1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14663/2022/01-02-03-04 Anexa 2 14664/2022/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Stercore 1 mg comprimate filmate Stercore 2 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine prucalopridă 1 mg sau 2 mg (sub formă de succinat). Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză. Fiecare comprimat filmat de 1 mg conţine lactoză monohidrat 78,02 mg. Fiecare comprimat filmat de 2 mg conţine lactoză monohidrat 156,012 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat 1 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „10” pe una dintre feţe, netede pe cealaltă faţă, cu diametrul nucleului de aproximativ 6 mm. 2 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „20” pe una dintre feţe, netede pe cealaltă faţă, cu diametrul nucleului de aproximativ 8 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Stercore este indicat în tratamentul simptomatic al constipaţiei cronice la adulţii la care laxativele nu au determinat o ameliorare corespunzătoare. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi: 2 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente, în orice moment al zilei. Datorită modului specific de acţiune al prucalopridei (stimularea motilităţii propulsive), nu este de aşteptat ca depăşirea dozei zilnice de 2 mg să determine creşterea eficacităţii. Dacă administrarea de prucalopridă o dată pe zi nu este eficace după 4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie reexaminat, iar beneficiul continuării tratamentului trebuie reconsiderat. 2 Eficacitatea prucalopridului a fost stabilită prin studii dublu orb, controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 3 luni. Eficacitatea pe o perioadă mai mare de 3 luni nu a fost demonstrată în cadrul studiilor controlate cu placebo (vezi pct. 5.1). În caz de tratament prelungit, beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (>65 ani) Doza iniţială recomandată este de 1 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2); dacă este necesar, doza poate fi crescută la 2 mg o dată pe zi. Pacienţi cu insuficienţă renală Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut/1,73 m 2 ) este de 1 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), tratamentul se începe cu o doză de 1 mg administrată o dată pe zi, care poate fi crescută la 2 mg, dacă acest lucru este necesar pentru îmbunătăţirea eficacităţii şi dacă doza de 1 mg este bine tolerată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Copii şi adolescenţi Stercore nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală care necesită dializă. Perforaţie sau obstrucţie intestinală determinate de tulburări structurale sau funcţionale ale peretelui intestinal, ileus obstructiv, boli inflamatorii severe ale tractului intestinal, cum sunt boala Crohn, colita ulcerativă şi megacolonul/megarectul toxic. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Excreţia renală este calea principală de eliminare a prucalopridului (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă o doză de 1 mg (vezi pct. 4.2). Se impune prudenţă când se prescrie Stercore la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C ChildPugh), din cauza datelor limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). Există informații limitate privind siguranţa şi eficacitatea utilizării Stercore la pacienţii cu boli concomitente severe sau nestabilizate din punct de vedere clinic (de exemplu boli cardiovasculare sau pulmonare, tulburări neurologice sau psihice, cancer sau SIDA şi alte tulburări endocrine). Sunt necesare măsuri de precauţie în cazul recomandării Stercore pacienţilor cu astfel de afecţiuni, în special când este administrat la pacienţii cu antecedente de aritmii sau boală ischemică cardiovasculară. În caz de diaree severă, eficacitatea contraceptivelor orale poate fi redusă şi se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, pentru a preveni posibilitatea de eşec al contracepţiei orale (vezi recomandările pentru contraceptivele orale). 