AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1756/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fervex durere și febră 500 mg comprimate efervescente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat efervescent conţine paracetamol 500 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: benzoat de sodiu (E211) 61 mg, sorbitol (E420) 300 mg şi sodiu 412 mg pe comprimat efervescent. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat efervescent Comprimate efervescente, rotunde, plate, de culoare albă, cu o linie mediană pe una din feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Fervex durere și febră 500 mg comprimate efervescente este indicat în: - tratamentul simptomatic al durerilor de intensitate uşoară până la moderată, cu diferite localizări: cefalee, algii dentare, artralgii, mialgii, dismenoree; - tratamentul simptomatic al febrei la adulţi şi copii. Acest medicament este indicat adulţilor şi copiilor cu greutatea corporală peste 14 kg (cu vârsta mai mare de 4 ani). 4.2 Doze şi mod de administrare Dozele se stabilesc în funcţie de greutatea corporală. Intervalele de vârstă aproximative, în raport cu greutatea, sunt prezentate numai în scop orientativ. Pentru a evita riscul supradozării, aveţi grijă ca niciun alt medicament administrat concomitent (incluzând medicamentele care se eliberează cu sau fără prescripţie medicală) să nu conţină paracetamol (vezi pct. 4.4). A nu se mesteca sau înghiţi comprimatele. Doze Doza recomandată de Fervex durere și febră 500 mg este de 10 mg până la 15 mg/kg corp, doză ce se administrează la fiecare 4 până la 6 ore, până la doza totală maximă zilnică de 60 mg/kg corp/zi. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4 g. 1 Adulţi şi adolescenţi cu greutate corporală peste 50 kg (cu vârsta mai mare de 12 ani): doza este de 500 mg până la 1000 mg la fiecare 4-6 ore, până la o doză maximă de 4 g pe zi. Copii şi adolescenţi La copii, trebuie respectate dozele stabilite în raport cu greutatea copilului şi, în consecinţă, trebuie selectată o formă de prezentare adecvată. Aproximarea dozelor după vârstă şi în relaţie cu greutatea are doar un caracter orientativ. Copii cu greutate corporală între 14 şi 20 kg (cu vârsta între 4 şi 7 ani): doza este de ½ comprimat efervescent o dată; dacă este necesar, doza se repetă după un interval de 6 ore, fără a se depăşi 4 jumătăţi de comprimat efervescent pe zi. Copii cu greutate corporală între 20 şi 27 kg (cu vârsta între 7 şi 10 ani): doza este de ½ comprimat efervescent o dată; dacă este necesar, doza se repetă după un interval de 4 ore, fără a se depăşi 6 jumătăţi de comprimat efervescent pe zi. Copii şi adolescenţi cu greutate corporală între 27 şi 40 kg (cu vârsta între 10 şi 11 ani): doza este de 1 comprimat efervescent o dată; dacă este necesar, doza se repetă după un interval de 6 ore, fără a se depăşi 4 comprimate efervescente pe zi. Adolescenţi cu greutate corporală între 40 şi 50 kg (cu vârsta între 11 şi 12 ani): doza este de 1 comprimat efervescent o dată; dacă este necesar, doza se repetă după un interval de 4 ore, fără a se depăşi 6 comprimate efervescente pe zi. Doze maxime recomandate Adulţi şi adolescenţi cu greutate corporală peste 50 kg (cu vârsta mai mare de 12 ani), doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 4 g (8 comprimate efervescente). Intervalul minim dintre administrări este de 4 ore. Copii cu greutate corporală sub 37 kg: doza totală de paracetamol nu trebuie să depăşească 60 mg/kg pe zi. Copii cu greutatea cuprinsă între 38 kg şi 50 kg: doza totală de paracetamol nu trebuie să depăşescă 3 g pe zi. Modul şi frecvenţa administrării Administrare orală. Comprimatul efervescent se dizolvă complet într-un pahar cu apă. Administrarea regulată evită fluctuaţiile intensităţii durerii sau febrei. La copii, trebuie să existe un interval regulat între administrări, atât ziua cât şi noaptea, preferabil de 6 ore şi nu mai puţin de 4 ore. Este necesară reevaluarea tratamentului dacă: - durerea tratată, îndeosebi cea articulară, persistă mai mult de 5 zile; - febra persistă mai mult de 3 zile şi simptomatologia se agravează; - faringita severă persistă mai mult de 2 zile şi este însoţită sau urmată de febră, cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, greaţă sau vărsături. