AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13645/2021/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ropivacaină Infomed 2 mg/ml soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml soluție perfuzabilă conține clorhidrat monohidrat de ropivacaină, echivalent cu clorhidrat de ropivacaină 2 mg. Fiecare pungă a 100 ml soluție perfuzabilă conține clorhidrat de ropivacaină 200 mg. Fiecare pungă a 200 ml soluție perfuzabilă conține clorhidrat de ropivacaină 400 mg. Fiecare pungă a 500 ml soluție perfuzabilă conține clorhidrat de ropivacaină 1000 mg. Excipienți cu efect cunoscut Fiecare pungă a 100 ml conține sodiu 14,7 mmol (338 mg). Fiecare pungă a 200 ml conține sodiu 29,4 mmol (676 mg). Fiecare pungă a 500 ml conține sodiu 73,5 mmol (1690 mg). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție perfuzabilă Soluție limpede, incoloră lipsită de particule vizibile pH = 4,0 – 6,0 Osmolalitate = 270 – 320 mOsmol/Kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ropivacaină Infomed 2 mg/ml este indicat pentru tratamentul durerii acute: La adulţi şi adolescenți cu vârsta peste 12 ani, pentru: - Perfuzie epidurală continuă sau administrare intermitentă în bolus în tratamentul durerii postoperatorii sau din travaliu Anestezie locală Anestezie continuă de nerv periferic, prin perfuzie continuă sau administrare intermitentă în bolus, de exemplu în tratamentul durerii postoperatorii - - La sugari cu vârsta peste 1 an şi copii cu vârsta până la 12 ani (peri și post operator) , pentru: - Anestezie unică și continuă de nerv periferic La nou-născuţi, sugari şi copii cu vârsta până la 12 ani inclusiv, pentru (peri- şi postoperator): - - Anestezie epidurală caudală Perfuzie epidurală continuă 1 4.2 Doze şi mod de administrare Ropivacaină Infomed trebuie utilizat fie de către medici cu experiență în efectuarea anesteziei regionale, fie sub supravegherea acestora. Doze Tabel 1 :Adulți şi adolescenți cu vârsta peste 12 ani Tabelul prezentat în continuare este un ghid pentru dozele recomandate în cele mai frecvente tipuri de anestezie utilizate .Se va utiliza cea mai mică doză necesară pentru obținerea unei anestezii eficiente. Pentru alegerea dozei, sunt importante experiența şi cunoştințele medicului și cunoașterea stării de sănătate a pacientului. Concentrație Volum Doză Debutul Durată mg/ml ml mg minute ore CONTROLUL DURERII ACUTE Administrare epidurală lombară Bolus Injectare intermitentă (top-up) (de exemplu, tratamentul durerii din travaliu) Perfuzie continuă, de exemplu tratamentul durerii din travaliu Combaterea durerii postoperatorii Administrare epidurală toracică Perfuzie continuă (tratamentul durerii postoperatorii) Anestezie locală (de exemplu anestezia nervilor periferici si infiltrații) Anestezie de nerv periferic (Anestezie femurală sau interscalenică) Perfuzie continuă sau injectare intermitentă (de exemplu, controlul durerii postoperatorii ) 10-20 10–15 20–40 20–30 10–15 0.5–1.5 2,0 2,0 2,0 2,0 (minim interval 30 minute) 6–10 ml/oră 6–14 ml/oră 2,0 6–14 ml/oră 12–20 mg/oră 12–28 mg/oă 12–28 mg/oră n/a n/a n/a n/a n/a n/a 2,0 1–100 2–200 1-5 2-6 2,0 5–10 ml/oră 10–20 mg/oră n/a n/a Dozele prezentate în tabel sunt cele considerate necesare pentru producerea unei anestezii eficiente şi trebuie privite ca recomandări pentru utilizarea la adulţi. Variaţii individuale apar în debutul şi durata acţiunii. Cifrele din coloana "doze" reflectă intervalul anticipat al dozelor medii necesare. Pentru informații referitoare la factorii care influențează tehnicile specifice de bloc anestezic și necesitățile individuale ale pacienților, se vor consulta manuale de specialitate. n/a = nu se aplică 2 Mod de administrare Administrare perineurală și epidurală prin perfuzare Se recomandă aspirația atentă înainte şi în timpul injecției, pentru a preveni injectarea intravasculară. Când urmează să fie administrată o doză mare, se recomandă administrarea unei doze test constând în 3-5 ml de lidocaină (lignocaina) cu adrenalină (epinefrină). O injectare intravasculară accidentală poate fi recunoscută printr-o creştere temporară a ritmului cardiac, iar injectarea intratecală accidentală prin semne de bloc spinal. Aspirarea trebuie repetată înainte și în timpul administrării dozei principale, care trebuie introdusă lent sau în doze crescătoare, cu o rată de 25-50 mg/minut, timp în care se vor monitoriza funcțiile vitale ale pacientului și se va menține contactul verbal. Dacă apar simptome de toxicitate, injectarea trebuie întreruptă imediat. Când se utilizează blocuri prelungite prin perfuzie continuă sau prin administrare repetată în bolus, trebuie luate în considerare riscurile de a atinge concentrații plasmatice toxice sau de provocare de leziuni locale la nivelul nervilor. Doze cumulative de 675 mg ropivacaină clorhidrat pentru intervenții chirurgicale şi analgezie postoperatorie, administrate pe parcursul unor intervale de peste 24 de ore, au fost bine tolerate de adulți, acelaşi lucru fiind observat şi în cazul perfuzărilor epidurale postoperatorii continue, la debite de până la 28 mg/oră ropivacaină clorhidrat, timp de 72 ore. La un număr limitat de pacienți, s-au administrat doze mai mari, de până la 800 mg pe zi, cu relativ puține reacții adverse. Pentru tratamentul durerii postoperatorii, este recomandată următoarea tehnică: dacă nu se începe tratamentul înainte de intervenție, un bloc epidural este indus cu o concentraţie de ropivacaină de 7,5 mg / ml, cu ajutorul unui cateter epidural. Analgezia este menţinută cu perfuzarea de Ropivacaină Infomed 2 mg / ml. Viteza de perfuzare de 6-14 ml (12-28 mg) pe oră asigură analgezie adecvată în majoritatea cazurilor de durere postoperatorie moderată până la severă cu bloc motor uşor și neprogresiv.Durata maximă a blocului epidural este de 3 zile. Totuși, trebuie atent monitorizat efectul analgezic, pentru a efectua îndepărtarea cateterului de îndată ce intensitatea durerii o permite.Prin folosirea acestei tehnici s-a observat o reducere semnificativă a necesității administrării de opioizi. În cadrul unor studii clinice s-a administrat o perfuzie epidurală cu ropivacaină 2 mg/ml asociată cu fentanil 1-4 μg/ml pentru controlul durerii postoperatorii timp de până la 72 de ore. Asocierea dintre ropivacaină şi fentanil a asigurat o reducere mai eficientă a durerii, dar a provocat reacții adverse specifice opioizilor. S-au realizat investigații privind asocierea dintre ropivacaină şi fentanil numai pentru doza de ropivacaină 2 mg/ml. Atunci când se induc blocuri nervoase periferice pe o perioadă lungă , fie prin perfuzie continuă fie prin injecţii repetate, se vor lua în considerare riscurile de a ajunge la o concentraţie plasmatică toxică sau de a induce leziuni locale ale nervilor. În studiile clinice, apariția blocului nervului femural a fost observată la o doză de ropivacaină 300 mg - 7,5 mg / ml, şi un bloc de interscalen la doza de ropivacaină 225 mg - 7,5 mg / ml, respectiv, înainte de intervenția chirurgicală. Analgezia a fost menţinută cu ropivacaină 2 mg/ml. O rată de perfuzie sau injecție intermitentă a 10-20 mg pe oră, pentru 48 de ore, a dus la analgezia corespunzătoare şi a fost bine tolerată. Populația pediatrică Tabel 2: Anestezie epidurală: Pacienți pediatrici de la 0 (nou-născuți la termen) până la vârsta de 12 ani inclusiv Concentrație mg/ml Volum ml/kg Doză mg/kg TRATAMENTUL DURERII ACUTE 3 (pre și post chirurgical) Anestezie epidurală caudală unică Anestezie sub T12 , la copii cu greutate mai mică de 25 kg Perfuzie epidurală continuă Copii cu o greutate mai mică de 25 kg 0 -6 luni Doză în bolus a Perfuzie cu durata de pâna la 72 ore 6-12 luni Doză in bolusa Perfuzie cu durata de pâna la 72 ore 1 -12 ani Doză în bolus b Perfuzie cu durata de pâna la 72 ore 2,0 1 2 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 0,5-1 1-2 0,1 ml/kg/oră 0,2 mg/kg/oră 0,5-1 1-2 0,2 ml/kg/oră 0,4 mg/kg/oră 1 2 0,2 ml/kg/oră 0,4 mg/kg/oră Dozele enumerate în tabelul 2 ar trebui să fie considerate ca linii directoare pentru utilizarea pediatrică. Există variaţii individuale. La copiii cu greutate corporală mai mare, este adesea necesar să se reducă doza treptat, deoarece doza trebuie să se bazeze pe greutatea corporală ideală. Volumul de anestezic în cazul anesteziei epidurale caudale unice şi volumul în cazul dozelor administrate epidural în bolus nu trebuie să depăşească 25 ml, la niciun pacient. Se va consulta literatura de specialitate în ceea ce priveşte factorii care influenţează tehnicile specifice de bloc anestezic şi pentru necesitățile individuale ale pacientului. a Dozele de la limita inferioară a intervalului sunt recomandate în cazul anesteziei epidurale toracice, în timp ce dozele de la limita superioară a intervalului sunt recomandate în cazul anesteziei lombare sau anesteziei epidurale caudale. b Recomandat pentru anestezie epidurală lombară. În practica este bine să se reducă doza utilizată în bolus în analgezia epidurală toracică. Utilizarea Ropivacainei la nou- născuți prematuri nu a fost studiată. Tabel 3: Anestezie periferică la nou născuți și copii cu vârsta între 1-12 ani CONTROLUL DURERII ACUTE (pre și post chirurgical) O injectare unică pentru blocarea nervilor periferici (exemplu blocarea nervului ilioinghinal, blocul plexului brahial şi al compartimentului fasciei iliace Bloc multiplu Perfuzie continuă pentru anestezia nervilor periferici la copii cu vârsta între 1 și 12 ani. Concentrație mg/ml Volum ml/kg Doză mg/kg 2,0 0,5-0,75 1,0-1,5 0,5-1,5 0,1-0,3 ml/kg/oră 1,0-3,0 0,2-0,6 mg/kg/oră 2,0 2,0 4 Perfuzie cu durata de pâna la 72 ore Dozele enumerate în tabel ar trebui să fie considerate ca linii directoare pentru utilizarea pediatrică. Există variaţii individuale. La copiii cu greutate corporală mai mare, este adesea necesar să se reducă doza treptat, deoarece doza trebuie să se bazeze pe greutatea corporală ideală. Trebuie consultate Manualele standard pentru factorii care afectează tehnicile de bloc anestezic specifice și pentru cerințele individuale ale pacienților Injectările unice pentru blocul nervos periferic (de exemplu blocul nervos ilioinghinal, blocul plexului brahial, blocul compartimentului fasciei iliace) nu trebuie să depășească 2,5-3 mg/kg. Dozele pentru blocul periferic la sugari și copii oferă îndrumări pentru utilizare la copiii fără boli severe. Dozele mai conservatoare și monitorizarea atentă sunt recomandate în cazul copiilor cu boli severe. Mod de administrare Administrare epidurală prin perfuzare Pentru a preveni injectarea intravasculară, se recomandă aspirarea atentă înaintea și în timpul injectării. Se vor monitoriza funcțiile vitale ale pacientului în timpul injectării. Dacă apar simptome toxice, se va întrerupe imediat administrarea. La majoritarea pacienților o injecție unică epidurală caudală cu ropivacaină 2 mg / ml asigură o analgezie postoperatorie adecvată sub nivelul T12, atunci când se administrează o doză de 2 mg / kg, la un volum de 1 ml / kg. Volumul de anestezic injectat epidural caudal poate fi ajustat pentru a se obține o distribuție diferită a anesteziei senzitive, după cum se recomandă în manualele de specialitate. La copii cu vârsta peste 4 ani, au fost studiate doze mai mari de 3 mg/kg, cu o concentrație de ropivacaină 3 mg/ml. Totuşi, această concentrație este asociată cu o incidență crescută a blocului motor. Este recomandată fracţionarea dozei calculate de anestezic local, indiferent de calea de administrare. 