AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 14749/2022/01 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cabazitaxel Fresenius Kabi 10 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare ml concentrat conține cabazitaxel 20 mg. Fiecare flacon a 3 ml concentrat conține cabazitaxel 60 mg. Excipient cu efect cunoscut: Medicamentul finit conține etanol anhidru 395 mg/ml, astfel încât fiecare flacon a 3 ml conține etanol anhidru 1,185 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la galben deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Cabazitaxel Fresenius Kabi, în asociere cu prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o schemă de tratament conţinând docetaxel (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Utilizarea Cabazitaxel Fresenius Kabi trebuie efectuată numai în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice și numai sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilități și echipamente pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate grave, precum hipotensiunea arterială și bronhospasmul (vezi pct. 4.4). Premedicație Premedicația recomandată conform schemei de tratament trebuie administrată cu cel puțin 30 de minute înaintea fiecărei administrări a cabazitaxel, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul și severitatea reacţiilor de hipersensibilitate: • • • antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent), corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) și antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) (vezi pct. 4.4). Este recomandă profilaxia cu antiemetice, care poate fi administrată pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar. 1 Pe toată durata tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului, pentru a preveni complicațiile, cum este insuficiența renală. Doze Doza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/m2 administrată sub forma unei perfuzii intravenoase timp de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe toată durata tratamentului. Ajustarea dozelor Modificările dozei trebuie efectuate dacă pacientul prezintă următoarele reacţii adverse [gradele se referă la Criteriile Comune privind terminologia reacțiilor adverse (CCTRA 4.0)]: Tabelul 1 – Modificările dozei recomandate pentru reacţii adverse la pacienţii trataţi cu cabazitaxel Reacţii adverse Neutropenie prelungită de grad ≥ 3 (cu durată mai mare de 1 săptămână) chiar și cu tratament adecvat, incluzând G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite) Neutropenie febrilă sau infecţie neutropenică Diaree de grad ≥3 sau diaree persistentă chiar și cu tratament adecvat, incluzând înlocuirea pierderilor de apă şi electroliţi Neuropatie periferică de grad >2 Modificarea dozei la 20 Amânarea tratamentului până când numărul neutrofilelor este >1500 celule/mm3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 mg/m2. 20 mg/m2. Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezoluție şi până când numărul neutrofilelor este >1500 celule/mm3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezoluție, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Amânarea tratamentului până la ameliorare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. la 20 mg/m2. Dacă pacienții continuă să prezinte oricare dintre aceste reacţii adverse la doza de 20 mg/m2, poate fi avută în vedere o scădere suplimentară a dozei la 15 mg/m2 cabazitaxel. Datele referitoare la pacienții care utilizează doze mai mici de 20 mg/m2 sunt limitate. sau întreruperea tratamentului cu Utilizarea concomitentă a medicamentelor Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25% (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 până la ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau valoarea aspartat aminotransferazei (AST) > 1,5 x LSVN), doza de cabazitaxel trebuie scăzută la 20 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudenţă şi sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranţei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 până la ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/m2. În cazul în care tratamentul este avut în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de cabazitaxel nu trebuie să depăşească 15 mg/m2. Cu toate acestea, pentru această doză sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitate. Cabazitaxel nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). 2 Pacienţi cu insuficienţă renală Cabazitaxel este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală care nu necesită şedinţe de hemodializă. Pacienţii care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance al creatininei CLCR < 15 ml/min şi 1,73 m2), ca urmare a afecţiunii acestora şi a cantităţii limitate de date disponibile, trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Vârstnici Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul administrării cabazitaxel la pacienţi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Cabazitaxel nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea administrării cabazitaxel la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Cabazitaxel Fresenius Kabi este destinat administrării intravenoase. Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi nici seturi de perfuzie din poliuretan. Cabazitaxel Fresenius Kabi nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 4.3 Contraindicații • Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alţi taxani, la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm3. • Insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinei totale > 3 x LSVN). • Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Toţi pacienţii trebuie trataţi cu premedicaţie înainte de începerea perfuziei cu cabazitaxel (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei cu cabazitaxel, astfel încât facilităţile şi echipamentul pentru tratamentul hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului trebuie să fie disponibile. Pot să apară reacţii adverse severe şi pot include erupţie cutanată tranzitorie generalizată/eritem generalizat, hipotensiune arterială şi bronhospasm. Reacţiile de hipersensibilitate severe necesită întreruperea imediată a tratamentului cu cabazitaxel şi tratament adecvat. Pacienţii care prezintă reacţie de hipersensibilitate trebuie să oprească tratamentul cu cabazitaxel (vezi pct. 4.3). Supresia măduvei osoase hematogene Poate apărea supresia măduvei osoase hematogene manifestată prin neutropenie, anemie, trombocitopenie sau pancitopenie (vezi „Risc de neutropenie” şi „Anemie” la pct. 4.4, mai jos). Risc de neutropenie Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică [American Society of Clinical Oncology (ASCO)] şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie avută în vedere la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta >65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale 3 neutropeniei prelungite. S-a demonstrat că administrarea de G-CSF scade incidenţa şi severitatea neutropeniei. Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel (vezi pct. 4.8). Monitorizarea hemoleucogramei complete este esenţială o dată pe săptămână în timpul ciclului 1 de tratament şi apoi înaintea fiecărui ciclu de tratament, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar. Doza trebuie redusă în cazul neutropeniei febrile sau neutropeniei prelungite chiar și sub tratament adecvat (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul numai atunci când numărul de neutrofile revine la o valoare de ≥1500/mm3 (vezi pct. 4.3). Tulburări gastro-intestinale Simptome cum sunt durerea şi sensibilitatea abdominală, febra, constipaţia persistentă, diareea, însoţite sau nu de neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea tratamentului cu cabazitaxel. Risc de greaţă, vărsături, diaree şi deshidratare Dacă pacienţii prezintă diaree după administrarea cabazitaxel, pot fi trataţi cu medicamente antidiareice utilizate în mod obişnuit. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii. Diareea poate surveni mai frecvent la pacienţii supuşi anterior iradierii abdomino-pelvine. Deshidratarea este mai frecventă la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii şi a monitoriza şi corecta concentraţiile electroliţilor serici, în mod special ale potasiului. Amânarea tratamentului sau scăderea dozei poate fi necesară în cazul diareei de grad ≥3 (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă greaţă sau vărsături, pot fi trataţi cu medicamente antiemetice utilizate în mod obişnuit. Risc de reacţii gastro-intestinale grave La pacienţii trataţi cu cabazitaxel au fost raportate hemoragii şi perforaţii gastro-intestinale (GI), ileus, colită, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor cu cel mai mare risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale: pacienţi cu neutropenie, vârstnici, care utilizează concomitent AINS, tratament antiagregant plachetar sau medicamente anticoagulante şi pacienţii cu antecedente personale de radioterapie pelvină sau de boli gastrointestinale, cum sunt ulceraţii şi sângerări GI. Neuropatie periferică Au fost observate cazuri de neuropatie periferică, neuropatie senzitivă periferică (de exemplu parestezii, disestezii) şi neuropatie motorie periferică la pacienţii trataţi cu cabazitaxel. Pacienţii care urmează tratament cu cabazitaxel trebuie sfătuiţi să informeze medicul înainte de a continua tratamentul dacă dezvoltă simptome de neuropatie, cum sunt durere, arsură, furnicături, amorţeli sau slăbiciune. Medicii trebuie să evalueze pacienţii prezenţa sau agravarea neuropatiei înaintea fiecărei administrări a tratamentului. Tratamentul trebuie amânat până la ameliorarea simptomelor. Doza de cabazitaxel trebuie redusă de la 25 mg/m2 grad >2 persistente (vezi pct. 4.2). în cazul neuropatiei periferice de la 20 mg/m2 Anemie A fost observată apariţia anemiei la pacienţii trataţi cu cabazitaxel (vezi pct. 4.8). Trebuie verificate valorile hemoglobinei şi hematocritului înaintea tratamentului cu cabazitaxel şi în cazul în care pacienţii prezintă semne sau simptome de anemie sau hemoragie. Se recomandă prudenţă la pacienţii care au valoarea hemoglobinei mai mică de 10 g/dl şi trebuie luate măsuri adecvate în funcţie de starea clinică. Risc de insuficienţă renală Tulburările renale au fost raportate în asociere cu sepsis, deshidratare severă determinată de diaree, vărsături şi uropatie obstructivă. A fost observată insuficienţa renală, incluzând cazuri cu evoluţie letală. Trebuie luate măsuri adecvate pentru identificarea cauzei şi pentru a trata intensiv pacienţii dacă aceasta survine. 4 Trebuie asigurată hidratarea adecvată pe toată durata tratamentului cu cabazitaxel. Pacientul trebuie sfătuit să raporteze imediat orice modificare semnificativă a volumului urinar zilnic. Creatinina serică trebuie măsurată la momentul iniţial, cu fiecare numărătoare de elemente figurate şi ori de câte ori pacientul raportează o modificare a debitului urinar. Tratamentul cu cabazitaxel trebuie întrerupt în cazul oricărei scăderi a funcţiei renale până la insuficienţă renală de grad ≥ 3 conform CCTRA 4.0. Tulburări respiratorii Au fost raportate cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, care se pot asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Dacă apar simptome pulmonare noi sau dacă cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, investigaţi prompt şi trataţi corespunzător. Se recomandă întreruperea tratamentului cu cabazitaxel până la stabilirea diagnosticului. Aplicarea precoce a măsurilor de îngrijire poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Trebuie evaluat cu atenţie beneficiul reluării tratamentului cu cabazitaxel. Risc de aritmii cardiace Au fost raportate aritmii cardiace, cel mai frecvent tahicardie şi fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.8). Vârstnici Persoanele vârstnice (≥65 ani) pot fi mai susceptibile de a prezenta anumite reacţii adverse, care includ neutropenie şi neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Tratamentul cu Cabazitaxel Fresenius Kabi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinei totale > 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Trebuie scăzută doza la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valori ale bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Interacţiuni Administrarea concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot creşte concentraţiile plasmatice de cabazitaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avute în vedere supravegherea atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate şi scăderea dozei de cabazitaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Administrarea concomitent cu inductori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot scădea concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Excipienţi Acest medicament conţine 395 mg alcool etilic (etanol) în 1 ml concentrat, echivalent cu 39,5% masă/volum. Cantitatea din 2,25 ml dintr-o doză este echivalentă cu 23 ml de bere sau cu 9 ml de vin. O doză de 45 mg din acest medicament administrată la un adult cu greutatea corporală de 70 kg ar produce o expunere la etanol de 12,7 mg/kg, ceea ce poate determina o creştere a concentraţiei de alcool în sânge (BAC) de aproximativ 2,12 mg/100 ml. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Studiile in vitro au arătat că cabazitaxel este metabolizat în principal prin CYP3A (80% până la 90%) (vezi pct. 5.2). Inhibitori ai CYP3A Administrarea repetată de ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A, a dus la o scădere de 20% a clearance-ului cabazitaxel, corespunzătoare unei creșteri cu 25% a ASC. