1 AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 8837/2016/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fervex durere și febră pentru copii 30 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml soluţie orală conţine paracetamol 30 mg. Excipienți cu efect cunoscut: sucroză, propilenglicol (E1520), alcool benzilic, sodiu și urme de sulfiţi. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală Soluţie de culoare maronie, uşor vâscoasă, cu miros de caramel-vanilie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Fervex durere și febră pentru copii este indicat în tratamentul simptomatic al durerilor de intensitate uşoară până la moderată şi/sau a stărilor febrile. Acest medicament este indicat copiilor cu greutate de la 4 la 32 kg (sau cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 12 ani). 4.2 Doze şi mod de administrare Dozele se stabilesc în funcţie de greutatea corporală. Intervalele de vârstă aproximative, în raport cu greutatea, sunt prezentate numai în scop orientativ. Pentru a evita riscul supradozării, aveţi grijă ca niciun alt medicament administrat concomitent (incluzând medicamentele care se eliberează cu sau fără prescripţie medicală) să nu conţină paracetamol (vezi pct. 4.4). Doze Fervex durere și febră pentru copii 30 mg/ml trebuie administrat de la 10 până la 15 mg/kg/doză, la fiecare 4 - 6 ore, până la o doză totală zilnică maximă de 60 mg/kg pe zi. A se administra numai cu linguriţa dozatoare care însoţeşte medicamentul, creată special pentru a fi utilizată cu acest medicament. A nu se utiliza un alt dispozitiv de măsurare. Linguriţa dozatoare este gradată în kg, pe orizontală, de la 2 kg la 16 kg (gradată la fiecare kg) şi inscripționată cu greutăţile de la 4 kg la 16 kg, din 2 în 2 kg. 2 Umplerea linguriţei dozatoare în funcţie de greutatea copilului trebuie completată şi cu ajustarea nivelului lichidului la gradaţia corespunzătoare. - de la 4 la 16 kg: se utilizează linguriţa dozatoare până la gradaţia corespunzătoare greutăţii copilului sau până la cea mai apropiată. De exemplu, de la 4 la 5 kg, linguriţa dozatoare se umple până la gradaţia 4. O nouă doză va fi repetată, dacă este nevoie, după 6 ore. - de la 16 la 32 kg: prima dată se umple linguriţa dozatoare, apoi se completează cu o reumplere a linguriţei până se obţine greutatea copilului. De exemplu de la 18 kg la l9 kg: se umple prima dată linguriţa dozatoare până la gradaţia 10 kg, apoi se mai umple o dată până la gradaţia 8 kg. O nouă administrare, dacă este necesară, va fi făcută după 6 ore. Mod şi frecvenţă de administrare Administrare orală. Soluţia orală poate fi băută ca atare sau diluată într-o cantitate mică de lichid (de exemplu: apă, lapte, suc de fructe). Administrările regulate împiedică fluctuaţiile în intensitatea durerii sau febrei. La copil va fi stabilit un interval între administrări, atât în timpul zilei cât şi al nopţii, de preferat de 6 ore. Este necesară reevaluarea tratamentului dacă: - durerea persistă mai mult de 5 zile sau dacă febra persistă mai mult de 3 zile sau - dacă medicamentul nu este eficace sau dacă apar alte simptome. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală La pacienţii cu afectare renală severă intervalul minim dintre administrări trebuie modificat conform tabelului: Clearance-ul creatininei Interval între doze cl ≥50 ml/min 4 ore cl 10-50 ml/min 6 ore cl <10 ml/min 8 ore Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficiență hepatică, doza trebuie redusă sau intervalul dintre administrări prelungit. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 60 mg/kg pe zi (fără a depăși 2 g pe zi), în următoarele situații: • afectare hepatică cronică sau activă compensată, în special aceia care suferă de insuficienţă hepatocelulară ușoară până la moderată; • sindromul Gilbert (hiperbilirubinemie familială); • alcoolism cronic, malnutriţie cronică (rezerve scăzute de glutation hepatic); • deshidratare. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la paracetamol sau clorhidrat de propacetamol (precursor al paracetamolului) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă hepatocelulară severă sau boală hepatică activă decompensată. Intoleranţă la fructoză. 