4.3 Contraindicaţii • • • • • Hipersensibilitate la ropivacaină, la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1. sau la alte anestezice locale de tip amidic Contraindicațiile generale legate de anestezie epidurală, indiferent de anestezicul local utilizat, trebuie luate în cosiderare. Anestezie regională intravenoasă Anestezie paracervicală în obstetrică Hipovolemie 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Procedurile de anestezie regională trebuie efectuate întotdeauna în secții dotate cu aparatură și personal adecvate . Echipamentul și medicația necesară monitorizării și resuscitării de urgență trebuie să fie disponibile. Pacienții care sunt supuși anesteziei majore trebuie sa aibă o stare optimă de sănătate și să li se introducă o linie intravenoasă înainte de începerea procedurii. Medicul responsabil trebuie să ia în considerare precauțiile necesare evitării introducerii intravasculare a anestezicului (vezi pct.4.2 ), să fie instruit în mod adecvat şi să cunoască diagnosticul şi tratamentul aplicabil în caz de apariție a unor reacții adverse, efecte toxice sistemice şi alte complicații (vezi pct. 4.8 şi 4.9), precum injectarea accidentală subarahnoidiană, care poate produce o anestezie spinală 5 marcată, cu apnee şi hipotensiune arterială. Convulsiile apar mai ales după anestezia plexului brahial şi epidural. Acestea rezultă cel mai probabil fie din cauza injecțiilor accidentale intravasculare, fie din cauza absorbției rapide la locul de administrare a injecției. Se recomandă prudență pentru a preveni administrarea de injecții în zonele inflamate. Risc cardiovascular Anestezia epidurală şi intratecală poate determina apariția hipotensiunii şi a bradicardiei. Hipotensiunea poate fi tratată prompt cu medicație intravenoasă vasopresoare și cu aport vascular de fluide adecvat. Pacienții tratați cu medicamente antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu, amiodaronă), trebuie supravegheați atent şi se va avea în vedere monitorizarea ECG, deoarece pot fi asociate efecte cardiace (vezi pct.4.5). Au fost raportate, rar, cazuri de stop cardiac în timpul tratamentului cu ropivacaină, în vederea anesteziei epidurale sau anesteziei de nerv periferic, în special după administrarea intravasculară accidentală la pacienții vârstnici şi la pacienții cu afecțiuni cardiace asociate. În unele cazuri, resuscitarea a fost dificilă. În cazul în care apare stopul cardiac, pot fi necesare eforturi prelungite de resuscitare, pentru a asigura succesul resuscitării. Blocuri la nivelul capului şi gâtului Anumite tehnici de anestezie locală, cum sunt injecțiile la nivelul capului și gâtului , pot fi asociate cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse grave, indiferent de anestezicul local folosit. Blocuri ale nervilor periferici importanți Blocurile nervilor periferici importanți pot implica administrarea unui volum mare de anestezic local, în zone cu vascularizație bogată, de cele mai multe ori în apropierea unor vase mari, unde există un risc mai mare de injectare intravasculară şi/ absorbție sistemică rapidă, ce pot determina concentrații plasmatice mari. Hipersensibilitate Trebuie avută in vedere hipersensibilitatea incrucişată cu alte anestezice locale de tip amidic (vezi pct.4.3) Hipovolemie În timpul anesteziei epidurale, pacienții cu hipovolemie pot prezenta o scădere bruscă şi severă a tensiunii arteriale, indiferent de anestezicul local utilizat (vezi pct.4.3) Pacienți cu stare generală de sănătate precară Pacienții cu stare generală precară din cauza vârstei sau a altor factori , cum sunt bloc parțial sau complet de conducere la nivelul inimii , afecțiuni hepatice avansate sau insuficiență renală severă, necesită o atenție specială; cu toate acestea, anestezia regională este indicată frecvent la astfel de pacienți. Pacienți cu insuficiență hepatică şi renală Ropivacaină este metabolizată la nivelul ficatului şi, ca urmare, se recomandă prudență la pacienții cu boli hepatice severe, iar dozele repetate trebuie reduse din cauza eliminarii întârziate. În mod normal, nu este necesară modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală atunci când se utilizează o doză unică sau în cazul tratamentului de scurtă durată. Acidoza şi concentrația redusă a proteinelor plasmatice, frecvente la pacienții cu insuficiență renală cronică, pot creşte riscul de toxicitate sistemică. Porfirie acută Este posibil ca Ropivacaină Infomed să aibă un efect porfirinogen şi trebuie prescris la pacienții cu porfirie acută doar atunci