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol), deoarece poate apărea o creștere a concentrației plasmatice a cabazitaxel (vezi pct. 4.2 și 4.4). Administrarea concomitentă de aprepitant, un inhibitor moderat al CYP3A, nu a avut niciun efect 5 asupra clearance-ului cabazitaxel. Inductori ai CYP3A Administrarea repetată de rifampicină (600 mg o dată pe zi), un inductor puternic al CYP3A, a determinat creșterea clearance-ului cabazitaxel cu 21%, corespunzător unei scăderi cu 17% a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital) trebuie evitată, deoarece poate avea loc o scădere a concentrațiilor plasmatice ale cabazitaxel (vezi pct. 4.2 și 4.4). În plus, pacienții ar trebui să evite administrarea de preparate care conţin sunătoare. OATP1B1 De asemenea, pentru cabazitaxel s-a demonstrat că inhibă in vitro proteinele transportoare ale polipeptidelor transportoare de anioni organici OATP1B1. Riscul de interacțiune cu substraturile OATP1B1B1 (de exemplu, statine, valsartan, repaglinidă) este posibil, în special pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) și până la 20 de minute după terminarea perfuziei. Înainte de administrarea substraturilor OATP1B1, se recomandă respectarea unui interval de timp cu durata de 12 ore înainte de administrarea perfuziei și de cel puțin 3 ore după încetarea perfuziei. Vaccinări Administrarea de vaccinuri cu germeni vii sau vii atenuaţi la pacienții cu imunitatea compromisă din cauza medicamentelor chimioterapice poate determina infecții grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu germeni vii atenuaţi trebuie evitată la pacienții care primesc cabazitaxel. Pot fi administrate vaccinuri care conţin microorganisme inactivate sau germeni omorâţi, cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date privind administrarea de cabazitaxel la femeile gravide. Studiile efectuate pe animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice (vezi punctul 5.3) și traversarea barierei placentei de către cabazitaxel (vezi punctul 5.3). În cazul femeilor gravide expuse, similar altor medicamente citotoxice, cabaxitaxel poate avea efecte nocive la făt. Tratamentul cu cabazitaxel nu este recomandat în timpul sarcinii şi femeilor aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează o măsură contraceptivă. Alăptarea Datele de farmacocinetică disponibile la animale au evidenţiat excreția cabazitaxelului și a metaboliților săi în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru sugari. Cabazitaxel nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile la animale au arătat că administrarea cabazitaxel a afectat sistemul reproducător la masculii de șobolan și câine, fără niciun efect funcțional asupra fertilității (vezi punctul 5.3). Cu toate acestea, ţinând cont de activitatea farmacologică a taxanilor, de potențialul lor genotoxic și de efectul câtorva compuși din această clasă asupra fertilității în studiile la animale, efectul asupra fertilității masculine nu poate fi exclus la om. Din cauza potențialelor efecte asupra gameților masculini și a potențialei expuneri prin intermediul lichidului seminal, bărbații tratați cu cabazitaxel trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe parcursul tratamentului și se recomandă continuarea acesteia până la 6 luni după administrarea ultimei doze de cabazitaxel. Din cauza potențialei expuneri prin intermediul lichidului seminal, bărbații tratați cu cabazitaxel trebuie să evite contactul cu o altă persoană prin intermediul lichidului ejaculat, pe parcursul tratamentului. Bărbaţilor trataţi cu cabazitaxel li se recomandă să ceară sfatul cu privire la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 6 Cabazitaxel are o influențǎ moderată asupra capacitǎții de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate provoca fatigabilitate și amețeli. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste reacţii adverse pe parcursul tratamentului. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Siguranța administrării cabazitaxel în asociere cu prednison sau prednisolon a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate, deschise, controlate (TROPIC, PROSELICA și CARD), la un total de 1092 pacienți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care au fost tratați cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m², o dată la 3 săptămâni. Pacienții au fost trataţi cu un număr median de 6 până la 7 cicluri de cabazitaxel. Incidențele din analiza cumulată a acestor 3 studii sunt prezentate mai jos și în lista sub formă de tabel. Cele mai frecvente reacții adverse din toate gradele de severitate au fost anemie (99,0%), leucopenie (93,0%), neutropenie (87,9%), trombocitopenie (41,1%), diaree (42,1%), fatigabilitate (25,0%) și astenie (15,4%).Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥3 care au apărut la cel puțin 5% dintre pacienți au fost neutropenie (73,1%), leucopenie (59,5%), anemie (12,0%), neutropenie febrilă (8,0%) și diareea (4,7%). Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a apărut cu frecvențe similare în cele 3 studii (18,3% în TROPIC, 19,5% în PROSELICA și 19,8% în CARD) la pacienții trataţi cu cabazitaxel. Cele mai frecvente reacții adverse (> 1,0%) care au determinat întreruperea tratamentului cu cabazitaxel au fost hematuria, fatigabilitatea și neutropenia. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt enumerate în tabelul 2 în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoria de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Intensitatea reacţiilor adverse este clasificată conform CCTEA 4.0 (grad ≥3 = G≥3). Frecvenţele se bazează pe toate gradele şi sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 2: Reacţii adverse şi modificări hematologice raportate la cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon provenite din analiza datelor cumulate (n=1092) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Toate gradele n (%) Grad > 3 n (%) Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Infecție neutropenică/sepsis* Şoc septic Sepsis Celulită Infecţii ale tractului urinar Gripă Cistită Infecţii ale căilor respiratorii superioare Herpes zoster Candidoză Neutropeniea* Infecţii şi infestări Tulburări 950 (87,9) 7 10 (0,9) 8 (0,7) 48 (4,4) 13 (1,2) 103 (9,4) 22 (2,0) 22 (2,0) 23 (2,1) 14 (1,3) 11 (1,0) 42 (3,8) 10 (0,9) 13 (1,2) 3 (0,3) 19 (1,7) 0 2 (0,2) 0 0 1 (<0,1) 790 (73,1) hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace* Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Anaemie a Leucopeniea Trombocitopeniea Neutropenie febrilă Hipersensibilitate Scădere a apetitului alimentar Deshidratare Hiperglicemie Hipopotasemie Insomnie Anxietate Stare confuzională Disgeuzie Tulburări ale gustului Neuropatie periferică Neuropatie senzitivă periferică Polineuropatie Parestezie Hipoestezie Ameţeli Cefalee Letargie Sciatică Conjunctivită Hipersecreţie lacrimală Tinitus Vertij Fibrilaţie arterială Tahicardie Hipotensiune arterială Tromboză venoasă profundă Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială ortostatică Bufeuri Eritem facial tranzitoriu Dispnee Tuse Durere orofangiană Pneumonie Embolie pulmonară Diaree Greaţă Vărsături Constipaţie Durere abdominală Dispepsie 1073 (99,0) 1008 (93,0) 478 (44,1) 192 (17,6) 87 (8,0) 7 (0,6) 8 (0,7) 9 (0,8) 9 (0,8) 7 (0,6) 6 (0,5) 9 (0,8) 27 (2,5) 11 (1,0) 45 (4,1) 13 (1,2) 12 (1,1) 64 (5,9) 56 (5,1) 40 (3,7) 89 (8,2) 46 (4,2) 18 (1,6) 63 (5,8) 56 (5,1) 15 (1,4) 11 (1,0) 22 (2,0) 15 (1,4) 14 (1,3) 11 (1,0) 38 (3,5) 12 (1,1) 29 (2,7) 23 (2,1) 97 (8,9) 79 (7,2) 26 (2,4) 26 (2,4) 30 (2,7) 460 (42,1) 347 (31,8) 207 (19,0) 202 (18,5) 8 105 (9,6) 53 (4,9) 130 (12,0) 645 (59,5) 44 (4,1) 87 (8,0) 0 11 (1,0) 11 (1,0) 7 (0,6) 2 (0,2) 0 0 2 (0,2) 0 0 2 (0,2) 6 (0,5) 2 (0,2) 0 1 (<0,1) 0 1 (<0,1) 1 (<0,1) 1 (<0,1) 0 0 0 1 (<0,1) 5 (0,5) 1 (<0,1) 5 (0,5) 9 (0,8) 12 (1,1) 1 (<0,1) 1 (<0,1) 0 9 (0,8) 0 1 (< 0,1) 16 (1,5) 23 (2,1) 51 (4,7) 14 (1,3) 14 (1,3) 8 (0,7) 15 (1,4) 0 Durere abdominală superioară Hemoroizi Boală de reflux gastro- esofagian Hemoragie rectală Xerostomie Distensie abdominală Stomatită Ileus* Gastrită Colită* Perforaţie gastro- intestinală Hemoragie gastro- intestinală Alopecie Xerodermie Eritem Afectare a unghiilor Lombalgie Artralgii Durere la nivelul extremităţilor Spasme musculare Mialgie Dureri toracice musculo- scheletice Slăbiciune musculară Dureri în flanc Insuficienţă renală acută Insuficienţă renală Disurie Colică renală Hematurie Polakiurie Hidronefroză