3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pentru a evita riscul de supradozaj, se va verifica prezenţa paracetamolului în componența altor medicamente administrate concomitent (cu sau fără prescripţie medicală). Dacă doza administrată la copil este de 60 mg/kg/zi, asocierea unui alt medicament antipiretic nu este justificată decât în situaţia ineficienţei paracetamolului. Administrarea de paracetamol în doze mai mari decât cele recomandate atrage de la sine riscul de afectare hepatică foarte severă. Simptomele clinice ale afectării hepatice sunt de obicei vizibile după 1-2 zile de supradozajul cu paracetamol. Intensitatea maximă a simptomelor de afectare hepatică sunt observate de obicei după 3-4 zile. Tratamentul cu antidot trebuie administrat cât mai curând posibil (vezi pct. 4.9 Supradozaj). Paracetamolul trebuie folosit cu precauţie în caz de: - insuficienţă hepatocelulară, incluzând sindromul Gilbert (hiperbilirubinemie familială); - insuficienţă renală severă; - deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD) poate duce la anemie hemolitică; - alcoolism cronic; - anorexie, bulimie sau caşexie; malnutriţie cronică (rezerve hepatice scăzute de glutation); - deshidratare, hipovolemie. Nu se recomandă consumul de alcool în timpul tratamentului. Când analgezicele sunt utilizate pe termen lung (>3 luni) la pacienții cu cefalee cronică, cu administrare la fiecare două zile sau mai frecvent, durerea de cap se poate intensifica sau agrava. Cefaleea indusă de abuzul analgezicelor (CAM - cefalee de abuz medicamentos) nu trebuie tratată prin creșterea dozei. În astfel de cazuri, utilizarea analgezicelor trebuie întreruptă cu acordul medicului. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Acest medicament conţine sucroză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine 144 mg propilenglicol (E1520) per fiecare 100 ml soluţie orală care este echivalent cu 3 mg/doză. Administrarea concomitentă cu oricare alt substrat pentru alcool-dehidrogenază, cum ar fi alcoolul etilic, poate determina reacții adverse severe la nou-născuți. Acest medicament conţine urme de sulfiţi care pot provoca rar reacţii de hipersensibilitate grave şi bronhospasm. Acest medicament conține 0,4 mg alcool benzilic per fiecare 100 ml soluţie orală. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice. Paracetamolul poate provoca reacţii cutanate grave, cum ar fi pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG), sindromul Stevens-Johnson (SJS) şi necroză epidermică toxică (NET), cu potenţial letal. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la apariţia semnelor reacţiilor cutanate grave, iar administrarea medicamentului trebuie întreruptă la apariţia primelor erupţii cutanate sau orice alt semn de hipersensibilitate. 4 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul altor medicamente asupra Fervex durere și febră pentru copii Fenitoina Administrarea concomitentă a fenitoinei poate determina o reducere a eficacităţii paracetamolului şi o creştere a riscului de hepatotoxicitate. Pacienţii care urmează tratament cu fenitoină trebuie să evite utilizarea unor doze mari şi/sau cronice de paracetamol. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se observa apariţia semnelor de hepatotoxicitate. Probenecid Probenecidul determină o scădere de aproape 2 ori a clearance-ului paracetamolului prin inhibarea conjugării acestuia cu acidul glucuronic. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de paracetamol în cazul tratamentului concomitent cu probenecid. Salicilamida Salicilamida poate prelungi timpul de înjumătăţire (t ½ ) al paracetamolului. Substanţe cu potenţial inductor enzimatic Administrarea concomitentă a substanţelor cu potenţial inductor enzimatic trebuie făcută cu precauţie. Aceste substanţe includ, dar nu se limitează la: barbiturice, isoniazidă, carbamazepină, rifampicină şi etanol. Efectul Fervex durere și febră pentru copii asupra altor medicamente Fervex durere și febră pentru copii poate creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse dacă este administrat în asociere cu alte medicamente. Anticoagulantele orale Atunci când paracetamolul se administrează în doză maximă (4 g pe zi) pe o perioadă de 4 zile, există riscul creşterii efectului anticoagulantelor orale şi creşterii riscului hemoragiei. Se impune controlul regulat de INR. Dacă este necesar, doza de anticoagulant oral poate fi ajustată în timpul tratamentului cu paracetamol, cât şi după întreruperea tratamentului cu paracetamol. Utilizarea concomitentă a paracetamolului cu derivaţi de cumarină, inclusiv warfarină, poate duce la variaţii uşoare ale valorilor INR. În acest caz monitorizarea creşterii valorilor INR trebuie realizată în perioada administrării concomitente, precum şi timp de o săptămână după ce tratamentul cu paracetamol a fost întrerupt. Flucloxacilină Se recomandă prudență atunci când se administrează paracetamol concomitent cu flucloxacilina, datorită riscului crescut de acidoză metabolică cu deficit anionic crescut (HAGMA), în special la pacienții cu factor de risc pentru apariţia deficitul de glutation, precum cei cu insuficiență renală severă, sepsis, malnutriție și alcoolism cronic. Se recomandă monitorizarea atentă pentru a detecta apariția tulburărilor acido-bazice, și anume HAGMA, inclusiv identificarea 5-oxoprolinei urinare. Interacţiuni cu testele de laborator Administrarea paracetamolului poate interfera cu dozarea glicemiei prin metoda glucozoxidaza- peroxidazei, în cazul unor concentraţii anormal de mari. Administrarea paracetamolului poate interfera cu dozarea acidului uric sanguin prin metoda acidului fosfotungstic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea În studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculară şi inhibarea spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizată necesitatea tratamentului cu paracetamol la bărbaţii care urmează tratament pentru fertilitate scăzută. 