când nu există o altă alternativă mai sigură. În cazul pacienților vulnerabili, 6 trebuie luate măsuri adecvate de precauție, conform manualelor standard şi/sau în urma consultării cu experții în domeniul terapeutic specific. Condroliză Au existat raportări după punerea pe piață de condroliză la pacienții la care s-a administrat post- operator perfuzie intra-articulară continuă cu anestezice locale, incluzând ropivacaină. Majoritatea cazurilor raportate de condroliză au implicat articulaţia umărului. Din cauza mai multor factori şi inconsecvenței din datele din literatura de specialitate cu privire la mecanismul de acțiune, cauzalitatea nu a fost stabilită. Perfuzia intra-articulară continuă nu este o indicaţie aprobată pentru Ropivacaină Infomed . Perfuzia intra-articulară continuă cu Ropivacaină Infomed trebuie evitată, deoarece eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite. Infomații importante despre excipienți Sodiu Acest medicament conține sodiu 338 mg per punga de 100 ml, echivalent cu 16,9% din doza maximă de 2 g sodiu pentru un adult recomandată de OMS. Acest medicament conține sodiu 676 mg per punga de 200 ml, echivalent cu 33,8% din doza maximă de 2 g sodiu pentru un adult recomandată de OMS. Acest medicament conține sodiu 1690 mg per punga de 500 ml, echivalent cu 84,5% din doza maximă de 2 g sodiu pentru un adult recomandată de OMS. Doza maximă zilnică din acest medicament conține sodiu echivalent cu 67,6% din doza maximă de sodiu recomandată de OMS. Ropivacaină Infomed 2 mg / ml este considerat cu un conținut crescut de sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare în special pentru pacienții cu o dietă restrictivă de sodiu. Administrare prelungită Administrarea prelungită de ropivacaină trebuie evitată la pacienții tratați concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină şi enoxacină (vezi pct. 4.5). Copii și adolescenți La nou-născuți, poate fi necesară o atenție deosebită, din cauza imaturității căilor metabolice. Variațiile mai mari ale concentrației plasmatice de ropivacaină observate la nou-născuți în studiile clinice sugerează că la această grupă de vârstă poate exista un risc crescut de toxicitate sistemică, în special în timpul perfuziei epidurale continue. Dozele recomandate la nou-născuți se bazează pe date clinice limitate. Atunci când se administrează ropivacaină la aceşti pacienți, este necesară monitorizarea regulată a semnelor de toxicitate sistemică (de exemplu, a semnelor de toxicitate la nivelul sistemului nervos central, ECG, SpO2) şi de neurotoxicitate locală (de exemplu, recuperarea lentă), monitorizare care trebuie continuată după oprirea perfuziei, ținând cont de eliminarea lentă a anestezicului la nou-născuți. Eficacitatea și siguranța administrării Ropivacaină Infomed 2 mg/ml pentru anestezia nervilor periferici la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite . Eficacitatea și siguranța administrării Ropivacaină Infomed 2 mg/ml pentru anestezia nervilor periferici la copii cu vârsta până la 12 ani inclusiv nu au fost stabilite. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ropivacaină Infomed trebuie utilizat cu precauție la pacienții cărora li se administrează şi alte anestezice locale sau substanțe înrudite structural cu anestezicele locale de tip amidic, de exemplu, anumite antiaritmice, cum sunt lidocaină şi mexiletină, deoarece efectele sistemice toxice sunt aditive. Utilizarea simultană a Ropivacaină Infomed cu anestezice generale sau opioide poate determina potențarea reciprocă a efectelor (adverse) ale ambelor medicamente. Nu s-au realizat studii specifice privind interacțiunea dintre ropivacaină şi medicamentele antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă), dar se recomandă administrarea cu precauție (vezi şi pct. 4.4). 7 Citocromul P450 (CYP) 1A2 este implicat în formarea de 3-hidroxi ropivacaină, care este principalul metabolit. In vivo, eliminarea plasmatică a ropivacainei a fost redusă cu până la 77% în timpul administrării concomitente cu fluvoxamină, un inhibitor al CYP1A2 selectiv şi puternic. Astfel, inhibitorii puternici ai CYP1A2, de exemplu, fluvoxamina şi enoxacina, administrați concomitent în timpul utilizării de lungă durată de Ropivacaină Infomed , pot interacționa cu aceasta. Administrarea prelungită de ropivacaină trebuie evitată la pacienții tratați concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (vezi pct. 4.4). In vivo, eliminarea din plasmă a ropivacainei a fost redusă cu 15% în timpul administrării concomitente cu ketoconazol, un inhibitor selectiv şi puternic al CYP3A4. Totuşi, este puțin probabil ca inhibarea acestei izoenzime să aibă relevanță clinică. In vitro, Ropivacaină este un inhibitor competitiv al CYP2D6, dar nu pare să inhibe această izoenzimă la concentrațiile plasmatice realizate clinic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina În afară de administrarea epidurală necesară în obstetrică, nu există informații adecvate privind utilizarea ropivacainei la femeile gravide. Studiile experimentale la animale nu indică existența unor efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu există date disponibile privind excreția Ropivacainei în laptele uman. Fertilitatea Nu există date disponibile privind fertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există date disponibile. În funcție de doză, anestezicele locale pot avea un efect minor asupra funcțiilor mentale şi asupra coordonării, chiar şi în absența unei toxicități evidente la nivelul sistemului nervos central şi pot afecta temporar locomoția şi vigilența. 