3 Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Prucalopridul are un potenţial redus de interacţiune farmacocinetică. Se excretă extensiv sub formă nemodificată în urină (aproximativ 60% din doză) şi metabolizarea in vitro este foarte lentă. În studiile in vitro, prucalopridul nu a inhibat în mod specific activitatea sistemului enzimatic CYP450 la nivelul microzomilor hepatici umani, la concentraţii relevante din punct de vedere terapeutic. Deşi prucalopridul poate fi un substrat slab pentru glicoproteina P (P-gp), acesta nu este un inhibitor al P- gp la concentraţiile relevante clinic. Efectele prucalopridului asupra farmacocineticii altor medicamente S-a observat o creştere cu 30% a concentraţiilor plasmatice ale eritromicinei în timpul administrării concomitente a prucalopridului. Nu se cunoaşte mecanismul acestei interacţiuni. Nu au existat efecte relevante clinic ale administrării de prucaloprid asupra farmacocineticii warfarinei, digoxinei, alcoolului etilic, paroxetinei sau contraceptivelor orale. Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii prucalopridului Ketoconazolul (200 mg de două ori pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A4 şi al P-gp, a determinat creşterea expunerii sistemice la prucaloprid cu aproximativ 40%. Acest efect este prea mic pentru a fi relevant clinic. Interacţiuni de amploare asemănătoare pot fi anticipate cu alţi inhibitori puternici ai Pgp, cum sunt: verapamilul, ciclosporina A şi chinidina. Dozele terapeutice de probenecid, cimetidină, eritromicină şi paroxetină nu au influenţat farmacocinetica prucalopridului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu prucaloprid. Sarcina Există o cantitate limitată de date în urma utilizării de prucaloprid la femeile gravide. În timpul studiilor clinice s-au observat cazuri de avort spontan, deşi, în prezenţa altor factori de risc, legătura cu administrarea de prucaloprid nu este cunoscută. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra toxicității reproductive (inclusiv a sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale) (vezi pct. 5.3.). Prucalopridul nu se recomandă în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Un studiu la om a demonstrat că prucaloprid se excretă în laptele matern. Nu se anticipează ca prucalopridul administrat la doze terapeutice să aibă efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor. În absenţa datelor din studii la femeile care au alăptat în mod activ în timpul tratamentului cu prucaloprid, trebuie luată decizia dacă să fie oprită alăptarea sau să fie oprit tratamentul cu prucaloprid, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. 4 Fertilitatea Studiile la animale indică faptul că nu există efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prucalopridul poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deoarece în studiile clinice s-au observat ameţeli şi oboseală, în special în prima zi de tratament (vezi pct. 4.8.). 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Într-o analiză integrată a 17 studii în dublu orb controlate cu placebo, prucaloprid a fost administrat oral la aproximativ 3300 de pacienţi cu constipaţie cronică. Dintre aceşti pacienţi, peste 1500 au fost trataţi cu prucaloprid în doza recomandată de 2 mg pe zi, iar aproximativ 1360 au fost trataţi cu 4 mg prucaloprid zilnic. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate asociate cu terapia cu prucaloprid de 2 mg sunt cefaleea (17,8%) şi simptomele gastro-intestinale (dureri abdominale (13,7%), greaţă (13,7%) şi diaree (12,0%)). Reacţiile adverse apar predominant la începutul terapiei şi, de regulă, dispar în decurs de câteva zile în timpul continuării tratamentului. Alte reacţii adverse au fost raportate ocazional. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice controlate, la doza recomandată de 2 mg, cu frecvenţe corespunzătoare valorilor: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt calculate pe baza analizei integrate a 17 studii în dublu orb controlate cu placebo. Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament (ADR) asociate cu prucaloprid Sisteme/ organe Categoria de incidenţă Reacţie adversă la medicament Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Apetit alimentar scăzut Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee Frecvente Ameţeli Mai puţin frecvente Tremor, migrene Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii Tulburări acustice şi vestibulare Mai puțin frecvente Vertij Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă, diaree, dureri abdominale Frecvente Vărsături, dispepsie, flatulenţă, zgomote intestinale neobişnuite Mai puţin frecvente Rectoragie Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Polakiurie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Oboseală Mai puţin frecvente Pirexie, stare generală de rău Descrierea unor reacţii adverse După prima zi de tratament, în timpul terapiei cu prucaloprid comparativ cu administrarea