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală La pacienţii cu afectare renală severă, intervalul minim între administrări trebuie modificat conform tabelului: 2 Clearance-ul creatininei Interval între doze cl ≥50 ml/min cl 10-50 ml/min cl <10 ml/min 4 ore 6 ore 8 ore Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficiență hepatică, doza trebuie redusă sau intervalul dintre administrări prelungit. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 60 mg / kg / zi (fără a depăși 2 g / zi), în următoarele situații: • • adulţi cu greutatea sub 50 kg; afectare hepatică cronică sau activă compensată, în special la acei pacienţi cu insuficienţă hepatocelulară ușoară până la moderată; sindromul Gilbert (hiperbilirubinemie familială); alcoolism cronic; • • • malnutriţie cronică (rezerve scăzute de glutation hepatic); • deshidratare. Vârstnici În mod obişnuit nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la paracetamol sau clorhidrat de propacetamol (precursor al paracetamolului) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Intoleranţă la fructoză Insuficienţă hepatocelulară severă sau boală hepatică activă decompensată. Copii cu greutate corporală sub 14 kg sau cu vârsta sub 4 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pentru a evita riscul de supradozaj, se va verifica prezenţa paracetamolului în componenţa altor medicamente administrate concomitent. Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente. Administrarea de paracetamol în doze mai mari decât cele recomandate atrage de la sine riscul de afectare hepatică foarte severă. Simptomele clinice ale afectării hepatice sunt de obicei vizibile după primele 1-2 zile de supradozare a paracetamolului. Simptome foarte grave ale afectării hepatice sunt observate de obicei după 3-4 zile. Tratamentul cu antidot trebuie administrat cât mai curând posibil (vezi pct. 4.9). Paracetamolul trebuie folosit cu precauţie în caz de: - - - - - - insuficienţă hepatocelulară incluzând sindromul Gilbert (hiperbilirubinemie familială); insuficienţă renală severă; deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD) ce poate duce la anemie hemolitică; alcoolism cronic; anorexie, bulimie sau caşexie; malnutriţie cronică (rezerve hepatice scăzute de glutation); deshidratare, hipovolemie. 3 Nu se recomandă consumul de alcool în timpul tratamentului. Când analgezicele sunt utilizate pe termen lung (>3 luni) la pacienții cu cefalee cronică, cu administrare la fiecare două zile sau mai frecvent, durerea de cap se poate intensifica sau agrava. Cefaleea indusă de abuzul analgezicelor (CAM - cefalee de abuz medicamentos) nu trebuie tratată prin creșterea dozei. În astfel de cazuri, utilizarea analgezicelor trebuie întreruptă cu acordul medicului. În studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculară şi inhibarea spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizată necesitatea tratamentului cu Fervex durere și febră 500 mg la bărbaţii care urmează tratament pentru fertilitate scăzută. Copii Trebuie utilizate formele farmaceutice şi dozele recomandate fiecărei categorii de vârstă. Acest medicament conţine 61 mg benzoat de sodiu (E211) per comprimat efervescent. Acest medicament conţine 412 mg sodiu per comprimat efervescent. Aceasta este echivalentă cu 20,6% din cantitatea maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS (Organizația Mondială a Sănătății). Doza zilnică maximă a acestui medicament (8 comprimate) este echivalentă cu 165% din cantitatea maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS (Organizația Mondială a Sănătății). Fervex durere și febră are un conținut crescut de sodiu; acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu conținut scăzut de sare (sodiu). Acest medicament conţine 300 mg sorbitol (E420) per comprimat efervescent. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze/să ia acest medicament. Paracetamolul poate provoca reacţii cutanate grave, cum ar fi pustuloză exantematoasă acută generalizată (AGEP), sindromul Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (TEN), care pot fi fatale. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele reacţiilor cutanate grave, iar utilizarea medicamentului trebuie întreruptă la prima apariţie de erupţie cutanată sau orice alt semn de hipersensibilitate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu se va asocia cu alte medicamente care conţin paracetamol. Efectul altor medicamente asupra Fervex durere și febră În cazul utilizării concomitente cu medicamente care induc enzimele hepatice, de exemplu anumite hipnotice şi medicamente antiepileptice (printre altele glutetimidă, fenobarbital, izoniazidă, fenitoină, carbamazepină) şi cu rifampicină, doze de paracetamol care altfel sunt sigure, pot determina tulburări hepatice şi trebuie administrate cu precauţie. Acelaşi lucru este valabil şi pentru abuzul de alcool etilic. Administrarea concomitentă a fenitoinei poate determina o reducere a eficacităţii paracetamolului şi o creştere a riscului de hepatotoxicitate. Pacienţii cărora li se administrează fenitoină trebuie să evite utilizarea unor doze mari şi/sau cronice de paracetamol. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a detecta apariţia hepatotoxicităţii. În cazul utilizării concomitente de medicamente care conduc la încetinirea evacuării gastrice, de exemplu propantelină, absorbţia poate fi încetinită şi debutul efectului paracetamolului poate fi întârziat. Colestiramina reduce absorbţia paracetamolului, dacă se administrează în prima oră de la ingestia de paracetamol. Absorbţia paracetamolului este accelerată de metoclopramidă şi domperidonă. Administrarea concomitentă pe termen lung de paracetamol şi AINS (în principal acid acetilsalicilic) în doze mari creşte riscul de nefropatie analgezică şi de alte reacţii adverse renale. Asocierea 4 paracetamol-salicilaţi trebuie administrată pe termen scurt, deoarece salicilamida poate prelungi timpul de înjumătăţire (t ½ ) al paracetamolului; diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia. Contraceptivele orale pot creşte clearance-ul paracetamolului. În cazul utilizării concomitente a paracetamolului şi zidovudinei a fost raportată o accentuare a tendinţei de apariţie a neutropeniei şi hepatotoxicităţii. Prin urmare, acest medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudina numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu. Probenecidul determină o scădere de aproape două ori a clearance-ului paracetamolului prin inhibarea conjugării acestuia cu acidul glucuronic. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de paracetamol în cazul tratamentului concomitent cu probenecid. Efectul Fervex durere și febră asupra altor medicamente Anticoagulante orale: Paracetamolul poate crește efectul anticoagulantelor. În cazul administrării cronice concomitente de warfarină sau de derivaţi de cumarină cu paracetamol în doze mari (peste 2 g pe zi), a fost raportată o creştere a efectului anticoagulant, cu manifestări hemoragice. Prin urmare, este de preferat să se monitorizeze timpul de protrombină mai frecvent în cazul unui astfel de tratament concomitent. Utilizarea concomitentă a paracetamolului cu derivaţi de cumarină, inclusiv warfarină, poate duce la variaţii uşoare ale valorilor INR. În acest caz monitorizarea creşterii valorilor INR trebuie realizată în perioada administrării concomitente, precum şi timp de o săptămână după ce tratamentul cu paracetamol a fost întrerupt. În cazul administrării concomitente de paracetamol cu lamotrigină, s-a raportat reducerea eficacităţii lamotriginei, datorită creşterii clearance-ului său hepatic. Când se administrează concomitent cu cloramfenicol, poate apărea o încetinire evidentă a eliminării acestuia, asociată cu creşterea toxicităţii. Flucloxacilină Se recomandă prudență atunci când se administrează paracetamol concomitent cu flucloxacilina, datorită riscului crescut de acidoză metabolică cu deficit anionic crescut (HAGMA), în special la pacienții cu factor de risc pentru apariţia deficitul de glutation, precum cei cu insuficiență renală severă, sepsis, malnutriție și alcoolism cronic. Se recomandă monitorizarea atentă pentru a detecta apariția tulburărilor acido-bazice, și anume HAGMA, inclusiv identificarea 5-oxoprolinei urinare. Interacţiuni cu testele de laborator Pot să apară valori fals scăzute ale glicemiei determinate prin metoda oxidaze/peroxidaze sau o creştere falsă a valorilor