4.8 Reacţii adverse Generalități Profilul reacțiilor adverse la ropivacaină este asemănător cu cel al altor anestezice locale cu durată lungă de acțiune de tip amidic. Reacțiile adverse trebuie diferențiate de efectele fiziologice ale anesteziei nervilor în sine, de exemplu scăderea tensiunii arteriale și bradicardia care apar în timpul anesteziei epidurale/spinale. Tabel 4. reacţiilor adverse la medicament Frecvenţele utilizate în tabel în secțiunea 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare <1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 și < 1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 și <1/100 Rare ≥ 1/10000 și <1/1,000 Foarte rare <1/10000 Frecvență necunoscută 8 reacţii alergice (reacţii anafilactice, șoc anafilactic, angioedem şi urticarie) (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Diskinezie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemul nervos parestezie, amețeli cefalee Anxietate simptome de toxicitate la nivelul SNC (convulsii, convulsii generalizate, stare confuzională, parestezii periorale, senzație de amorțelă la nivelul limbii, hiperacuzie, tinitus, tulburări de vedere,dizartrie, spasme musculare, tremor)*, hipoestezie Tulburări cardiace bradicardie, tahicardie stop cardiac, aritmii cardiace Tulburări vasculare Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Tulburări gastrointestina le Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Hipotensiune arterială ª hipertensiune arterială sincopă dispnee greață vărsături b lombalgie retenție urinară 9 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Hipertermie, frisoane hipotermie a Hipotensiunea arterială este mai puțin frecventă la copii (>1/100). b Varsăturile sunt mai frecvente la copii (>1/10). * Aceste simptome se întâlnesc în mod frecvent în cazul injectării intravasculare accidentale, supradozajului sau absorbției rapide (vezi pct. 4.9) Reacții adverse specifice clasei de medicamente Complicații neurologice Neuropatia şi disfuncțiile la nivelul măduvei spinării (de exemplu, sindromul arterei spinale anterioare, arahnoidita, sindromul de coada de cal-cauda equina ), care pot determina în cazuri rare sechele permanente au fost asociate cu anestezia regională, indiferent de anestezicul local utilizat. Bloc spinal total Blocul spinal total poate apărea dacă o doză epidurală este administrată inadecvat intratecal. Toxicitate sistemică acută Reacțiile toxice sistemice afectează îndeosebi sistemul nervos central (SNC) şi sistemul cardiovascular. Astfel de reacții sunt produse de o concentrație sanguină mare a unui anestezic local, care poate rezulta ca urmare a injectării intravasculare (accidentale), supradozajului sau absorbției neobișnuit de rapide de la nivelul unor zone bogat vascularizate(vezi pct.4.4). Reacțiile la nivelul SNC sunt similare pentru toate anestezicele locale de tip amidic, în timp ce reacțiile cardiace depind în mai mare măsură de substanța activă, sub aspect atât cantitativ cât și calitativ. Toxicitate la nivelul sistemului nervos central Toxicitatea la nivelul sistemului nervos central apare ca un răspuns gradat, cu simptome şi semne de severitate crescândă. Inițial se observă simptome ca: tulburări de vedere sau auditive, parestezie periorală, amețeli, stare confuzională, furnicături şi parestezii. Disartria, rigiditatea musculară şi tremorul sunt manifestări mai grave şi pot precede debutul unor convulsii generalizate. Aceste semne nu trebuie interpretate greșit ca semne ale unei afecțiuni neurologice concomitente. Este posibil să urmeze pierdere a conștienței și convulsii tonico-clonice (grand mal) care pot dura de la câteva secunde la câteva minute. În timpul convulsiilor, se instalează rapid hipoxia și hipercapnia, din cauza creșterii activității musculare, asociată cu modificarea respirației. În cazuri severe, se poate produce apnee. Acidoza respiratorie și metabolică determină augmentarea și prelungirea efectelor toxice ale anestezicelor locale. Recuperarea are loc ca urmare a redistribuirii substanței active din sistemul nervos central, urmată de metabolizare și excreție. Revenirea poate fi rapidă, cu excepția situației în care a fost injectată o cantitate mare de medicament. Toxicitate cardiovasculară Toxicitatea cardiovasculară indică o situație mai gravă. Din cauza unei concentrații sistemice mari de anestezic local pot apărea hipotensiune arterială, bradicardie, aritmii şi chiar stop cardiac. La voluntari administrarea de ropivacaină în perfuzie intravenoasă a provocat semne de inhibare a funcțiilor cardiace de conducere şi contractilitate. Efectele toxice cardiovasculare sunt în general precedate de semne de toxicitate la nivelul sistemului nervos central, cu excepția cazurilor în care pacientului i se administrează un anestezic general sau în care pacientul este puternic sedat cu medicamente cum sunt benzodiazepinele sau barbituricele. La copii detectarea precoce a semnelor de toxicitate a anestezicului local poate fi dificilă, deoarece este posibil ca aceștia să nu le poată exprima verbal (vezi, de asemenea, pct. 4.4). 