de placebo, cele mai frecvente reacţii adverse sunt raportate cu frecvenţe similare (diferenţă de cel mult 1% a incidenţei 5 între prucaloprid şi placebo), cu excepţia greţei şi diareii, care au apărut totuşi mai frecvent în timpul tratamentului cu prucaloprid, însă mai puţin pronunţat (diferenţa incidenţei dintre prucaloprid şi placebo fiind de 1,3% şi respectiv 3,4%). S-au raportat palpitaţii la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 1 mg, la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 2 mg şi la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 4 mg. Majoritatea pacienţilor a continuat să utilizeze prucaloprid. Ca şi în cazul oricăror simptome noi, pacienţii trebuie să discute cu medicul lor despre apariţia palpitaţiilor. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, tratamentul cu prucaloprid a fost bine tolerat când a fost administrat conform schemei terapeutice de creştere a dozelor până la 20 mg o dată pe zi (de 10 ori mai mare decât doza terapeutică recomandată). Supradozajul poate determina simptome rezultate dintr-o augmentare a efectelor farmacodinamice cunoscute ale prucalopridului, care includ cefalee, greaţă şi diaree. Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu prucaloprid. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi se vor institui măsurile de susţinere a funcţiilor vitale, dacă este necesar. Pierderea marcată de lichide determinată de diaree sau vărsături poate necesita corectarea tulburărilor electrolitice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul constipaţiei, codul ATC: A06AX05. Mecanism de acţiune Prucalopridul este o dihidrobenzofurancarboxamidă cu activităţi procinetice gastro-intestinale. Prucalopridul este un agonist selectiv, cu afinitate mare, al receptorilor serotoninergici (5-HT 4 ), fapt care poate explica efectele sale procinetice. In vitro, numai la concentraţii care depăşesc valoarea de afinitate a receptorului 5-HT 4 de cel puţin 150 de ori, s-a observat o afinitate pentru alţi receptori. In vivo, administrarea de prucaloprid la doze peste 5 mg/kg (şi de 30-70 de ori expunerea clinică) la şobolan a indus hiperprolactinemie cauzată de o acţiune antagonistă la nivelul receptorului D 2 . Efecte farmacodinamice La câine, prucalopridul modifică motilitatea colonului prin stimularea receptorului serotoninergic 5-HT 4 : acesta stimulează motilitatea colonului proximal, intensifică motilitatea gastroduodenală şi accelerează golirea gastrică întârziată. Mai mult, prucalopridul induce contracţii propulsive masive. La om, acestea determină deplasarea conţinutului colonului şi asigură principala forţa propulsivă pentru defecaţie. La câine, efectele observate la nivelul tractului gastrointestinal sunt influenţate de blocarea receptorului 5- HT 4 prin administrarea de antagonişti selectivi ai acestuia, ilustrând faptul că efectele observate sunt exercitate prin acţiune selectivă asupra receptorilor 5-HT 4 . 6 Aceste efecte farmacodinamice ale prucalopridului au fost confirmate la pacienţi cu constipație cronică, folosind manometria în cadrul unui studiu deschis, randomizat, încrucișat, cu investigator „orb”, care a investigat efectul prucalopridului 2 mg și al unui laxativ osmotic asupra motilității colonului, determinată prin numărul de contracții propulsive de mare amploare ale colonului (HAPC, cunoscute și sub denumirea de contracții propulsive masive). Prin comparație cu un tratament împotriva constipației care lucrează prin acțiune osmotică, stimularea prokinetică cu prucaloprid a crescut motilitatea colonului, măsurată prin numărul de HAPC în primele 12 ore după administrarea medicamentului investigat. Semnificaţia clinică sau beneficiul acestui mecanism de acţiune comparativ cu alte laxative nu au fost investigate. Eficacitate şi siguranţă clinică Adulţi Eficacitatea prucalopridului a fost stabilită în trei studii multicentrice, randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de 12 săptămâni, efectuate la pacienţi cu constipaţie cronică (n=1279 în grupul de tratament cu prucaloprid, dintre care 1124 de femei şi 155 de bărbaţi). Dozele de prucaloprid studiate în fiecare dintre aceste trei studii au inclus doze de 2 mg şi 4 mg administrate o dată pe zi. Criteriul principal final de evaluare a eficacităţii a fost proporţia (%) de pacienţi care au ajuns la normalizarea defecărilor, definită ca o medie de trei sau mai multe defecări spontane, complete (DSC) pe săptămână, pe o perioadă de 12 săptămâni de tratament. Proporţia