5 Experienţa clinică referitoare la utilizarea paracetamolului pe durata sarcinii şi alăptarii este limitată. Sarcina Dacă este clinic necesar, paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii, dar ar trebui utilizată doza minimă eficace pentru cel mai scurt timp posibil și la cea mai mică frecvență posibilă. Un volum mare de date privind femeile gravide nu evidențiază toxicitate malformativă sau toxicitate feto/neonatală. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expuși la paracetamol în uter prezintă rezultate neconcludente. Alăptarea După administrarea orală, paracetamolul se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Erupţii cutanate tranzitorii au fost raportate la sugarii alăptaţi. Totuşi, paracetamolul este considerat compatibil cu alăptarea. Cu toate acestea, paracetamolul trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu sunt relevante. 4.8 Reacţii adverse Experienţa postmarketing Deoarece reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate voluntar într-o populaţie al cărui număr de indivizi este incert, nu este întotdeauna posibilă estimarea corectă a frecvenţei lor de apariţie. Conform convenţiei MedDRA privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de aparate, sisteme, organe, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Acest tabel a fost redactat în conformitate cu recomandările Grupului de Lucru CIOMS III şi V şi pe baza Ghidurilor Comisiei Europene cu privire la Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului, dar frecvența lor este necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie Neutropenie Leucopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie anafilactică (inclusiv hipotensiune arterială), Şoc anafilactic, Hipersensibilitate Angioedem Tulburări gastro-intestinale Diaree Durere abdominală Tulburări hepatobiliare Valori serice crescute ale enzimelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Urticarie Eritem Erupţie cutanată tranzitorie Purpură Pustuloză exantematoasă acută generalizată Necroză epidermică toxică Sindrom Stevens-Johnson Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la 6 Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptomatologie Există un risc de supradozaj, în special la pacienţii cu afectare hepatică, în cazuri de etilism cronic, la pacienţii cu malnutriţie cronică şi la pacienţii cărora li se administrează medicamente inductoare ale unor sisteme enzimatice. În special în aceste cazuri supradozajul poate avea potenţial letal. Simptomele intoxicaţiei apar în primele 24 de ore şi se manifestă prin greaţă, vărsături, anorexie, paloare, indispoziţie generală şi diaforeză. Supradozajul prin ingestia acută cu paracetamol în doză de 7,5 g sau mai mult la adulţi, sau 140 mg/kg la copii, determină citoliză hepatică care poate evolua la necroză completă şi ireversibilă, cu insuficienţă hepatocelulară, acidoză metabolică şi encefalopatie, care pot duce la comă sau deces. Simultan, se observă valori serice crescute ale transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT), ale lactat dehidrogenazei şi bilirubinei, împreună cu scăderea valorilor serice ale protrombinei, care pot să apară în 12-48 de ore de la ingestie. Simptomele clinice ale afectării hepatice apar, în general, după 1 până la 2 zile şi ating un maxim după 3 până la 4 zile. Au fost observate cazuri rare de pancreatită acută. Abordare terapeutică • Spitalizare de urgenţă. • Înainte de începerea tratamentului, se recoltează o probă de sânge pentru dozarea concentrației plasmatice a paracetamolului, cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la ingestia de paracetamol. • Eliminarea rapidă a medicamentrului ingerat, prin lavaj gastric. • Tratamentul supradozajului include administrarea antidotului, N-acetilcisteină (NAC) pe cale intravenoasă sau orală, dacă este posibil în primele 8 ore după ingestie. NAC poate asigura un anumit grad de protecţie, chiar dacă este administrată după 16 ore. • Tratament simptomatic. • Testele hepatice trebuie efectuate la începutul tratamentului şi repetate la fiecare 24 ore. În cele mai multe cazuri, valorile serice ale transaminazelor hepatice revin la normal în 1 până la 2 săptămâni, cu recuperarea în totalitate a funcţiei hepatice. Totuşi, în cazurile foarte grave, poate fi necesar transplantul hepatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte analgezice şi antipiretice, anilide (inclusiv combinaţii), codul ATC: N02BE01 Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol cu efect analgezic, antipiretic. Mecanism de acţiune Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice şi antipiretice ale paracetamolului nu a fost încă stabilit. Mecanismul de acţiune poate implica acţiuni centrale şi periferice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia paracetamolului administrat pe cale orală este rapidă şi completă. Vârful concentraţiilor plasmatice este atins la 30-60 minute după ingestie. 