10 Copii și adolescenți Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt de așteptat să fie aceleași ca la adulți, cu excepția hipotensiunii arteriale care apare mai rar la copii (<1 din 10) și a vărsăturilor care apar mai des la copii (> 1 din 10). La copii și adolescenți, detectarea precoce a semnelor de toxicitate a anestezicului local poate fi dificilă, deoarece este posibil ca aceștia să nu le poată exprima verbal sau în situația în care se află sub anestezie generală (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Tratamentul toxicităţii sistemice acute Vezi pct 4.9. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Injectarea intravasculară accidentală a anestezicelor locale poate determina efecte toxice sistemice imediate (în câteva secunde sau minute). În caz de supradozaj, este posibil ca, în funcție de locul injectării, concentraţia plasmatică maximă să fie atinsă după 1-2 ore, astfel încât semnele de toxicitate să apară cu întârziere (vezi pct. 4.8). Tratament Dacă apar semne de toxicitate acută sistemică, trebuie imediat oprită injectarea anestezicului local şi simptomele SNC (convulsii, deprimare SNC) trebuie tratate cu promptitudine, cu/ asigurarea permeabilității căilor respiratorii/asistare respiratorie şi administrare de medicamente anticonvulsivante. În cazul instalării stopului cardiac, trebuie începută de urgenţă resuscitatea cardiorespiratorie. Oxigenarea şi ventilaţia optimă, asistarea sistemului circulator şi tratamentul acidozei sunt de importanţă vitală. Dacă apare deprimarea funcției cardiovasculare (hipotensiune arterială, bradicardie) trebuie instituit tratamentul adecvat, cu administrare intravenoasă de lichide, vasopresoare şi/sau medicamente inotrope. Copiilor trebuie să li se administreze doze în funcţie de vârstă şi greutate. Când apare stopul cardiac, trebuie făcute eforturi prelungite de resuscitare, pentru a obține un rezultat pozitiv. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: anestezice, anestezice locale, amide, codul ATC: N01BB09 Mecanism de actiune 11 Ropivacaină este un anestezic local cu acțiune prelungită de tip amidic, cu efecte atât anestezice, cât şi analgezice. La doze mari, Ropivacaină produce anestezie chirurgicală, în timp ce dozele mici produc bloc senzorial (analgezie) cu bloc motor limitat şi non-progresiv. Mecanismul constă în reducerea reversibilă a permeabilității membranei fibrei nervoase pentru ionii de sodiu. În consecință, viteza de depolarizare este redusă şi creşte pragul de excitabilitate, rezultând un blocaj local al impulsurilor nervoase. Efect farmacodinamic Cea mai caracteristică proprietate a Ropivacainei este durata sa lungă de acțiune. Debutul acțiunii şi durata eficacității anestezicului local depind de locul de administrare şi de doză, dar nu sunt influențate de prezența unui vasoconstrictor (de exemplu, adrenalina (epinefrina)). Pentru detalii privind debutul efectului şi durata de acțiune a Ropivacaină Infomed , vezi Tabelul 1 din secțiunea 4.2 Eficacitatea clinică și siguranța Voluntarii sănătoşi expuşi la perfuzii intravenoase au tolerat bine Ropivacaină în doze mici şi în cazul administrării dozei maxime tolerate au prezentat simptome la nivelul SNC aşteptate. Experiența clinică cu acest medicament indică o marjă de siguranță bună, atunci când este utilizat în mod adecvat şi la dozele recomandate. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Ropivacaină are un centru chiral şi este disponibilă sub forma unui S-(-)-enantiomer pur. Acesta este foarte liposolubil. Toți metaboliții au un efect anestezic local, dar cu o potență și cu o durată de acțiune mult mai mici decât Ropivacaină. Nu există dovezi ale racemizării in vivo a Ropivacainei. Concentrația plasmatică a Ropivacainei depinde de doză, de calea de administrare şi de vascularizația la locul unde este injectată. Ropivacaină are o farmacocinetică liniară și concentrația plasmatică maximă ( Cmax) este proporțională cu doza. Ropivacaină prezintă o absorbție completă şi bifazică, având la adult timpi de înjumătățire pentru cele două faze de 14 minute şi 4 ore. Absorbția lentă este factorul care limitează viteza de eliminare a Ropivacainei, ceea ce explică de ce timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent este mai lung în cazul administrării epidurale, comparativ cu administrarea intravenoasă.La copii Ropivacaină are o absorbție bifazică și în cazul administrării în spațiul epidural caudal. Distribuție Ropivacaină are un clearance plasmatic total de 440 ml/min, un clearance renal de 1 ml/min, un volum de distribuție la starea de echilibru de 47 litri şi un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 1,8 ore, după administrarea i.v. Ropivacaină are un raport de excreție hepatică intermediară de aproximativ 0,4. În plasmă, este legată în principal de α1-acid glicoproteină, iar fracțiunea liberă reprezintă aproximativ 6%. În timpul pefuziei epidurale continue şi interscalenice s-a observat o creştere a concentrațiilor plasmatice totale, fenomen legat de creșterea postoperatorie a concentrației α1-glicoproteinei acide. Variațiile concentrației fracției libere , cea care este farmacologic activă, au fost mult mai mici decât cele ale concentrației plasmatice totale. Eliminare Deoarece Ropivacaină are o rată de excreție hepatică