pacientelor la care tratamentul cu laxative nu a provocat o îmbunătăţire adecvată, tratate cu doza recomandată de prucaloprid de 2 mg (n=458), care a atins o medie de ≥ 3 DSC pe săptămână a fost de 31,0% (săptămâna 4) şi de 24,7% (săptămâna 12), comparativ cu 8,6% (săptămâna 4) şi 9,2% (săptămâna 12) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. O îmbunătăţire semnificativă clinic de ≥ 1 DSC pe săptămână, cel mai important criteriu secundar de evaluare a eficacităţii, a fost atinsă la 51,0% (săptămâna 4) şi 44,2% (săptămâna 12) dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 2 mg, comparativ cu 21,7% (săptămâna 4) şi 22,6% (săptămâna 12) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Efectul prucalopridului asupra defecărilor spontane complete (DSC) s-a dovedit, de asemenea, superior statistic faţă de placebo pentru procentul de pacienţi cu o creştere de ≥ 1 DSC/săptămână, pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. În săptămâna 12, 68,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu prucaloprid 2 mg au prezentat o creştere medie de ≥ 1 DSC/săptămână faţă de 37% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p<0,001 faţă de placebo). În toate cele trei studii, tratamentul cu prucaloprid a determinat şi îmbunătăţiri semnificative ale unui set de simptome specifice şi validate ale bolii (PAC-SYM), incluzând simptome abdominale (flatulenţă, disconfort, durere şi crampe), ale scaunului (defecări incomplete, alarme false, efort la defecare, scaune prea dure, prea mici) şi rectale (defecări dureroase, senzaţie de arsură, rectoragii/scurgeri rectale), determinate în săptămâna 4 şi în săptămâna 12. În săptămâna 4, procentul pacienţilor cu o ameliorare ≥ 1 faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte subscalele PAC-SYM de simptome abdominale, ale scaunului şi rectale a fost de 41,3%, 41,6%, şi, respectiv, de 31,3% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu prucaloprid 2 mg, comparativ cu 26,9%, 24,4% şi 22,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În săptămâna 12 au fost observate rezultate similare: 43,4%, 42,9%, şi, respectiv, 31,7% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu prucaloprid 2 mg faţă de 26,9%, 27,2%, şi 23,4% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p<0,001 faţă de placebo). De asemenea, un beneficiu semnificativ asupra unui număr de criterii privind calitatea vieţii, cum sunt: gradul de satisfacţie în ceea ce priveşte tratamentul şi obiceiurile intestinale, disconfortul fizic şi psihosocial precum şi grijile şi preocupările, a fost observat în ambele momente de evaluare din săptămâna 4 şi din săptămâna 12. În săptămâna 4, procentul pacienţilor cu o ameliorare ≥ 1 faţă de momentul iniţial pe subscala de satisfacţie Patient Assessment of Constipation-Quality of Life (PACQOL) (calitatea vieţii în ceea ce priveşte evaluarea constipaţiei de către pacient) a fost de 47,7% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu prucaloprid 2 mg, comparativ cu 20,2% la pacienţii trataţi cu placebo. În săptămâna 12 au fost observate rezultate similare: 46,9% la pacienţii cărora li s-a administrat 7 tratament cu prucaloprid 2 mg, faţă de 19,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p<0,001 faţă de placebo). În plus, eficacitatea, siguranța și gradul de tolerare al prucalopridului la pacienți de sex masculin cu constipație cronică au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 12 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (N=370). Criteriul principal final de evaluare a studiului a fost atins: un procent semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de subiecți din grupul care a primit prucaloprid (37,9%) a avut o medie de ≥ 3 DSC/săptămână în comparație cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (17,7%) (p<0,0001) pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament dublu orb. Profilul de siguranță al prucalopridului a fost conform cu cel observat la pacienții de sex feminin. Studiu de lungă durată Eficacitatea şi siguranţa prucalopridului la pacienţi (cu vârstă ≥ 18 ani) cu constipaţie au fost evaluate în cadrul unui studiu de 24 de săptămâni, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (N=361). Proporţia pacienţilor cu o frecvenţă săptămânală medie de ≥3 defecări spontane complete (DSC) (adică cei care au răspuns favorabil la tratament) pe durata fazei de tratament dublu orb de 24 de săptămâni nu a fost diferită din punct de vedere statistic între grupurile