1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14707/2022/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VIVAIRE 100 micrograme/6 micrograme/doză soluţie de inhalat presurizată 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare doză măsurată (eliberată din inhalator) conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Aceasta este echivalentă cu o doză administrată (eliberată din piesa bucală) de dipropionat de beclometazonă 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Excipient cu efect cunoscut Acest medicament conţine alcool (etanol) 6,9 mg per doză (eliberată din inhalator). Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie de inhalat presurizată. Soluţie incoloră până la uşor gălbuie 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Astm bronşic VIVAIRE este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, atunci când utilizarea unui medicament combinat (corticosteroid cu administrare inhalatorie şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată la: - pacienţi a căror patologie nu este suficient controlată prin tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat „la nevoie” sau - pacienţi a căror patologie este controlată adecvat prin tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BPOC Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală estimată) și antecedente de exacerbări repetate, care prezintă simptome semnificative, în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze ASTM BRONŞIC VIVAIRE nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozele substanţelor active din compoziția VIVAIRE se stabilesc pentru fiecare persoană în parte şi trebuie ajustate în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente care conțin o combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta 2 -agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare separate. Dipropionatul de beclometazonă din compoziția VIVAIRE este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţie de particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din compoziția VIVAIRE echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă dintr-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrată prin utilizarea VIVAIRE trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată prin utilizarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la administrarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină la VIVAIRE; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată, în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A. Terapia de întreţinere: VIVAIRE se administrează în mod regulat, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă, utilizat separat. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: VIVAIRE se administrează în mod regulat, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomelor de astm bronşic. A. Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu acţiune rapidă, pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Unul sau două pufuri, de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: Pacienţii utilizează o doză zilnică de întreţinere de VIVAIRE şi în plus, utilizează VIVAIRE la nevoie, în funcţie de simptomele de astm bronşic. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână VIVAIRE pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu VIVAIRE trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: • astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă • antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii de VIVAIRE, la nevoie. 3 Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (un puf dimineaţa şi unul seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Trebuie să li se reevalueze astmul bronşic şi trebuie ca terapia lor de întreţinere să fie reconsiderată. BPOC Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Copii şi adolescenţi Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea VIVAIRE la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Există date privind utilizarea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol la copii cu vârsta între 5 și 11 ani şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani și sunt descrise la punctul 4.8, 5.1. și 5.2, dar nu se poate face o recomandare cu privire la doze. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de un medic, astfel încât doza de VIVAIRE să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie în monoterapie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze VIVAIRE zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Insuficienţă hepatică şi renală Nu există date privind utilizarea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Pentru utilizare inhalatorie. Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientul trebuie să fie instruit cum să folosească corect inhalatorul de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății. Utilizarea corectă a inhalatorului presurizat dozat este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile prezentate în acesta. Dispozitivul inhalator VIVAIRE este prevăzut cu un indicator de doze pe partea din spate, care arată câte doze au mai rămas. Pentru flacoanele presurizate cu 120 doze, de fiecare dată când pacientul apasă pe recipient se eliberează un puf de medicament, indicatorul de doze scade o unitate, dar fereastra indicatorului de doze afișează numărul de pufuri rămase în inhalator exprimate în unități care scad din douăzeci în douăzeci (de exemplu, 120, 100, 80 etc.). Indicatorul de doză emite, de asemenea, un clic la fiecare acționare, care oferă feedback acustic care arată funcționarea corectă a indicatorului. Când rămân 20 de acționări, afișajul arată numărul 20 pe un 4 fundal jumătate roșu și jumătate alb, indicând faptul că recipientul este mai aproape de sfârșitul duratei sale de viață. Când au fost descarcate 120 de acționări, afișajul arată numărul 0 pe un fundal roșu. Indicatorul de doză se va opri la „0” și nu va mai scoate sunetul de clic după ce va citi „0”. Pacienții trebuie sfătuiți să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la scăderea numărului afișat de indicatorul de doze. Testarea inhalatorului Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată, pacientul trebuie să elibereze trei pufuri în aer, iar dacă inhalatorul nu a fost folosit timp de 14 zile sau mai mult, pacientul trebuie să elibereze un puf în aer, pentru a se asigura că inhalatorul funcționează în mod corespunzător. După testarea inhalatorului pentru prima dată, indicatorul de doze trebuie să indice 120. Dacă inhalatorul a fost expus la temperaturi foarte scăzute, pacienţii trebuie să îl incălzească în mâini câteva minute înainte de a-l folosi. Aceştia nu trebuie să încerce niciodată să îl încălzească prin mijloace artificiale. În timpul inhalării, de câte ori este posibil, pacientul trebuie să stea aşezat sau în picioare. Utilizarea inhalatorului 1. Pacienţii trebuie să îndepărteze capacul de protecţie de pe piesa bucală şi să verifice dacă aceasta este curată, fără praf sau alte particule străine. 2. Pacienţii trebuie să expire cât mai încet şi mai profund cu putinţă. 3. Pacienţii trebuie să ţină inhalatorul în poziţie verticală, cu corpul acestuia îndreptat în sus şi să strângă buzele în jurul piesei bucale, fără a muşca piesa bucală. 4. În acelaşi timp, pacienţii trebuie să inspire încet şi adânc pe gură. După începerea inspirului, aceştia trebuie să apese partea superioară a inhalatorului pentru eliberarea unui puf. 5. Pacienţii trebuie să își ţină respiraţia cât mai mult timp posibil şi, la final, să scoată din gură piesa bucală şi să expire încet. Pacientul nu trebuie să expire în inhalator. Pentru a inhala încă un puf, pacienţii trebuie să menţină inhalatorul în poziţie verticală timp de aproximativ jumătate de minut, după care se repetă paşii de la 2 până la 5. IMPORTANT: pacienţii nu trebuie să efectueze paşii 2 până la 5 foarte repede. După utilizare, pacienţii trebuie să închidă inhalatorul cu capacul din plastic și să verifice indicatorul de doze. Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia un inhalator nou atunci când indicatorul de doze indică numărul 20 pe un fundal jumătate roşu, jumătate alb, care avertizează pacientul că recipientul se apropie de sfârşitul duratei sale de viaţă. Aceştia trebuie să înceteze folosirea inhalatorului atunci când indicatorul de doze indică 0 pe un fundal roşu, deoarece numărul de pufuri rămase în inhalator este posibil să nu fie suficient pentru a elibera o doză completă şi să înceapă să utilizeze un nou inhalator. Dacă după inhalare apare ceață, fie din inhalator, fie din părțile laterale ale gurii, procedura trebuie repetată de la pasul 2. În cazul pacienţilor cu dificultăţi de folosire a mâinilor, este mai uşor de ţinut inhalatorul cu ambele mâini. Prin urmare, degetele arătătoare trebuie plasate pe partea superioară a recipientului inhalatorului și ambele degete mari pe baza inhalatorului. 5 Pacienţii trebuie să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalare (vezi pct.4.4). Recipientul conţine un lichid presurizat. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu îl expună la temperaturi peste 50°C şi să nu perforeze recipientul. Curăţarea Pacienţi trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient pentru instrucţiuni privind curăţarea. Pentru o curăţare obişnuită a inhalatorului, pacienţii trebuie să îndepărteze capacul protector de pe piesa bucală şi să cureţe interiorul şi exteriorul piesei bucale cu o bucată de pânză uscată. Aceştia nu trebuie să scoată recipientul presurizat din dispozitivul de inhalat și nu trebuie să utilizeze apă sau alte lichide pentru curăţarea piesei bucale. Pacienţii care care au dificultăţi în a sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant, farmacist sau asistenta medicală cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o eliberare optimă la nivel pulmonar a medicamentului cu administrare inhalatorie. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare VIVAIRE trebuie utilizat cu precauţie (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmii, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă severă, în special infarct miocardic acut, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, boală vasculară ocluzivă, arterioscleroză, hipertensiune arterială şi anevrism. De asemenea, este necesară precauţie în tratamentul pacienţilor care prezintă prelungire a intervalului QT sau la care se suspicionează prelungire a intervalului QT congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QT. De asemenea, este necesară precauţie atunci când VIVAIRE se administrează la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată. Tratamentul cu beta 2 -agonişti poate determina hipokaliemie cu posibilitate de evoluţie gravă. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie. Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokaliemie, cum sunt derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate „la nevoie” mai multe bronhodilatatoare. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale potasiului. Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat. În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, VIVAIRE nu trebuie administrat cu cel puţin 12 ore înainte de anestezie, deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace. 6 Similar celorlalte medicamente inhalatorii care conţin corticosteroizi, VIVAIRE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. Se recomandă ca tratamentul cu VIVAIRE să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, trebuie solicitată asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare „la nevoie” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului sau BPOC poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic, în cazul în care se suspicionează o infecţie. Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu VIVAIRE în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă au astm bronşic în curs de agravare sau cu deteriorare acută. În timpul tratamentului cu VIVAIRE pot să apară reacţii adverse grave relaționate cu astmul bronşic şi exacerbările acestuia. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu VIVAIRE. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal, cu accentuare a wheezing-ului şi reducere a amplitudinii respiraţiilor. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Administrarea de VIVAIRE trebuie întreruptă imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi, dacă este necesar, se instituie un tratament alternativ. VIVAIRE nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astmul bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie VIVAIRE (pentru pacienții care utilizează VIVAIRE ca terapie de întreţinere şi de ameliorare) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune (pentru pacienții care utilizează VIVAIRE doar ca terapie de întreţinere). Pacienţilor trebuie să li se reamintească să utilizeze VIVAIRE zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Administrarea inhalatorie „la nevoie” a VIVAIRE trebuie utilizată ca răspuns la simptomele astmului bronşic, dar nu este destinată utilizării cu regularitate în scop profilactic, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta, trebuie luată în considerare utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de VIVAIRE. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficace de VIVAIRE (vezi pct 4.2). Efecte sistemice pot să apară cu orice corticosteroid, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară, comparativ cu administrarea orală de corticosteroizi. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, trăsături de tip Cushing, supresie suprarenaliană, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic, iar doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie scăzută până la doza minimă care permite controlul eficace al simptomelor. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice (vezi pct.5.2) au demonstrat că utilizarea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol prin intermediul dispozitivului tip spacer AeroChamber Plus, comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte 7 expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17- monopropionat, în timp ce cantitatea de dipropionat de beclometazonă nemodificat care ajunge de la nivel pulmonar în circulaţia sistemică creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi activi nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării VIVAIRE cu ajutorul dispozitivului tip spacer amintit. Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresie suprarenaliană şi insuficienţă suprarenaliană acută. Pacienţii cu vârsta sub 16 ani care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa insuficienţa suprarenaliană acută sunt traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea sistemică suplimentară a unui corticosteroid în timpul perioadelor de stres sau în caz de intervenţii chirurgicale programate. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu VIVAIRE, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi cu administrare inhalatorie pentru situaţii “la nevoie”, sau care au utilizat tratament prelungit cu doze mari de corticosteroizi cu administrare inhalatorie pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate, pentru care se anticipează un grad de stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Pneumonia la pacienții cu BPOC S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în toate studiile efectuate. Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul medicamentelor care conțin corticosteroizi cu administrare inhalatorie . Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun. Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei, pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană. VIVAIRE conţine alcool etilic (etanol) 7 mg per pulverizare (58,14 mg). Cantitatea dintr-o doză de 58,14 mg din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 174 mg (0,22 ml) de bere sau 58 mg (0,07 ml) de vin. Cantitatea mică de alcool etilic din acest medicament nu va avea efecte notabile. Tulburări de vedere Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice a corticosteroizilor. Dacă un pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog, pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după administrarea sistemică și topică de corticosteroizi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 8 Interacţiuni farmacocinetice Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor. Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea CYP3A decât alți corticosteroizi și, în general, interacțiunile sunt puțin probabile; cu toate acestea, posibilitatea de efecte sistemice în cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, cobicistat) nu pot fi excluse și, prin urmare, se recomandă o monitorizare adecvată în cazul utilizării unor astfel de medicamente. Interacţiuni farmacodinamice Blocanţii beta-adrenergici pot reduce sau anula efectul formoterolului. Prin urmare, VIVAIRE nu trebuie administrat concomitent cu beta-blocante adrenergice (inclusiv picături oftalmice) dacă nu există motive care impun acest lucru. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adrenergice poate avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilina sau alte medicamente beta- adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul. Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, antihistaminice, inhibitori ai monoaminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta 2 - simpatomimetice. Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare cum ar fi furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive. Pacienţii cărora li administrează concomitent anestezice de tip hidrocarburi halogenate prezintă un risc crescut de aritmii. Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa posibilul efect hipokaliemic al beta 2 -agoniştilor (vezi pct.4.4). Hipokalemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace a pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice. VIVAIRE conţine o cantitate mică de alcool etilic. Există un potenţial teoretic de interacţiune la pacienţii deosebit de sensibili cărora li se administrează disulfiram sau metronidazol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există experienţă sau dovezi privind siguranţa propulsorului HFC-134a la gravide sau la femeile care alăptează. Cu toate acestea, studiile privind efectul HFC-134a asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embriofetale la animale nu au evidenţiat reacţii adverse relevante clinic. Nu există date clinice relevante privind utilizarea VIVAIRE la gravide. Studiile la animale cu dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct 5.3). Din cauza acţiunii tocolitice a medicamentelor beta 2 -simpatomimetice, în ultimul trimestru de sarcină este necesară precauţie. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul naşterii, cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură). VIVAIRE trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. Alăptarea Nu există date clinice relevante privind utilizarea VIVAIRE în timpul alăptării la om. 9 Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi. Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în laptele uman, acesta a fost detectat în laptele mamiferelor. Administrarea VIVAIRE la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale. Este necesară o decizie în privinţa întreruperii alăptării sau întreruperii/opririi tratamentului cu VIVAIRE, luând în calcul beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu există date la om. În studiile efectuate la șobolani, prezența dipropionatului de beclometazonă în doze mari în combinație a fost asociată cu fertilitate redusă la femele și embriotoxicitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Este puţin probabil ca VIVAIRE să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Deoarece VIVAIRE conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Reacţiile adverse asociate cu dipropionatul de beclometazonă şi formoterolul administrate sub formă de combinaţie fixă şi ca medicamente administrate individual sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse frecvente şi mai puţin frecvente sunt obţinute din studiile clinice la pacienții cu astm bronşic și la pacienții cu BPCO. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţia adversă Frecvenţa Infecţii şi infestări Faringită, candidoză orală, pneumonie* (la pacienții cu BPOC) Frecvente Gripă, infecţie micotică la nivelul cavităţii bucale, candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Granulocitopenie Mai puţin frecvente Trombocitopenie Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Dermatită alergică Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feţei, ochilor şi edem faringian Foarte rare Tulburări endocrine Supresie a funcţiei glandelor suprarenale Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipokaliemie, hiperglicemie Mai puţin frecvente Tulburări psihice Nelinişte Mai puţin frecvente 10 Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii) Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente Tremor, ameţeli Mai puţin frecvente Tulburări oculare Glaucom, cataractă Foarte rare Vedere încețoșată (vezi