medie spre mică, viteza de eliminare a substanței ar trebui să depindă de concentrația plasmatică a fracției libere. O creştere postoperatorie a concentrației de AAG determină scăderea fracției libere datorită legării crescute de proteine, ceea ce duce la scăderea clearance-ului total și, în consecință, la creșterea concentrației plasmatice totale, după cum s-a demonstrat în studiile la copii și adulți.Clearance-ul ropivacainei libere rămâne neschimbat, 12 fapt demonstrat de stabilitatea concentrației fracției libere în timpul perfuziei postoperatorii. Factorul care determină efectele farmacodinamice și toxicitatea sistemică este concentrația plasmatică a fracțiunii libere. Ropivacaină traversează cu ușurință placenta și echilibrul concentrațiilor fracției libere este rapid atins. Gradul de legare de proteinele plasmatice la făt este mai mic decât la mamă, ceea ce determină concentrații plasmatice totale mai mici la făt, față de mamă. Ropivacaină este metabolizată în proporție mare, în special prin hidroxilare aromatică. După administrarea intravenoasă, 86% din doză este excretată în urină, din care doar 1% este nemodificată. Principalul metabolit este 3-hidroxi-Ropivacaină, din care aproximativ 37% este excretă in urină, predominant sub formă conjugată. Excreția urinară de 4-hidroxi-ropivacaină, metabolit N-dealchilat (PPX) şi metabolit 4-hidroxi-dealchilat reprezintă 1 - 3%. 3-hidroxi Ropivacaină conjugată și neconjugată au concentrații abia detectabile în plasmă. Un comportament similar al metaboliților a fost constatat şi la copii cu vârsta peste un an. Insuficiența renală are un efect limitat sau nu are influenţă asupra farmacocineticii Ropivacainei. Clearance-ul renal de PPX este semnificativ corelat cu clearance-ul creatininei. O lipsă de corelare între expunerea totală, exprimată ca ASC, cu clearance-ul creatininei indică faptul că clearance-ul total al PPX include o eliminare non-renală, în plus față de excreție renală. Unii pacienți cu insuficiență renală pot prezenta o expunere crescută la PPX, care are ca rezultat un clearance non-renal redus. Datorită toxicității la nivel SNC reduse a PPX, comparativ cu Ropivacaină, consecințele clinice sunt considerate neglijabile în cazul tratamentului pe termen scurt. Pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuaează ședințe de dializă nu au fost incluși în studii. Copii și adolescenți Farmacocinetica Ropivacainei a fost caracterizată în urma unei analize farmacocinetice la un grup de pacienți cumulat din mai multe studii, datele fiind obținute la 192 de copii și adolescenți , cu vârsta cuprinsă între 0 şi 12 ani. Clearance-ul fracțiunii libere a Ropivacainei și clearance-ul PPX şi volumul de distribuție al Ropivacainei libere depind atât de greutatea corporală cât şi de vârstă, până la maturizarea funcției hepatice, iar după aceea, depind în mare măsură de greutatea corporală. Maturizarea clearance-ului Ropivacainei libere, pare să fie completă în jurul vârstei de 3 ani, iar clearance-ul PPX în jurul vârstei de 1 an, iar pentru volumul de distribuție al Ropivacainei libere în jurul vârstei de 2 ani. Volumul de distribuție al PPX liber depinde numai de greutatea corporală. Deoarece PPX are un timp de înjumătățire mai lung şi un clearance mai scăzut acest metabolit se poate acumula în timpul perfuziei epidurale. Clearance-ul fracțiunii libere de ropivacaină (Clu) la subiecți cu vârsta peste 6 luni a ajuns la valori situate în limitele corespunzătoare celor observate la adult.Valorile clearance-ului total al Ropivacainei (Cl) prezentate în tabelul de mai jos nu sunt influențate de creşterea postoperatorie a concentrației AAG. Tabel 5 : Valori estimative ale parametrilor farmacocinetici obținuți la grupul de copii și adolescenți din studiul farmacocinetic Grup de varstă Greutate corporalăa Clu b c Vu Cld e t1/2 t1/2ppx f Nou născuți 1 lună 6 luni kg 3,27 4,29 7,85 (l/oră/kg) 2,40 3,60 8,03 (l/oră/kg) 0,096 0,143 0,320 (ore) 6,3 5,0 3,6 (ore) 43,3 25,7 14,5 (l/kg) 21,86 25,94 41,71 13 1 an 4 ani 10 ani 10,15 16,69 32,19 11,32 15,91 13,94 52,60 65,24 65,57 0,451 0,633 0,555 3,2 2,8 3,3 13,6 15,1 17,8 a b c d e f Greutatea corporala medie pentru vârsta respectivă din baza de date OMS. Clearance ropivacaină liberă Volum de distribuție a fracțiunii libere de ropivacaină. Clearance total ropivacaină. Timp de înjumatațire final pentru ropivacaină. Timp de înjumatațire final PPX . Media simulată a concentrațiilor plasmatice maxime (Cumax) ale fracțiunii libere după o anestezie caudala unică a avut tendința de a fi mai mare la nou-nascuți și intervalul de timp până la atingerea Cumax (tmax) a scăzut pe măsura creșterii vârstei (Tabel 4). Media simulată a concentrațiilor plasmatice ale fracțiunii libere la sfârșitul unei perfuzii epidurale continue cu durata de 72 ore, cu dozele recomandate, a indicat valori mai mari la nou-născuți, comparativ cu valorile la sugari și copii (vezi pct. 4.4). Tabel 6 : Media simulată și limitele valorilor observate ale Cumax ale fracțiunii libere, după anestezie caudală unică Grupa de varstă 0-1 luni 1-6 luni 6-12 luni 1-10 ani Doza (mg/kg) 2,00 2,00 2,00 2,00 Cumax a (mg/l) 0,0582 0,0375 0,0283 0,0221 tmax b (ore) 2,00 1,50 1,00 0,50 Cumax c (mg/l) 0,05-0,08 (n=5) 0,02-0,09 (m=18) 0,01-0,05 (n=9) 0,01-0,05 (n=60) a Concentrația plasmatică maximă a