Retenţie urinară Incontinenţă urinară Obstrucţie ureterală Dureri pelviene Fatigabilitate Astenie Febră Edeme periferice Inflamaţie la nivelul mucoaselor Durere Durere toracică Edeme Frisoane Stare generală de rău 46 (4,2) 22 (2,0) 26 (2,4) 14 (1,3) 19 (1,7) 14 (1,3) 46 (4,2) 80 (7,3) 23 (2,1) 18 (1,6) 88 (8,1) 76 (7,0) 51 (4,7) 40 (3,7) 34 (3,1) 31 (2,8) 17 (1,6) 21 (1,9) 52 (4,8) 14 (1,3) 26 (2,4) 25 (2,3) 36 (3,3) 22 (2,0) 20 (1,8) 90 (8,2) 96 (8,8) 23 (2,1) 36 (3,3) 11 (1,0) 12 (1,1) 21 (1,9) 166 (15,2) 205 (18,8) 333 (30,5) 227 (20,8) 9 1 (< 0,1) 0 1 (< 0,1) 4 (0,4) 2 (0,2) 1 (< 0,1) 2 (0,2) 5 (0,5) 0 5 (0,5) 1 (< 0,1) 7 (0,6) 10 (0,9) 10 (0,9) 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (< 0,1) 8 (0,7) 8 (0,7) 8 (0,7) 8 (0,7) 0 0 0 0 24 (2,2) 9 (0,8) 9 (0,8) 0 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,2) 5 (0,5) 14 (1,3) 6 (0,5) 0 2 (0,2) 33 (3,0) 2 (0,2) 13 (1,2) 4 (0,4) 0 6 (0,5) 5 (0,5) 42 (3,8) 32 (2,9) 5 (0,5) 2 (0,2 ) 1 (<0,1) 7 (0,6) 2 (0,2) 1 (<0,1) 0 0 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Valori crescute ale aspartat aminotransferazei Valori crescute ale transaminazelor serice a pe baza valorilor de laborator * a se vedea punctul detaliat mai jos Descrierea reacţiilor adverse selectate 81 (7,4) 13 (1,2) 0 1 (<0,1) 7 (0,6) 1 (<0,1) Neutropenie şi evenimente clinice asociate S-a arătat că utilizarea G-CSF limitează incidenţa şi severitatea neutropeniei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Incidenţa neutropeniei de grad ≥3, pe baza datelor de laborator, a variat în funcție de utilizarea G-CSF între 44,7% și 76,7%, cu cea mai mică incidență raportată atunci când s-a efectuat profilaxie cu G- CSF. În mod similar, incidenţa neutropeniei febrile de grad ≥3 a variat între 3,2% și 8,6%. Complicaţiile neutropenice (care includ neutropenia febrilă, infecțiile neutropenice/sepsis și colita neutropenică), care în unele cazuri au avut evoluție letală, au fost raportate la 4,0% dintre pacienți atunci când s-a utilizat profilaxia primară cu G-CSF și la 12,8% dintre pacienți în celelalte situații. Tulburări cardiace şi aritmii În analiza datelor cumulate, evenimentele cardiace au fost raportate la 5,5% din pacienţi, dintre care 1,1% au prezentat aritmii de grad ≥3. Incidenţa tahicardiei la cabazitaxel a fost de 1%, dintre care mai puțin de 0,1% au fost de grad ≥3. Incidenţa fibrilaţiei atriale a fost 1,3%. Evenimentele de insuficienţă cardiacă au fost raportate la 2 pacienţi (0,2%), dintre care unul a avut evoluție letală. Fibrilaţia ventriculară letală a fost raportată la 1 pacient (0,3%), iar stopul cardiac la 3 pacienţi (0,5%). Niciunul dintre evenimente nu a fost considerat de către investigator ca fiind corelat cu medicamentul. Hematurie În analiza datelor cumulate, frecvența hematuriei de toate gradele a fost 18,8% pentru doza de 25 mg/m2 disociabile, atunci când au fost documentate, cum sunt progresia bolii, utilizarea mijloacelor tehnice în tratament sau diagnosticare, infecţiile sau tratamentul cu anticoagulante/AINS/acid acetilsalicilic. (vezi pct. 5.1). În aproximativ jumătate din cazuri, au fost identificate cauze multiple și greu Alte modificări de laborator În analiza datelor cumulate, incidenţa anemiei de grad ≥3, a valorilor crescute ale AST, ALT şi ale bilirubinemiei pe baza modificărilor de laborator a fost de 12,0%, 1,3%, 1,0% și, respectiv, 0,5%. Tulburări gastro-intestinale Au fost observate colită (care include enterocolită şi enterocolită neutropenică) şi gastrită. De asemenea, au fost raportate hemoragie gastro-intestinală, perforaţie gastro-intestinală şi ileus (obstrucție intestinală) (vezi pct. 4.4). Tulburări respiratorii Au fost raportate cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) cazuri de pneumonie/penumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, uneori letale (vezi pct. 4.4). Tulburări renale şi ale căilor urinare Reactivarea cistitei radice, inclusiv cistită hemoragică, au fost raportate mai puţin frecvent. Copii şi adolescenţi Vezi pct. 4.2 Alte grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Dintre cei 1092 pacienţi trataţi cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 prostată, 755 pacienţi au avut vârsta de 65 de ani sau peste, incluzând 238 pacienţi cu vârsta peste în studiile pentru cancerul de 10 75 de ani. Următoarele reacţii adverse non-hematologice au fost raportate la frecvenţe cu ≥5% mai mari la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri: fatigabilitate (33,5% față de 23,7%), astenie (23,7% față de 14,2%), constipație (20,4% față de 14,2%) și, respectiv, dispnee (10,3% față de 5,6%). Neutropenia (90,9% față de 81,2%) și trombocitopenia (48,8% față de 36,1%) au fost, de asemenea, cu 5% mai frecvente la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mare, comparativ cu pacienții mai tineri. Neutropenia și neutropenia febrilă de grad ≥3 au fost raportate cu cea mai mare diferență între frecvențele din cele două grupe de vârstă (respectiv cu 14% și 4% mai mari la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani, comparativ cu pacienții < 65 de ani) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str, Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu se cunoaște un antidot pentru cabazitaxel. Complicațiile posibile ale supradozajului ar putea consta în exacerbarea reacțiilor adverse, cum sunt supresia măduvei osoase și tulburările gastro-intestinale. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate medicală specializată şi trebuie atent monitorizat. Pacienților trebuie să li se administreze terapie cu G-CSF cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. Se vor institui și alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, taxani, codul ATC: L01CD04 Mecanismul de acțiune Cabazitaxel este un medicament antineoplazic care acţionează prin perturbarea reţelei microtubulare din celule. Cabazitaxel se leagă de tubulină şi facilitează asamblarea tubulinei în microtubuli, simultan inhibând dezasamblarea lor. Aceasta duce la stabilizarea microtubulilor, determinând inhibarea funcţiilor mitotice şi a interfazei celulare. Efecte farmacodinamice Cabazitaxel a demonstrat un spectru larg al activităţii antitumorale împotriva tumorilor umane avansate xenotransplantate la şoareci. Cabazitaxel este activ în tumorile sensibile la docetaxel. În plus, cabazitaxel a demonstrat activitate în modelele tumorale insensibile la chimioterapia care include docetaxel. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea şi siguranţa cabaxitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, multicentric, internaţional, deschis, randomizat (studiul EFC6193), care a inclus pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu o schemă terapeutică care conţine docetaxel. Supravieţuirea globală (SG) a fost obiectivul principal de eficacitate al studiului. Obiectivele secundare au inclus supravieţuirea fără progresie a bolii [SFP (definită ca perioada de timp de la randomizare până la progresia tumorii, progresia antigenului prostatic specific (PSA), progresia durerii sau decesul de orice cauză, oricare a survenit primul], rata răspunsului tumoral pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 11 (RECIST)], progresia PSA (definită ca o creştere cu ≥25% a PSA la pacienţii non-responsivi sau >50% la pacienţii responsivi), răspunsul PSA (scăderea concentraţiilor serice ale PSA cu cel puţin 50%), progresia durerii [evaluată utilizând scala intesităţii durerii prezente (IDP) din chestionarul McGill-Melzack şi un scor al analgeziei (SA)] şi răspunsul la durere (definit ca o reducere mai mare cu 2 puncte faţă de mediana valorii iniţiale a IDP, fără creşterea concomitentă a SA sau reducerea cu ≥ 50% în utilizarea analgezicelor faţă de valoarea medie iniţială a SA, fără o creştere concomitentă a durerii). Un număr total de 755 pacienţi a fost randomizat pentru a fi tratat fie cu cabazitaxel 25 mg/m2 administrat pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni, pentru maximum 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=378) sau să fie trataţi cu mitoxantronă 12 mg/m2 pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni, pentru maximum 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=377). Acest studiu a inclus pacienţi cu vârsta peste 18 ani cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care prezintă fie boală cuantificabilă pe baza criteriilor RECIST, fie boală necuantificabilă, însoțită de creşterea concentraţiilor PSA sau apariţia de noi leziuni, precum și status de performanţă de la 0 la 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). A fost necesar ca pacienţii să prezinte neutrofile >1500/mm3, trombocite >100000/mm3, hemoglobină >10 g/dl, creatinină <1,5 x LSVN, bilirubină totală <1 x LSVN, AST şi ALT <1,5 x LSVN. Nu au fost incluşi în studiu pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau pacienţii cu aritmii cardiace necontrolate terapeutic, angină pectorală şi/sau hipertensiune arterială. Factorii demografici, incluzând vârsta, rasa şi statusul de performanţă ECOG (0 - 2), au fost echilibraţi între braţele de tratament. În grupul tratat cu cabazitaxel, media de vârstă a fost de 68 de ani, interval (46-92), iar distribuţia pe rase a fost de 83,9% caucazieni, 6,9% asiatici/orientali, 5,3% subiecţi de culoare şi 4% alte rase. Mediana numărului de cicluri a fost 6 în grupul tratat cu cabazitaxel şi 4 în grupul tratat cu mitoxantronă. Numărul de pacienţi care a finalizat tratamentul din cadrul studiului (10 cicluri) a fost de 29,4% în grupul tratat cu cabazitaxel, respectiv 13,5% în grupul comparator. Supravieţuirea globală a fost semnificativ mai mare cu cabazitaxel comparativ cu mitoxantronă (15,1 luni comparativ cu 12,7 luni), cu o reducere de 30% a riscului de deces comparativ cu mitoxantronă (vezi tabelul 3 şi figura 1). Un subgrup de 59 pacienţi a fost tratat anterior cu o doză cumulativă de docetaxel <225 mg/m² (29 pacienţi în braţul tratat cu cabazitaxel, 30 pacienţi în braţul tratat cu mitoxantronă). Nu a existat o diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală (RR (IÎ 95%) 0,96 (0,49-1,86)). Tabelul 3 – Eficacitatea cabazitaxel în tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, în cadrul studiului EFC6193 Cabazitaxel + prednison n=378 mitoxantrone + prednison n=377 Supravieţuirea globală Numărul pacienţilor decedaţi (%) Mediana supravieţuirii (luni) (95% IÎ) Risc relativ (RR)1 (95% IÎ) Valoare p 1RR estimat utilizând modelul Cox; un risc relativ mai mic de 1 este în favoarea cabazitaxel 0,70 (0,59-0,83) <0,0001 234 (61,9%) 15,1 (14,1-16,3) 279 (74%) 12,7 (11,6-13,7) 12 Figura 1: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea globală (EFC6193) A existat o îmbunătăţire a SFP în braţul tratat cu cabazitaxel comparativ cu braţul tratat cu Mitoxantronă, 2,8 (2,4-3,0) luni comparativ cu 1,4 (1,4-1,7), RR (IÎ 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001. A existat o rată semnificativ mai mare a răspunsului tumoral de 14,4% (IÎ 95%: 9,6-19,3) la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel comparativ cu 4,4% (IÎ 95%: 1,6-7,2) la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă, p=0,0005. Obiectivele secundare privind PSA au fost pozitive în braţul tratat cu cabazitaxel. A existat o progresie mediană a PSA de 6,4 luni (IÎ 95%: 5,1-7,3) la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel, comparativ cu 3,1 luni (IÎ 95%: 2,2-4,4) în braţul tratat cu mitoxantronă, RR 0,75 luni (IÎ 95% 0,63-0,90), p=0,0010. Răspunsul PSA a fost de 39,2% la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel (IÎ 95%: 33,9-44,5) comparativ cu 17,8% la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă (IÎ 95%: 13,7-22,0), p=0,0002. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între cele două braţe de tratament în ceea ce priveşte progresia durerii şi răspunsul durerii. Într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, multinaţional, multicentric, de non-inferioritate (studiul EFC11785), 1200 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu o schemă de tratament care conţine docetaxel, au fost randomizaţi pentru administrarea cabazitaxel fie în doză de 25 mg/m2 mg/m2 (n=602), fie în doză de 20 (n=598). Obiectivul principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea globală (SG). (vezi tabelul 4). În grupul de tratament cu doza de 25 mg/m2, Studiul a atins obiectivul principal, de a demonstra non-inferioritatea dozei de cabazitaxel de 20 mg/m2 comparativ cu doza de 25 mg/m2 o proporție semnificativ statistic (p<0,001) mai mare de pacienţi (42,9%) a prezentat un răspuns al valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 20 mg/m2 (29,5%). La pacienţii trataţi cu doza de 20 mg/m2 comparativ cu grupul care a utilizat doza de 25 mg/m2 (RR 1,195; IÎ 95%: între 1,025 şi 1,393). Nu a existat nicio diferenţă statistică în ceea ce priveşte celelalte obiective secundare de evaluare (SFP, răspunsul tumoral şi răspunsul durerii la tratament, progresia tumorală şi agravarea durerii, precum şi s-a constatat un risc semnificativ statistic mai mare al progresiei valorilor PSA 13 cele patru subcategorii ale FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, Evaluare funcțională a tratamentului pentru cancer-Prostată ). Tabelul 4 – Supravieţuirea globală în cadrul studiului EFC11785, în braţul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2, faţă de braţul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 (analiza în intenţie de tratament) – Obiectiv principal de evaluare a eficacităţii. Supravieţuirea globală Număr de decese, n (%) Mediana supravieţuirii (luni) (95% IÎ) Risc relativ a CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602 497 (83,1 %) 13,4 (între 12,19 şi 14,88) 501 (83,2%) 14,5 (între 13,47 şi 15,28) Faţă de CBZ25+PRED LSIÎ 98.89% unidirecţional LIIÎ 95% unidirecţional 1,024 1,184 0,922 - - - CBZ20=cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon IÎ=interval de încredere, LIIÎ=limita inferioară a intervalului de încredere, LSIÎ =limita superioară a intervalului de încredere a Riscul relativ este estimat cu ajutorul modelului de regresie Cox a Riscurilor Proporţionale. O valoare < 1 a riscului relativ indică un risc mai mic pentru doza de cabazitaxel 20 mg/m2, faţă de doza de 25 mg/m2. Profilul de siguranță a cabazitaxel 25 mg/m2 constatat în studiul EFC11785 a fost similar din punct de vedere calitativ și cantitativ cu profilul de siguranță constatat în studiul EFC6193. Studiul EFC11785 a demonstrat un profil de siguranță mai bun în cazul dozei de cabazitaxel de 20 mg/m2. Tabelul 5 - Sumarul datelor de siguranță pentru brațul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2, comparativ cu brațul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 în studiul EFC11785 Numărul