cărora li s-a administrat prucaloprid (25,1%) şi placebo (20,7%). Diferenţa dintre grupurile de tratament în ceea ce priveşte frecvenţa săptămânală medie de ≥3 DSC nu a fost semnificativă statistic pe durata săptămânilor 1-12, ceea ce nu este în concordanţă cu celelalte 5 studii multicentrice, randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, care au demonstrat eficacitatea în acest moment al tratamentului la pacienţii adulţi. De aceea, studiul a fost considerat ca fiind neconcludent în ceea ce priveşte eficacitatea prucalopridului. Totuşi, toate datele, inclusiv cele provenite din celelalte studii dublu orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, sprijină eficacitatea prucalopridului. Profilul de siguranţă al prucalopridului în acest studiu de 24 de săptămâni a fost în concordanţă cu cel observat în studiile anterioare cu durata de 12 săptămâni. S-a demonstrat că prucaloprid nu determină fenomene de recurenţă şi nici nu induce dependenţă. Studiu aprofundat QT S-a realizat un studiu aprofundat QT, pentru a evalua efectele prucalopridului asupra intervalului QT, la doze terapeutice (2 mg) şi la doze mai mari decât cele terapeutice (10 mg) şi s-au comparat cu efectele la grupul la care s-a administrat placebo şi la grupul de control. Acest studiu nu a demonstrat diferenţe semnificative între prucaloprid şi placebo, la niciuna dintre doze, pe baza valorilor medii ale QT şi a analizei valorilor aberante. Aceasta a confirmat rezultatele a două studii QT controlate cu placebo. În studii clinice dublu-orb, incidenţa reacţiilor adverse legate de QT şi aritmii ventriculare a fost mică şi comparabilă cu placebo. Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa prucalopridului la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 18 ani) cu constipaţie funcţională au fost evaluate într-un studiu clinic de 8 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (N=213), urmat de un studiu deschis de 16 săptămâni, controlat cu grup martor (polietilenglicol 4000), cu durata maximă de 24 de săptămâni (N=197). Doza iniţială a fost de 0,04 mg/kg/zi, titrată între 0,02 şi 0,06 mg/kg/zi (până la maximum 2 mg pe zi) la copii cu greutatea corporală ≤ 50 kg, administrată sub formă de soluţie orală de prucaloprid sau placebo corespunzător. Copiii şi adolescenţii cu greutatea corporală > 50 kg au primit 2 mg/zi prucaloprid sub formă de comprimate sau placebo corespunzător. Răspunsul la tratament a fost definit ca având o medie de ≥ 3 defecări spontane (DSC) pe săptămână şi o medie a episoadelor de incontinenţă fecală de ≤ 1 la două săptămâni. Rezultatele studiului nu au indicat nicio diferenţă de eficacitate între prucaloprid şi placebo, cu rate de răspuns la tratament de 17% şi respectiv 17,8% (P= 0,9002). Prucaloprid a fost în general bine tolerat. Incidenţa subiecţilor care au prezentat cel puţin 1 eveniment advers ca urmare a administrării tratamentului a fost similară între grupul tratat cu prucaloprid (69,8%) şi grupul tratat cu placebo (60,7%). În general, profilul de siguranţă al prucalopridului la copii şi adolescenţi a fost acelaşi ca şi la adulţi. 8 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Prucalopridul se absoarbe rapid; după administrarea orală a unei doze unice de 2 mg la subiecţii sănătoși, C max a fost atinsă în 2-3 ore. Biodisponibilitatea orală absolută este > 90%. Aportul concomitent de alimente nu influenţează biodisponibilitatea orală a prucalopridului. Distribuţie Prucalopridul se distribuie extensiv şi are un volum de distribuţie (Vd ss ) la starea de echilibru de 567 de litri. Legarea de proteinele plasmatice a prucalopridului este de aproximativ 30%. Metabolizare Metabolizarea nu reprezintă principala cale de eliminare a prucalopridului. In vitro, metabolizarea hepatică umană este foarte lentă şi se regăsesc cantităţi mici de metaboliţi. La om, într-un studiu de administrare orală de prucaloprid marcat radioactiv s-au regăsit în urină şi fecale cantităţi mici din şapte metaboliţi. Metabolitul cel mai important din punct de vedere cantitativ din excreții, R107504, a reprezentat 3,2% şi respectiv 3,1% din doza din urină şi materii fecale. Alţi metaboliţi identificaţi şi cuantificaţi în urină şi materii fecale au fost R084536 (format prin N-dezalchilare), reprezentând 3% din doză şi produşi rezultaţi în urma proceselor de hidroxilare (3% din doză) şi N-oxidare (2% din doză). Substanţa activă nemodificată a reprezentat aproximativ 92-94% din radioactivitatea totală din