fracțiunii libere b Intervalul de timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime a fracțiunii libere c Concentrația plasmatică maximă a fracțiunii libere observată și normalizată în funcție de doză La vârsta de 6 luni, vârsta limită pentru modificarea vitezei de perfuzare epidurale continue, clearance- ul fracțiunii libere a Ropivacainei a ajuns la 34%, iar cel al PPX la 71% din valoarea observată la maturitate. Expunerea sistemică este mai mare la nou-nascuți şi, de asemenea, ceva mai mare la sugarii cu vârsta între 1 şi 6 luni, comparativ cu valorile de la sugarii mai mari și copii, situație determinată de imaturitatea funcției hepatice. Totuşi, această diferență este compensată parțial prin scăderea recomandată cu 50% a dozei în cazul perfuziei continue la copiii cu vârstă mai mică de 6 luni. Simulările privind suma concentrațiilor plasmatice de ropivacaină nelegată și PPX, pe baza parametrilor FC și a variabilității acestora în analiza populației, indică faptul că, pentru un singur bloc caudal, doza recomandată trebuie crescută cu un factor de 2,7 în grupul cu vârsta cea mai mică și cu un factor de 7,4 în grupul cu vârsta de la 1 la 10 ani, pentru ca limita superioară a intervalului de încredere de 90% să atingă pragul de toxicitate sistemică. Factorii corespunzători pentru perfuzia epidurală continuă sunt 1,8 și, respectiv, 3,8. Simulările privind suma concentrațiilor plasmatice de ropivacaină nelegată și PPX, pe baza parametrilor FK și a variabilității acestora în analiza populației, indică faptul că pentru sugarii și copiii cu vârsta între 1 și 12 ani la care se administrează periferic (ilioinghinal) doza unică de 3 mg / kg pentru anestezia caudală, concentrația plasmatică maximă mediană de ropivacaină nelegată, atinsă după 0,8 ore, este de 0,0347 mg / l, reprezentând o zecime din pragul de toxicitate (0,34 mg / l). Intervalul superior de 14 încredere de 90% pentru concentrația plasmatică maximă de ropivacaină nelegată este de 0,074 mg / l, reprezentând o cincime din pragul de toxicitate. În mod similar, pentru blocul periferic continuu (0,6 mg ropivacaină / kg timp de 72 de ore), precedat de un bloc nervos periferic cu doza unică de 3 mg / kg, concentrația plasmatică maximă mediană de ropivacaină nelegată este de 0,053 mg / l. Intervalul de încredere de 90% pentru concentrația plasmatică maximă de ropivacaină nelegată este de 0,088 mg / l, reprezentând un sfert din pragul de toxicitate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza studiilor farmacologice convenționale privind evaluarea siguranței, toxicitatea la doze unice şi repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere, potențialul mutagen şi toxicitatea locală, nu au fost identificate alte riscuri la om, în afară de cele care pot fi anticipate pe baza acțiunii farmacodinamice a unor doze mari de ropivacaină (de exemplu, semne SNC, incluzând convulsii şi cardiotoxicitate). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absența unor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. În soluții alcaline, se poate produce precipitarea, deoarece Ropivacaină are solubilitate redusă la un pH > 6,0. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Perioada de valabilitate după deschidere: Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare şi condiţiile anterioare administrării sunt responsabilitatea utilizatorului. Pentru utilizare în asociere, vezi pct.6.6 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită cerințe speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pungi transparente din poliolefină, prevăzute cu două tuburi- un port de răsucire din poliolefină și unul de injecție din policarbonat. Fiecare pungă este sigilată într-o folie protectoare . Cutii cu 5, 10 si 20 pungi Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare A se utiliza imediat după deschiderea foliei protectoare. 15 Soluția perfuzabilă de Ropivacaină Infomed 2mg/ml este compatibilă din punct de vedere fizico- chimic cu următoarele medicamente: Concentrația de ropivacaină: 1-2 mg/ml Medicament asociat Concentrație* Citrat de fentanil Citrat de sufentanil Sulfat de morfină Clorhidrat de clonidină 1,0 – 10,0 micrograme/ml 0,4 – 4,0 micrograme/ml 20,0 – 100,0 micrograme/ml 5,0 – 50,0 micrograme/ml * Intervalele de concentraţie prezentate în tabelul de mai sus sunt mai mari decât cele utilizate în practica clinică. Perfuzarea epidurală a asocierilor de ropivacaină / citrat de sufentanil, ropivacaină / sulfat de morfină şi ropivacaină / clorhidrat de clonidină nu au fost evaluate în studii clinice. Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de administrare. Soluția trebuie utilizată doar dacă este limpede, practic lipsită de particule și ambalajul trebuie să fie intact. Amestecurile sunt stabile din punct de vedere fizico-chimic pentru o perioadă de 72 de ore, la temperaturi de 20° C până la 30° C. Din punct de vedere microbiologic, amestecurile trebuie să fie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului . Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Infomed Fluids Srl Bulevard Theodor Pallady NR. 50, Sector 3 Bucureşti, 032266 România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13645/2021/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Ianuarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2023 16