiilor in vitro, riscul potenţial de inhibare de către cabazitaxel, la concentraţii plasmatice semnificative din punct de vedere clinic, este posibil faţă de medicamentele care sunt în principal substrat pentru CYP3A. Cu toate acestea, un studiu clinic efectuat cu cabazitaxel (în doză de 25 mg/m2, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase unice, cu durata de 1 oră) a arătat că nu a modificat concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat test al CYP3A. Prin urmare, pentru dozele terapeutice, 18 administrarea la pacienţi a substraturilor CYP3A în asociere cu cabazitaxelul nu este de aşteptat să aibă vreun efect clinic. Nu există niciun risc potenţial de inhibare a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale altor enzime CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 şi 2D6) şi niciun risc potenţial de inducere de către cabazitaxel asupra medicamentelor care sunt substraturi ale CYP1A, CYP2C9 şi CYP3A. Cabazitaxelul nu a inhibat in vitro principala cale de biotransformare a warfarinei în 7-hidroxi- warfarină, cale care este mediată de CYP2C9. Prin urmare, in vivo nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică a cabazitaxelului cu warfarina. In vitro, cabazitaxelul nu a inhibat proteinele care determină rezistenţă la mai multe medicamente (Multidrug-Resistant Proteins - MRP): MRP1 şi MRP2 sau transportorul de cationi organici (Organic Cation Transporter - OCT1). Cabazitaxelul a inhibat transportul glicoproteinei P (gpP) (digoxină, vinblastină), proteinele care determină rezistenţă în cancerul mamar (Breast-Cancer-Resistant-Proteins BCRP) (metotrexat) şi polipeptidul transportor de anioni organici OATP1B3 (octapeptidul colecistochinină - CCK8) la concentraţii de cel puţin 15 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice, în timp ce a inhibat transportul OATP1B1 (17-beta estradiol glucuronoconjugat) la concentraţii de numai 5 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice. Prin urmare, riscul de interacţiune cu substraturi ale MRP, OCT1, gpP, BCRP şi OATP1B3 este puţin probabil in vivo la doza de 25 mg/m2. Riscul de interacţiune cu transportorul OATP1B1 este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei (vezi pct. 4.5). Eliminare După administrarea la pacienţi a 25 mg/m2 [14C]-cabazitaxel în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, aproximativ 80% din doza administrată a fost eliminată în decursul a 2 săptămâni. Cabazitaxelul este eliminat în principal prin materiile fecale, sub forma a numeroşi metaboliţi (76% din doză), în timp ce eliminarea renală a cabazitaxelului şi a metaboliţilor reprezintă mai puţin de 4% din doză (2,3% sub forma medicamentului nemodificat în urină). Cabazitaxelul a avut un clearance plasmatic crescut, de 48,5 l/oră (26,4 l/oră/m2 pentru un pacient cu SC medie de 1,84 m2) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit, de 95 de ore. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Într-o analiza farmacocinetică a populaţiei efectuată la 70 pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (57 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani şi 13 pacienţi cu vârsta peste 75 ani), nu a fost observat niciun efect datorat vârstei asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxelului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Insuficienţă hepatică Cabazitaxelul este eliminat, în principal, prin metabolizare hepatică. Un studiu dedicat, efectuat la 43 pacienţi cu neoplasm şi insuficienţă hepatică, nu a evidenţiat nicio influenţă a insuficienţei hepatice uşoare (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN) sau moderate (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN) asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Doza maximă tolerată (DMT) de cabazitaxel a fost de 20 mg/m2 şi, respectiv, de 15 mg/m2. La 3 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 LSVN), s-a observat o scădere cu 39% a clearance-ului, comparativ cu pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ceea ce indică un anumit efect al insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii cabazitaxelului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu a fost stabilită DMT pentru cabazitaxel. Pe baza datelor privind siguranţa şi tolerabilitatea, doza de cabazitaxel trebuie scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2, 4.4). Administrarea de Cabazitaxel este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). 19 Insuficienţă renală Cabazitaxelul este eliminat în proporţie mică prin rinichi (2,3% din doză). O analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei efectuată la un grup de 170 pacienţi care a inclus 14 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei cuprins în intervalul 30 - 50 ml/min) şi 59 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei cuprins în intervalul 50 - 80 ml/min) a arătat că insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Acest fapt a fost confirmat de către un studiu de farmacocinetică comparativ, dedicat, efectuat la pacienţi cu neoplasm solid, cu funcţia renală normală (8 pacienţi), cu insuficienţă renală moderată (8 pacienţi) sau cu insuficienţă renală severă (9 pacienţi), cărora li s-au administrat mai multe cicluri de cabazitaxel sub formă de perfuzie intravenoasă unică, în doză de până la 25 mg/m2. 5.3 Date preclinice de siguranţă Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la câini după administrare în doză unică, la interval de 5 zile şi săptămânal, la nivele de expunere mai mici decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost necroza arteriolară/periarteriolară a ficatului, hiperplazia canaliculelor biliare şi/sau necroza hepatocelulară (vezi pct. 4.2). Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la şobolani în studii privind toxicitatea după doze repetate, la nivele de expunere mai mari decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost tulburările oculare caracterizate prin edemul/degenerarea fibrei lentilelor subcapsulare. Aceste efecte au fost parţial reversibile după 8 săptămâni. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cabazitaxelului. Cabazitaxelul nu a indus mutaţii în testul de mutaţie bacteriană reversibilă (Ames). Acesta nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra limfocitelor umane (nicio inducere a aberaţiei cromozomiale structurale, dar a crescut numărul celulelor poliploide) şi a indus o creştere a micronucleilor în cadrul testului efectuat in vivo la şobolani. Totuşi, aceste manifestări de genotoxicitate sunt inerente în raport cu activitatea farmacologică a compusului (inhibă depolimerizarea tubulinei) şi au fost observate la medicamente care prezintă aceeaşi activitate farmacologică. Cabazitaxelul nu a afectat performanţele privind activitatea sexuală sau fertilitatea la şobolanii masculi trataţi. Cu toate acestea, în studiile privind toxicitatea după doze repetate, la şobolani au fost observate degenerarea veziculelor seminale şi atrofia tubilor seminiferi la nivelul testiculelor, iar degenerarea testiculară (necroză minimă a epiteliului unistratificat de la nivelul epididimului) a fost observată la câini. Expunerile la animale au fost similare sau mai scăzute faţă de cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a indus toxicitate embriofetală la femelele de şobolan tratate intravenos o dată pe zi din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, cu doze care implică toxicitate maternă care a constat în decese fetale şi în greutate fetală medie scăzută asociată cu întârziere a osificării scheletului. Expunerile la animale au fost mai mici decât cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a traversat bariera placentară la şobolani. La şobolani, cabazitaxelul şi metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele matern în cantitate de până la 1,5% din doza administrată pe 24 ore. Evaluarea riscului de mediu (ERM) Rezultatele studiilor privind evaluarea riscului asupra mediului au indicat că utilizarea cabazitaxel nu va determina un risc semnificativ asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6 pentru eliminarea reziduurilor medicamentului neutilizat). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 20 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Etanol anhidru Acid citric 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea soluţiei perfuzabile. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 30 luni După prima deschidere Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 4 săptămâni la temperaturi cuprinse între 2 și 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 și 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, procesul de diluție trebuie să aibă loc în condiții controlate și aseptice. După diluarea în flaconul de perfuzie Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată în recipiente pentru perfuzii fără PVC timp de 14 zile la o temperatură cuprinsă între 2 și 8 °C și timp de 48 de ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este uti- lizat imediat, durata și condițiile de păstrare în timpul utilizării înainte de utilizare sunt responsabilita- tea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 și 8 °C, cu excepția cazului în care diluția a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condiții speciale de păstrare a medicamentului după deschidere și diluare, vezi capitolul 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă transparentă (tip I) cu dop din cauciuc halobutilic, sigiliu din aluminiu și capac de plastic cu clapetă, care conține 3 ml de concentrat. Un ambalaj conține un flacon de concentrat. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Cabazitaxel trebuie preparat şi administrat numai de personalul medical instruit în manipularea medicamentelor citotoxice. Gravidele care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze medicamentul. Similar altor medicamente antineoplazice, manipularea şi prepararea soluţiilor de cabazitaxel trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare utilizarea unor dispozitive de izolare, echipamentul personal de protecţie (de exemplu mănuşi) şi procedurile de preparare. Dacă, cabazitaxel, în timpul oricărei etape a manipulării sale ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun. Dacă ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă. 21 Diluarea pentru perfuzie NU utilizați alte medicamente pe bază de cabazitaxel, constând din 2 flacoane (concentrat și solvent), cu Cabazitaxel G.L. Pharma 20 mg/ml concentrat pentru soluție pentru perfuzie, care conține doar 1 flacon cu 3 ml (60 mg/3 ml). Cabazitaxel G.L. Pharma 20 mg/ml concentrat pentru soluție pentru perfuzie NU necesită dilu- are prealabilă cu un solvent și este gata de a fi adăugat la soluția de perfuzie. Pasul 1 Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, lăsați numărul necesar de flacoane de Cabazitaxel concentrat pentru soluție pentru perfuzie să stea la 20-25 °C timp de 5 minute înainte de utilizare. Pot fi necesare mai multe flacoane de Cabazitaxel 20 mg/ml concentrat pentru soluție pentru perfuzie pentru a obține doza necesară pentru pacient. Prelevați aseptic cantitatea necesară de cabazitaxel con- centrat pentru soluție pentru perfuzie folosind o seringă calibrată prevăzută cu un ac de 21G. Fiecare ml de medicament conține 20 mg cabazitaxel. Pasul 2 Volumul necesar de cabazitaxel concentrat pentru soluție perfuzabilă (20mg/ml cabazitaxel) se injec- tează într-un recipient steril, care nu este fabricat din PVC și care conţine fie soluţie de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia soluţiei pentru perfuzie trebuie să fie cuprinsă între 0,10 mg/ml și 0,26 mg/ml. Pasul 3 Scoateți seringa și amestecați manual conținutul pungii de perfuzie sau al flaconului folosind o miș- care de rotație. Pasul 4 Similar tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, soluţia perfuzabilă rezultată trebuie inspectată vizual înainte de administrare. Dacă soluţia perfuzabilă este suprasaturată, poate cristaliza în timp. În acest caz, soluţia nu trebuie utilizată și trebuie aruncată. Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Totuși, în timpul utilizării perioadele de păstrare pot fi mai mari în condiţiile specifice menţionate la pct 6.3. În timpul administrării, se recomandă utilizarea unui filtru cu dimensiunea nominală a porilor de 0,22 micrometri (menţionat, de asemenea, ca 0,2 micrometri) pe linia de perfuzie. A nu se utiliza recipiente din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea și administrarea Cabazitaxel. Cabazitaxel nu trebuie amestecat cu alte medicamente decât cele menţionate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 A-8502 Lannach Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 22 14605/2022/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2024 23