şi pct. 4.4) Cu frecvenţă necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Otosalpingită Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Palpitaţii, prelungire a intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilaţie atrială* Mai puţin frecvente Extrasistole ventriculare, angină pectorală Rare Tulburări vasculare Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Disfonie Frecvente Tuse, tuse productivă, iritaţie faringiană, crize de astm bronşic Mai puţin frecvente Bronhospasm paradoxal Rare Dispnee, exacerbare a astmului bronşic Foarte rare Tulburări gastrointestinale Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzaţie de arsură la nivelul buzelor, greaţă, disgeuzie Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie Mai puţin frecvente Angioedem Rare Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare, mialgie Mai puţin frecvente Încetinire a procesului de creştere la copii şi adolescenţi Foarte rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Nefrită Rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte rare Investigaţii diagnostice Creştere a valorii proteinei C reactive, creştere a numărului de trombocite, creştere a concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă, creştere a insulinemiei, creştere a concentraţiei corpilor cetonici în sânge, scădere a valorii cortizolului în sânge* Mai puţin frecvente Creştere a tensiunii arteriale, scădere a tensiunii arteriale Rare Scădere a densităţii osoase Foarte rare *Un caz de pneumonie non - grav a fost raportat la un pacient tratat cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol într-un studiu clinic pivot efectuat la pacienți cu BPOC. Alte reacții adverse observate la combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în studiile clinice efectuate la pacienți cu BPOC au fost reducerea cortizolemiei și fibrilație atrială. Similar altor tratamente cu medicamente cu administrare inhalatorie, poate să apară bronhospasm paradoxal (vezi pct. 4.4). 11 Printre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt: hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitaţii, tuse, spasme musculare şi prelungire a intervalului QTc. Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt: infecţii fungice ale cavităţii bucale, candidoză bucală, disfonie, iritaţie faringiană. Disfonia şi candidoza pot fi ameliorate prin gargară sau clătirea gurii cu apă sau prin spălarea dinţilor după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu ajutorul terapiei topice antimicotice, continuându-se tratamentul cu VIVAIRE. Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include supresie a glandelor suprarenale, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi, de asemenea, pct 4.4). Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului. Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienții adolescenți cu astm bronșic, profilul de siguranță al dipropionatului de beclometazonă şi fumaratului de formoterol nu a fost diferit de cel al monoterapiei cu dipropionat de beclometazonă. Formularea experimentală pentru copii şi adolescenţi care conține beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol 50/6 micrograme per doză administrată la copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 5-11 ani pe o perioadă de tratare de 12 săptămâni, a arătat un profil de siguranță similar cu medicamentele cu autorizație de punere pe piață care conțin formoterol și beclometazonă dipropionat separat. Cu toate acestea, aceeași formulare pentru copii şi adolescenţi care conține beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol 50/6 micrograme administrată copiilor cu astm bronşic cu vârste cuprinse între 5-11 ani pe o perioadă de peste 2 săptămâni nu a demonstrat non-inferioritate privind rata de creştere a membrului inferior față de combinația liberă de formoterol și beclometazonă dipropionat utilizate în monoterapie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Doze cumulate de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate inhalator de până la 12 pulverizări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţii cu astm bronşic. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale semnelor vitale şi nici nu s-au observat reacţii adverse severe sau grave. Dozele excesive de formoterol pot determina efecte caracteristice agoniştilor beta 2 -adrenergici: greaţă, vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungire a intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie. 12 În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă, deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate. Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia funcţiei suprarenaliene. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei. Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii; adrenergice, inhalatorii, adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau alte medicamente cu excepţia anticolinergicelor Codul ATC: R03AK08. Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice VIVAIRE conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Aceste două substanţe active au moduri de acţiune diferite. Similar celorlate combinaţii de corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi beta 2 -agonişti, efectele aditive se pot observa în reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronşic. Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbării astmului bronşic, cu un număr mai mic de reacţii adverse, comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi. Formoterol Formoterolul este un agonist beta 2 -adrenergic selectiv, care determină relaxarea musculaturii netede a bronhiilor la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o doză unică. ASTM BRONŞIC Eficacitatea clinică a combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în terapia de întreținere În studiile clinice la adulţi, adăugarea formoterolului la dipropionatul de beclometazonă a ameliorat simptomele astmului bronşic şi funcţia plămânilor şi a redus numărul exacerbărilor. Într-un studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, efectul combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol asupra funcţiei plămânilor a fost cel puţin egal cu efectul asocierii de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate individual şi a depăşit efectul dipropionatului de beclometazonă în monoterapie. Eficacitatea clinică a combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în terapia de întreținere și de ameliorare Într-un studiu cu grupuri paralele în care au fost incluși 1701 pacienți cu astm bronșic, pe durata a 48 de săptămâni, eficacitatea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere (1 puf de două ori pe zi) și ca terapie de ameliorare (până la un 13 total de 8 pufuri pe zi) a fost comparată cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere (1 puf de două ori pe zi) și salbutamol la nevoie, la pacienții adulți cu astm bronșic moderat sau sever necontrolat. Rezultatele au arătat că combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere și ameliorare a prelungit semnificativ perioada până la prima exacerbare severă (*) în comparație cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere și salbutamol la nevoie (p < 0,001 pentru ambele populații ITT și PP). Rata exacerbărilor severe pe pacient/an a fost redusă semnificativ în grupul de terapie de întreținere și ameliorare, comparativ cu grupul de terapie cu salbutamol : 0,1476 vs 0,2239 (reducere semnificativ statistică p < 0,001). Pacienții din grupul de terapie cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere și ameliorare au obținut o îmbunătățire clinică semnificativă a controlului astmului bronșic. Media administrărilor inhalatorii zilnice ca terapie de ameliorare și proporția pacienților care au utilizat terapia de ameliorare a scăzut similar în ambele grupuri. Notă*: exacerbările severe au fost definite ca deteriorarea astmului bronșic, având ca rezultat spitalizarea sau tratamentul în departamentul de urgență sau administrarea sistemică de steroizi pentru mai mult de 3 zile. Într-un alt studiu clinic, la pacienții cu astm bronșic la care a fost utilizată metacolina pentru a induce bronhoconstricție, administrarea unei doze unice de combinaţie în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol 100/6 micrograme a avut un efect bronhodilatator rapid și a determinat ameliorarea rapidă a simptomelor de dispnee, similar cu o doză salbutamol 200 micrograme. Copii şi adolescenţi Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienții adolescenți cu astm bronşic dipropionatul de beclometazonă şi fumaratul de formoterol 100/6 micrograme nu a fost superior monoterapiei cu beclometazonă dipropionat, nici în ceea ce privește parametrii funcției pulmonare (variabilă principală: schimbarea FEV de la valoarea inițială dimineața înainte de utilizarea dozei ), eficacitate secundară variabile și nici de rezultat clinic. Efectul bronhodilatator al unei doze unice de dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol din formularea experimentală pediatrică care conține beclometazonă dipropionat și formoterol fumarat 50/6 micrograme per doză, administrată cu AeroChamber Plus la copii cu astm bronșic cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani, a fost evaluat în comparație cu combinația liberă de beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol. Non-inferioritatea dipropionat de beclometazonă și fumarat de formmoterol 50/6 față de combinația liberă a fost demonstrată în termeni de VEMS 1 mediu evaluat la 12 ore după administrarea dozei, dimineața, deoarece limita de încredere de 95% a diferenței medii ajustate a fost -0,047 l , mai mare decât limita anticipată de non-inferioritate de - 0,1 l. Administrarea cu AeroChamber Plus de dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol din formularea pediatrică 50/6 micrograme per doză la copii cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, pe parcursul a 12 săptămâni de tratament, nu a demonstrat superioritate față de monoterapia cu dipropionat de beclometazonă și nu a arătat non-inferioritate față de combinația liberă de dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol, în ceea ce privește parametrul funcției pulmonare (variabilă primară: modificare a VEMS 1 dimineața, înainte de utilizarea dozei ). BPOC Într-un studiu realizat pe o perioadă de 48 de săptămâni, a fost evaluat efectul asupra funcției plămânilor și asupra ratei de exacerbare (definită ca numărul de cure de corticosteroizi cu administrare orală și/sau cure de antibiotice și/sau spitalizări) la pacienți cu BPOC severă (30%