serice ale acidului uric determinat prin testul fosfotungstic. Creşterile timpului de protrombină şi ale valorilor serice ale bilirubinei, lactatdehidrogenazei şi transaminazelor serice evidenţiază afectarea toxică hepatică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea În studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculară şi inhibarea spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizată necesitatea tratamentului cu paracetamol la bărbaţii care urmează tratament pentru fertilitate scăzută. Experienţa clinică referitoare la utilizarea paracetamolului pe durata sarcinii şi alăptarii este limitată. Sarcina Dacă este clinic necesar, paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii, dar ar trebui utilizată doza minimă eficace pentru cel mai scurt timp posibil și la cea mai mică frecvență posibilă. 5 Un volum mare de date privind femeile gravide nu evidențiază toxicitate malformativă sau toxicitate feto/neonatală. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expuși la paracetamol în uter prezintă rezultate neconcludente. Alăptarea După administrarea orală, paracetamolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Erupţii cutanate tranzitorii au fost raportate la sugarii alăptaţi. Totuşi, paracetamolul este considerat compatibil cu alăptarea. Cu toate acestea, paracetamolul trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu sunt relevante. 4.8 Reacţii adverse Experienţa postmarketing Deoarece reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate voluntar într-o populaţie al cărui număr de indivizi este incert, nu este întotdeauna posibilă estimarea corectă a frecvenţei lor de apariţie. Conform convenţiei MedDRA privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de aparate, sisteme, organe după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Acest tabel a fost redactat în conformitate cu recomandările Grupului de Lucru CIOMS III şi V şi pe baza Ghidurilor Comisiei Europene cu privire la Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului, dar frecvenţa lor este necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări gastro-intestinale Reacţii adverse Trombocitopenie Neutropenie Leucopenie Reacţie anafilactică (inclusiv hipotensiune arterială), Şoc anafilactic, Hipersensibilitate Angioedem Diaree Durere abdominală Valori serice crescute ale enzimelor hepatice Tulburări hepatobiliare Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Urticarie Eritem Erupţie cutanată tranzitorie Purpură Pustuloză exantematoasă acută generalizată Necroză epidermică toxică Sindromul Stevens-Johnson Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 6 4.9 Supradozaj Simptomatologie Există un risc de supradozaj, în special la pacienţii cu afectare hepatică, în cazuri de etilism cronic, la pacienţii cu malnutriţie cronică şi la pacienţii care primesc inductori enzimatici. În special în aceste cazuri supradozajul poate fi fatal. Simptomele intoxicaţiei apar în primele 24 de ore şi se manifestă prin stare de greaţă, vărsături, anorexie, paloare, indispoziţie generală şi diaforeză. Supradozarea prin ingestia acută de paracetamol 7,5 g sau mai mult la adulţi, sau de 140 mg/kg corp la copii, provoacă fenomene de citoliză hepatică ce pot evolua către necroză completă şi ireversibilă, cu insuficienţă hepatocelulară, acidoză metabolică şi encefalopatie care poate evolua către comă sau deces. Simultan, se observă nivelurile crescute ale transaminazelor hepatice (AST, ALT), lactatdehidrogenazei şi bilirubinei împreună cu scăderea nivelurilor de protrombină, care pot să apară în 12-48 de ore de la ingestie. Simptomele clinice ale afectării hepatice sunt observabile, de obicei după 1 până la 2 zile şi ating maximul după 3 până la 4 zile. Au fost observate cazuri rare de pancreatită acută. Abordare terapeutică: • Spitalizare imediată. • Înainte de începerea tratamentului, se recoltează o probă de sânge pentru dozarea concentrației plasmatice a paracetamolului, cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la ingestia de paracetamol. • Eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric. • Tratamentul pentru supradozaj include administrarea antidotului, N-acetilcisteină (NAC) pe cale intravenoasă sau orală, dacă este posibil în 8 ore după ingestie. NAC poate asigura un anumit grad de protecţie, chiar dacă este administrată după 16 ore. • Tratament simptomatic. • Testele hepatice trebuie realizate la începutul tratamentului şi repetate la fiecare 24 ore. În cele mai multe cazuri, transaminazele hepatice revin la valori normale în 1 până la 2 săptămâni cu restabilirea completă a funcţiei hepatice. Totuşi, în cazurile foarte grave, transplantul hepatic poate fi necesar. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte analgezice şi antipiretice, anilide (inclusiv combinaţii), codul ATC: N02BE01. Fervex durere și febră 500 mg comprimate efervescente este un derivat de para-aminofenol cu efect analgezic, antipiretic. Mecanism de acţiune Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice şi antipiretice ale paracetamolului nu a fost încă stabilit. Mecanismul de acţiune poate implica acţiuni centrale şi periferice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia paracetamolului pe cale orală este rapidă şi completă. Concentraţia plasmatică maximă este realizată în 30-60 de minute după ingestie. 7 Distribuţie Paracetamolul este rapid distribuit în toate ţesuturile. Concentraţiile în sânge, salivă şi plasmă sunt comparabile. Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie mică. Metabolizare: Paracetamolul este metabolizat în principal în ficat. Căile principale ale metabolizării sunt glucuronoconjugarea şi sulfoconjugarea. Ultima cale este rapid saturată la doze superioare celor terapeutice. O altă cale de metabolizare, minoră, catalizată prin intermediul citocromului P 450, duce la formarea unui metabolit intermediar (N-acetil benzochinon-imina) care, în condiţii normale de utilizare, este rapid detoxifiat de către glutationul redus şi eliminat în urină după conjugarea cu cisteină şi acidul mercapturic. Totuşi, în intoxicaţiile masive, cantitatea acestui metabolit toxic este crescută. Eliminare Eliminarea se face în principal prin urină. 90% din doza ingerată este eliminată pe cale renală în 24 de ore, în principal sub formă glucurono-conjugată (60-80%) şi sulfat-conjugată (20-30%). Mai puţin de 5% este excretată sub formă nemetabolizată. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore. Variatii fiziopatologice: În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) eliminarea paracetamolului şi a metaboliţilor săi este încetinită. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu sunt disponibile studii convenționale care să folosească standardele acceptate în prezent în vederea evaluării toxicității asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi fertilitate. Efectele administrării paracetamolului la şobolani şi şoareci au fost evaluate la 0, 600, 3000 şi 6000 ppm timp de 2 ani. Nu a fost evidenţiat efectul carcinogenic al paracetamolului la şobolanii masculi şi la şoarecii masculi şi femele. A fost observată o evidenţiere ambiguă a activităţii de carcinogenitate la şobolanii femelă bazată pe o creştere a incidenţei leucemiei celulare mononucleare. O verificare comparativă a literaturii asupra genotoxicităţii şi carcinogenităţii a demonstrat că efectele genotoxice ale paracetamolului apar numai la doze mai mari decât cele recomandate, determinând efecte toxice severe cum ar fi toxicitate pronunţată a ficatului şi a măduvei osoase. Valoarea prag pentru genotoxicitate nu este atinsă la doze terapeutice de paracetamol. Studiile la animale nu au evidenţiat un potenţial carcinogenic la doze non-hepatotoxice. Efectele carcinogene ale paracetamolului au fost observate în studii mai vechi numai la administrarea unor doze foarte mari, citotoxice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid citric anhidru Carbonat de sodiu anhidru Hidrogenocarbonat de sodiu Sorbitol (E 420) Zaharină sodică Docusat sodic Povidonă Benzoat de sodiu (E 211) 8 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 4 blistere din PE/Al a câte 4 comprimate efervescente 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UPSA SAS 3, rue Joseph Monier, 92500 Rueil-Malmaison, Franţa 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1756/2009/01 9. DATA REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Iulie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2022 9