median de cicluri/durata mediană a tratamentului Numărul de pacienți cu scăderea dozei n (%) Reacții adverse (toate gradele)a (%) Diaree Greaţă Fatigabilitate Hematurie Astenie Apetit scăzut Vărsături Constipaţie Dorsalgie Neutropenie cu manifestări clinice Infecţie a tractului urinar Neuropatie senzitivă periferică Disgeuzie Reacții adverse de gradul ≥ 3b (%) Neutropenie cu manifestări clinice Neutropenie febrilă Anomalii hematologicec (%) CBZ20+PRED n=580 CBZ25+PRED n=595 6/18 săptămâni 7/21 săptămâni De la 20 la 15 mg/m2: 58 (10,0%) De la 15 la 12 mg/m2: 9 (1,6%) De la 25 la 20 mg/m2: 128 (21,5%) De la 20 la 15 mg/m2: 19 (3,2%) De la 15 la 12 mg/m2: 1 (0,2%) 30,7 24,5 24,7 14,1 15,3 13,1 14,5 17,6 11,0 3,1 6,9 6,6 7,1 2,4 2,1 14 39,8 32,1 27,1 20,8 19,7 18,5 18,2 18,0 13,9 10,9 10,8 10,6 10,6 9,6 9,2 73,3 Neutropenie de gradul ≥ 3 13,7 Anemie de gradul ≥ 3 Trombocitopenie de gradul ≥ 3 4,2 CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon a Reacțiile adverse (toate gradele) care prezintă o incidență mai mare de 10% b Reacții adverse de gradul ≥ 3, cu o incidență mai mare de 5% c Pe baza valorilor obținute la testele de laborator 41,8 9,9 2,6 la interval de 3 săptămâni plus prednison/prednisolon 10 mg pe zi Într-un studiu de fază IV, deschis, controlat activ, randomizat, multinaţional, prospectiv, (studiul LPS14201/CARD), 255 pacienți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (CPmRC), trataţi anterior, indiferent de succesiune, cu o schemă de tratament care conţine docetaxel și cu un medicament care țintește receptori androgenici (abirateronă sau enzalutamidă, cu progresia bolii în decurs de 12 luni de la inițierea tratamentului), au fost randomizaţi pentru administrarea fie a cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 (n=129), fie un medicament care țintește receptori androgenici (abirateronă 1000 mg o dată pe zi plus prednison/prednisolon 5 mg de două ori pe zi sau enzalutamidă 160 mg o dată pe zi) (n=126). Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresie radiologică (SFPr), așa cum este definită de către Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2, grupul de lucru în cancerul de prostată). Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresia bolii, răspunsul valorilor PSA și răspunsul tumoral. Datele demografice și caracteristicile bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. La momentul inițial, vârsta mediană globală a fost de 70 de ani, 95% dintre pacienți au avut scor ECOG PS de 0 până la 1 și un scor median Gleason de 8. Șaizeci și unu la sută (61%) dintre pacienți au avut un tratament anterior cu un medicament care țintește receptori androgenici după un tratament anterior cu docetaxel. Studiul a atins obiectivul principal: SFRr a fost semnificativ prelungită pentru Cabazitaxel, comparativ cu medicamentele care țintesc receptori androgenici (respectiv 8,0 luni față de 3,7), cu o scădere de 46% a riscului de progresie radiologică, comparativ cu medicamentele care țintesc receptori androgenici (vezi tabelul 6 și figura 2). Tabelul 6 - Eficacitatea Cabazitaxel în studiul CARD în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (analiză în intenție de tratament) – supraviețuirea fără semne de progresie radiologică (SFPr) Cabazitaxel + prednison/prednisolon + G-CSF Medicament care ţinteşte RA: Abirateronă + prednison/prednisolone sau Enzalutamidă n=126 101 (80,2%) 3,7 (2,8 până la 5,1) n=129 95 (73,6%) Număr de evenimente la data limită (%) SFPr mediana (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (RR) (IÎ 95%) Valoare p1 1test log-rank stratificat, prag de semnificație statistică = 0,05 8,0 (5,7 până la 9,2) 0,54 (0,40 până la 0,73) <0,0001 15 Figura 2 – Obiectiv principal: schema Kaplan-Meier pentru SFP radiologică (populația ITT) Semnele indică datele cenzurate. Analizele pe subgrupe pentru SFPr pe baza factorilor de stratificare, planificate la randomizare, au evidențiat un risc relativ de 0,61 (IÎ 95%: 0,39 până la 0,96) la pacienții tratați anterior cu un medicament care țintește receptori androgenici administrat înainte de docetaxel și un risc relativ de 0,48 (IÎ 95%: 0,32 până la 0,70) la pacienții tratați anterior cu un medicament care țintește receptori androgenici administrat după docetaxel. Cabazitaxel a fost statistic superior comparatorilor care țintesc receptori androgenici, pentru fiecare dintre obiectivele secundare cheie, protejate alfa, inclusiv supraviețuirea globală (13,6 luni în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 11,0 luni în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici, RR 0,64, IÎ 95%: 0,46 până la 0,89; p=0,008), supraviețuirea fără progresia bolii (4,4 luni în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 2,7 luni în brațul cu medicament care țintește receptori androgenici, RR 0,52; IÎ 95%: 0,40 până la 0,68), răspuns confirmat al valorilor PSA (36,3% pentru brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 14,3% pentru brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici, p=0,0003) și cel mai bun răspuns tumoral (36,5% pentru brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 11,5% pentru brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici, p=0,004). observat în studiul CARD a fost, în ansamblu, Profilul de siguranță al cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 concordant cu cel observat în studiile TROPIC și PROSELICA (vezi pct. 4.8). Incidența evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a fost de 53,2% în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 46,0% în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici. Incidența evenimentelor adverse grave de grad ≥ 3 a fost de 31,7% în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 37,1% în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici. Incidenţa pacienţilor care au întrerupt definitiv tratamentul din cauza evenimentelor adverse a fost de 19,8% în braţul cu cabazitaxel, faţă de 8,1% în braţul cu un medicament care țintește receptori androgenici. Incidența pacienților care au avut un eveniment advers care a dus la deces a fost de 5,6% în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 10,5% în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici. Copii şi adolescenţi 16 Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cabazitaxel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţia de cancer de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Cabazitaxel a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I/II, multicentric, deschis, efectuat la un total de 39 de copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 18 ani în partea de fază I a studiului şi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani în partea de fază II a studiului). În partea de fază II, nu a fost demonstrată eficacitatea cabazitaxel în monoterapie la copii şi adolescenţi cu gliom pontin intrinsec difuz (GPID) recurent sau refractar şi cu gliom de grad înalt (GGÎ), trataţi cu doza de 30 mg/m2. 5.2 Proprietăți farmacocinetice A fost efectuată o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei la un număr de 170 pacienţi, incluzând pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=69), cancer mamar metastatic (n=34) şi cancer de prostată metastatic (n=67). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu cabazitaxel în doze de 10-30 mg/m2 o dată pe săptămână sau la interval de 3 săptămâni. Absorbţie După administrare pe cale intravenoasă cu durata de o oră a 25 mg/m2 cabazitaxel la pacienţi cu cancer de prostată metastatic (n=67), Cmax a fost 226 ng/ml (Coeficient de variaţie (CV): 107%) şi a fost atinsă la sfârşitul perfuziei intravenoase cu durata de o oră (tmax). Valoarea medie a ASC a fost de 991 ng.oră/ml (CV: 34%). Nu a fost observată nicio deviaţie a relaţiei de proporţionalitate cu doza pentru valori de 10-30 mg/m² la pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=126). Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vse) a fost de 4870 l (2640 l/m² pentru un pacient cu o SC (suprafaţă corporală) mediană de 1,84 m2). In vitro, legarea cabazitaxel de proteinele serice umane a fost de 89-92% şi nu a fost saturabilă până la 50000 ng/ml, valoare care acoperă concentraţia maximă observată în studiile clinice. Cabazitaxel se leagă în principal de albuminele serice umane (82,0%) şi de lipoproteinele serice umane (87,9% pentru HDL, 69,8% pentru LDL şi 55,8% pentru VLDL). In vitro, raportul între concentraţiile plasmă-sânge la om a variat între 0,90 şi 0,99, indicând o distribuţie egală a cabazitaxel în sânge şi plasmă. Metabolizare Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat (>95%), în principal pe calea izoenzimelor citocromului CYP3A (80%-90%). Cabazitaxelul este principalul compus circulant din plasma umană. Şapte metaboliţi au fost identificaţi în plasmă (incluzând 3 metaboliţi activi rezultaţi prin O-demetilare), principalul metabolit reprezentând 5% din expunerea la medicamentul nemodificat. La om, aproximativ 20 de metaboliţi ai cabazitaxel sunt eliminaţi prin urină şi materiile fecale. Pe baza studiilor in vitro, riscul potenţial de inhibare de către cabazitaxel, la concentraţii plasmatice semnificative din punct de vedere clinic, este posibil faţă de medicamente care sunt în principal substrat pentru CYP3A. Cu toate acestea, un studiu clinic efectuat cu cabazitaxel (în doză de 25 mg/m2, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase unice, cu durata de 1 oră) a arătat că acesta nu a modificat concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat test al CYP3A. Prin urmare, pentru dozele terapeutice, administrarea la pacienţi a substraturilor CYP3A în asociere cu cabazitaxel nu este de aşteptat să aibă vreun efect clinic. Nu există niciun risc potenţial de inhibare a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale altor enzime CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 şi 2D6) şi niciun risc potenţial de inducere de către cabazitaxel asupra medicamentelor care sunt substraturi ale CYP1A, CYP2C9 şi CYP3A. Cabazitaxelul nu a inhibat in vitro principala cale de biotransformare a warfarinei în 7-hidroxi- warfarină, cale care este mediată de CYP2C9. Prin urmare, nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică a cabazitaxel cu warfarina, in vivo. In vitro, cabazitaxel nu a inhibat proteinele care determină rezistenţă la mai multe medicamente (Multidrug-Resistant Proteins - MRP): MRP1 şi MRP2 sau transportorul de cationi organici (Organic Cation Transporter - OCT1). Cabazitaxel a inhibat transportul glicoproteinei P (gpP) (digoxină, vinblastină), proteinelor care determină rezistenţă în cancerul mamar (Breast-Cancer-Resistant- 17 Proteins BCRP) (metotrexat) şi a polipeptidului transportor de anioni organici (Organic Anion Transporting Polypeptide) OATP1B3 (CCK8) la concentraţii de cel puţin 15 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice, în timp ce a inhibat transportul OATP1B1 (17-beta estradiol glucuronoconjugat) la concentraţii de numai 5 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice. Prin urmare, riscul de interacţiune cu substraturi ale MRP, OCT1, gPP, BCRP şi OATP1B3 este puţin probabil in vivo la doza de 25 mg/m2. Riscul de interacţiune cu transportorul OATP1B1 este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei (vezi pct. 4.5). Eliminare După administrarea la pacienţi a 25 mg/m2 de 1 oră, aproximativ 80% din doza administrată a fost eliminată în decursul a 2 săptămâni. Cabazitaxel este eliminat în principal prin materiile fecale, sub forma a numeroşi metaboliţi (76% din doză), în timp ce eliminarea renală a cabazitaxel şi a metaboliţilor acestuia reprezintă mai puţin de 4% din doză (2,3% sub forma medicamentului nemodificat, în urină). cabazitaxel marcat [14C] în perfuzie intravenoasă cu durata Cabazitaxelul a avut un clearance plasmatic crescut, de 48,5 l/oră (26,4 l/oră/m2 pentru un pacient cu SC mediană de 1,84 m2) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit, de 95 de ore. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Într-o analiza farmacocinetică a populaţiei, efectuată la 70 de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (57 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani şi 13 pacienţi cu vârsta peste 75 ani), nu a fost observat niciun efect datorat vârstei asupra farmacocineticii cabazitaxel. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxel nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Insuficienţă hepatică Cabazitaxelul este eliminat, în principal, prin metabolizare hepatică. Un studiu dedicat, efectuat la 43 de pacienţi cu neoplasm şi insuficienţă hepatică, nu a evidenţiat nicio influenţă a insuficienţei hepatice uşoare (valori ale bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN) sau moderate (valori ale bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN) asupra farmacocineticii cabazitaxel. Doza maximă tolerată (DMT) de cabazitaxel a fost de 20 mg/m2 La 3 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinei totale > 3 LSVN), s-a observat o scădere cu 39% a clearance-ului, comparativ cu pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ceea ce indică un anumit efect al insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii cabazitaxel. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu a fost stabilită DMT pentru cabazitaxel. Pe baza datelor privind siguranţa şi tolerabilitatea, doza de cabazitaxel trebuie scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2, 4.4). Administrarea Cabazitaxel Fresenius Kabi este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). şi, respectiv, de 15 mg/m2. Insuficienţă renală Cabazitaxel este eliminat în proporţie mică prin rinichi (2,3% din doză). O analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei efectuată la un grup de 170 pacienţi care a inclus 14 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei cuprins în intervalul 30 - 50 ml/min) şi 59 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei cuprins în intervalul 50 - 80 ml/min) a arătat că insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii cabazitaxel. Acest fapt a fost confirmat de un studiu de farmacocinetică comparativ, dedicat, efectuat la pacienţi cu neoplasm solid, cu funcţia renală normală (8 pacienţi), cu insuficienţă renală moderată (8 pacienţi) şi cu insuficienţă renală severă (9 pacienţi), cărora li s-au administrat mai multe cicluri de cabazitaxel sub formă de perfuzie intravenoasă unică, în doză de până la 25 mg/m2. 5.3 Date preclinice de siguranță 18 Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la câini după administrare în doză unică, la interval de 5 zile şi săptămânal, la nivele de expunere mai mici decât niveluri de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost necroza arteriolară/periarteriolară la nivelul ficatului, hiperplazia canaliculelor biliare şi/sau necroza hepatocelulară (vezi pct. 4.2). Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la şobolani în studii privind toxicitatea după doze repetate, la niveluri de expunere mai mari decât nivelurile de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost tulburările oculare caracterizate prin edemul/degenerarea fibrelor subcapsulare ale cristalinului. Aceste efecte au fost parţial reversibile după 8 săptămâni. Nu au fost efectuate studii cu cabazitaxel privind carcinogenicitatea. Cabazitaxel nu a indus mutaţii în testul de mutaţie bacteriană reversibilă (Ames). Acesta nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra limfocitelor umane (nu a indus nicio aberaţie cromozomială structurală, dar a crescut numărul celulelor poliploide) şi a indus o creştere a micronucleilor în cadrul testului efectuat in vivo la şobolani. Totuşi, aceste manifestări de genotoxicitate sunt inerente în raport cu activitatea farmacologică a compusului (inhibă depolimerizarea tubulinei) şi au fost observate la medicamente care prezintă aceeaşi activitate farmacologică. Cabazitaxelul nu a afectat performanţele privind activitatea sexuală sau fertilitatea la şobolanii masculi trataţi. Cu toate acestea, în studiile privind toxicitatea după doze repetate, au fost observate degenerarea veziculelor seminale şi atrofia tubilor seminiferi la nivelul testiculelor la şobolani, iar degenerarea testiculară (necroză minimă a epiteliului unistratificat de la nivelul epididimului) a fost observată la câini. Expunerile la animale au fost similare sau mai scăzute faţă de cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a indus toxicitate embriofetală la femelele de şobolan tratate intravenos o dată pe zi din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, cu doze care implică toxicitate maternă care a constat în decese fetale şi în greutate fetală medie scăzută asociată cu întârziere a osificării scheletului. Expunerile la animale au fost mai mici decât cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxel a traversat bariera placentară la şobolani. La şobolani, cabazitaxel şi metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele matern în cantitate de până la 1,5% din doza administrată în decurs de 24 de ore. Evaluarea riscului de mediu (ERM) Rezultatele studiilor privind evaluarea riscului asupra mediului au indicat că utilizarea cabazitaxel nu va determina un risc semnificativ asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6 pentru eliminarea reziduurilor medicamentului neutilizat). 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Polisorbat 80 Etanol anhidru Acid citric 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 3 ani 19 După deschidere Fiecare flacon este destinat unei singure administrări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. După diluarea finală în punga/flaconul de perfuzie Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 8 ore, la temperaturi de 15 oC -30oC (incluzând timpul de perfuzare intravenoasă, de 1 oră) sau pentru 48 ore în condiţii de păstrare la frigider (incluzând timpul de perfuzare intravenoasă, de 1 oră), în recipiente destinate perfuzării intravenoase care nu conţin PVC. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul și condițiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon din sticlă transparentă (tip I), cilindric, cu capacitatea de 6 ml, care conţine 3 ml de concentrat, închis cu dop din cauciuc clorobutilic (ser) şi capsă din aluminiu cu cap detaşabil, de culoare oranj. Fiecare cutie conţine un flacon destinat unei singure administrări. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Cabazitaxel Fresenius Kabi trebuie preparat şi administrat numai de către personal instruit în manipularea medicamentelor citotoxice. Personalul medical de sex feminin aflat în stare de graviditate nu trebuie să manipuleze medicamentul. Similar altor medicamente antineoplazice, manipularea şi prepararea soluţiilor de cabazitaxel trebuie efectuate cu precauţie, luând în considerare utilizarea dispozitivelor de izolare, a echipamentului individual de protecţie (de exemplu mănuşi) şi a procedurilor de preparare. Dacă cabazitaxel, în timpul oricărei etape a manipulării sale, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediat cu apă şi săpun din abundenţă. Dacă ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediat cu apă din abundenţă. Prepararea în vederea administrării intravenoase Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită o diluare prealabilă cu un solvent, ci este gata pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. A NU se utiliza împreună cu alte medicamente care conţin cabazitaxel, având o concentraţie de cabazitaxel diferită. Cabazitaxel Fresenius Kabi conţine cabazitaxel 20 mg/ml (furnizând un volum de cel puţin 3 ml). Fiecare flacon este destinat unei singure administrări şi trebuie utilizat imediat. Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Pot fi necesare mai multe flacoane de Cabazitaxel Fresenius Kabi pentru a administra doza prescrisă. Procesul de diluare trebuie efectuat în condiţii de asepsie pentru prepararea soluţiei perfuzabile. 20 Prepararea soluţiei perfuzabile Pasul 1 Se extrage în condiţii aseptice volumul necesar de Cabazitaxel Fresenius Kabi (care conţine cabazitaxel 20 mg/ml ), cu o seringă gradată, prevăzută cu un ac. De exemplu, o doză de 45 mg cabazitaxel necesită 2,25 ml de Cabazitaxel Fresenius Kabi. Pasul 2 Se injectează într-un recipient steril care nu este fabricat cu PVC, care conţine fie soluţie de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia soluţiei perfuzabile trebuie să fie cuprinsă între 0,10 mg/ml şi 0,26 mg/ml. Pasul 3 Se scoate seringa şi se amestecă manual conţinutul pungii sau al flaconului de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia perfuzabilă este o soluţie limpede şi incoloră. Pasul 4 Similar tuturor medicamentelor administrate parenteral, soluţia perfuzabilă rezultată trebuie inspectată vizual înainte de administrare. Deoarece soluţia perfuzabilă este suprasaturată, aceasta poate cristaliza în timp. În acest caz, soluţia nu trebuie utilizată şi trebuie aruncată. Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Cu toate acestea, perioada de păstrare înaintea utilizării poate fi mai mare în condiţiile specifice menţionate la pct. 6.3. În timpul administrării, se recomandă utilizarea unui filtru cu dimensiunea nominală a porilor de 0,22 micrometri (menţionat, de asemenea, ca 0,2 micrometri) în linia de perfuzare. Recipiente de perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan nu trebuie utilizate pentru prepararea şi administrarea cabazitaxel. 21 Cabazitaxel Fresenius Kabi nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate. Orice medicament neutilizat şi toate materialele utilizate pentru reconstituirea, diluarea şi administrarea acestuia trebuie eliminate urmând procedurile spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice şi în conformitate cu legislaţia curentă privind eliminarea deşeurilor de materiale periculoase. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr, 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14749/2022/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: octombrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2022 22