7 Distribuţie Paracetamolul este rapid distribuit în toate ţesuturile. Concentraţiile în sânge, salivă şi plasmă sunt comparabile. Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie mică. Metabolizare Paracetamolul este metabolizat în principal în ficat. Căile principale ale metabolizării sunt glucuronoconjugarea şi sulfoconjugarea. Ultima cale este rapid saturată la doze superioare celor terapeutice. O altă cale de metabolizare, minoră, prin intermediul citocromului P 450, duce la formarea unui metabolit intermediar (N-acetil benzochinon-imina) care, în condiţii normale de utilizare, este rapid detoxifiat de către glutationul redus şi eliminat în urină după conjugarea cu cisteină şi acid mercapturic. Totuşi, în intoxicaţiile masive, cantitatea acestui metabolit toxic este crescută. Eliminare Eliminarea se face în principal prin urină. 90% din doza administrată este eliminată pe cale renală în 24 de ore, în principal sub formă glucurono-conjugată (60-80 %) şi sulfat-conjugată (20-30%). Mai puţin de 5% este excretată sub formă nemetabolizată. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore. Variatii fiziopatologice În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min), eliminarea paracetamolului şi a metaboliţilor săi este încetinită. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu sunt disponibile studii convenționale care să folosească standardele acceptate în prezent în vederea evaluării toxicității asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi fertilitate Efectele administrării paracetamolului la şobolani şi la şoareci au fost evaluate la 0, 600, 3000 şi 6000 ppm timp de 2 ani. Nu a fost evidenţiat efectul carcinogenic al paracetamolului la şobolanii masculi şi la şoarecii masculi şi femele. A fost observată o evidenţiere ambiguă a activităţii de carcinogenitate la şobolanii femelă bazată pe o creştere a riscului de apariţie a leucemiei celulare mononucleare. O verificare comparativă a literaturii asupra genotoxicităţii şi carcinogenităţii a demonstrat că efectele genotoxice ale paracetamolului apar numai la doze mai mari decât cele recomandate, determinând efecte toxice severe cum ar fi toxicitate pronunţată a ficatului şi a măduvei osoase. Valoarea prag pentru genotoxicitate nu este atinsă la doze terapeutice de paracetamol. Studiile la animale nu au evidenţiat un efect carcinogen la doze non-hepatotoxice. Efectele carcinogene ale paracetamolului au fost observate în studii mai vechi numai la administrarea unor doze mari, citotoxice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Macrogol 6000 Sucroză soluţie Zaharină sodică Sorbat de potasiu Acid citric anhidru Aromă de vanilie-caramel: diacetil, acetilmetilcarbinol, benzaldehidă, propilenglicol (E1520), gama heptalactonă, alcool benzilic, triacetină, piperonal, cinamat de amil, vanilină, acetilvanilină Apă purificată 8 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de deschidere: 3 ani. După prima deschidere: 3 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din tereftalat de polietilenă de culoare brună, conţinând 90 ml soluţie orală, închis cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii (constituit din capac extern şi intern din polipropilenă albă, prevăzut la interior cu o membrană de etanşare din polietilenă albă) şi o linguriţă dozatoare din polistiren, transparentă, cu gradaţii pentru măsurarea volumelor corespunzătoare greutăţilor de la 2 kg la 16 kg (gradată la fiecare kg), inscripționată cu Fervex şi cu greutăţile de la 4 kg la 16 kg, din 2 în 2 kg. Cutie cu un flacon din tereftalat de polietilenă de culoare brună, conţinând 150 ml soluţie orală, închis cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii (constituit din capac extern şi intern din polipropilenă albă, prevăzut la interior cu o membrană de etanşare din polietilenă albă) şi o linguriţă dozatoare din polistiren, transparentă, cu gradaţii pentru măsurarea volumelor corespunzătoare greutăţilor de la 2 kg la 16 kg (gradată la fiecare kg), inscripționată cu Fervex şi cu greutăţile de la 4 kg la 16 kg, din 2 în 2 kg. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UPSA SAS 3, rue Joseph Monier, 92500 Rueil-Malmaison, Franţa 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8837/2016/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2016. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2022