plasmă. R107504, R084536 şi R104065 (formaţi prin O-demetilare) au fost identificaţi ca fiind metaboliţi minori din plasmă. Eliminare O mare parte din substanţa activă se excretă nemodificată (60-65% din doza administrată în urină şi aproximativ 5% în fecale). Excreţia renală a prucalopridului nemodificat implică atât filtrarea pasivă, cât şi secreţia activă. Clearance-ul plasmatic al prucalopridului este în medie de 317 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ o zi. Starea de echilibru este atinsă în decurs de trei până la patru zile. În cazul tratamentului cu o doză de 2 mg prucaloprid administrată odată pe zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru oscilează între valori minime şi maxime de 2,5 şi respectiv 7 ng/ml. Raportul de acumulare după schema de tratament cu administrare o dată pe zi a variat între 1,9 şi 2,3. Farmacocinetica prucalopridului este proporţională cu doza în interiorul şi în afara intervalului terapeutic (testat până la 20 mg). Prucalopridul administrat o dată pe zi prezintă o cinetică independentă de timp, în cursul unui tratament de lungă durată. Grupe speciale de pacienţi Farmacocinetica populaţională O analiză a farmacocineticii populaţionale a arătat faptul că clearance-ul total aparent al prucalopridului a fost corelat cu clearance-ul creatininei, iar vârsta, greutatea, sexul sau rasa nu au avut nicio influenţă. Vârstnici După administrarea unei doze de 1 mg o dată pe zi, concentraţiile plasmatice maxime şi ASC ale prucalopridului la pacienţii vârstnici au fost cu 26% până la 28% mai mari decât la adulţii tineri. Acest efect poate fi atribuit unei funcţii renale reduse la vârstnici. Insuficienţă renală Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice ale prucalopridului după administrarea unei doze unice de 2 mg au fost în medie cu 25% mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl CR 50-79 ml/minut respectiv cu 51% mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl CR 25-49 ml/minut). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl CR ≤ 24 ml/minut), concentraţiile plasmatice au fost de 2,3 ori mai mari comparativ cu cele ale subiecţilor sănătoşi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 9 Insuficienţă hepatică Eliminarea pe alte căi decât cea renală contribuie cu aproximativ 35% la eliminarea totală. În cadrul unui studiu farmacocinetic restrâns, valorile C max şi ASC ale prucalopridului au fost, în medie, cu 10-20% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare. O serie extinsă de studii farmacologice privind siguranţa, cu un accent special asupra parametrilor cardiovasculari, au arătat că nu există schimbări relevante în hemodinamică şi parametrii derivaţi ECG (QTc) cu excepţia unei creşteri minore a ritmului cardiac şi tensiunii arteriale observate la porcii anesteziaţi, după administrarea intravenoasă şi o creştere a tensiunii arteriale la câinii conştienţi după administrarea intravenoasă în bolus, care nu s-a observat nici la câinii anesteziaţi sau după administrarea orală la câini, în doze care determină atingerea unor concentraţii plasmatice similare. Un studiu privind toxicitatea subcutanată neonatală/juvenilă efectuat la şobolani cu vârsta între 7-55 zile a indicat o doză maximă fără efect toxic (NOAEL) de 10 mg/kg/zi. Rata de expunere ASC 0-24h la NOAEL comparativ cu copiii (la doze de aproximativ 0,04mg/kg pe zi) s-a situat între 21 şi 71, oferind o marjă de siguranţă adecvată pentru doza clinică. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină (E 460) Lactoză monohidrat Dioxid de siciliu coloidal anhidru (E 551) Stearat de magneziu (E 572) Filmul comprimatului Hipromeloză (E 464) Lactoză monohidrat Dioxid de titan (E171) Triacetină (E 1518) Oxid roşu de fer (comprimat filmat de 2 mg) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 36 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 10 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Stercore 1 mg şi 2 mg comprimate filmate este ambalat în blistere de Al/Al. Fiecare cutie conţine 7, 14, 28 sau 84 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament sau reziduu material trebuie eliminat în comforimitate cu cerinţele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Limited Constantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011 Cipru 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14663/2022/01-04 14664/2022/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Septembrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2023