AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15225/2023/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ertapenem ACS Dobfar 1 g pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine ertapenem 1,00 g (sub formă de ertapenem sodic). Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon de 1 g conţine sodiu aproximativ 6,00 mEq (aproximativ 137 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere albă sau gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratament Ertapenem ACS Dobfar este indicat la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) şi la adulţi pentru tratamentul următoarelor tipuri de infecţii provocate de bacterii care sunt sau ar putea fi sensibile la ertapenem, când este necesară terapie parenterală (vezi pct. 4.4 şi 5.1): • • • • Infecţii intra-abdominale Pneumonie dobândită în comunitate Infecţii ginecologice acute Infecţii ale tegumentului sau ale ţesutului moale de la nivelul membrelor inferioare în cazul pacienţilor diabetici (vezi pct 4.4) Prevenire Ertapenem ACS Dobfar este indicat pentru profilaxia infecţiei locale după intervenţia chirurgicală colorectală la adulţi (vezi pct. 4.4). Trebuie luat în considerare ghidul oficial privind utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Tratament Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta între 13 şi 17 ani): doza de Ertapenem ACS Dobfar este de 1 gram (g), administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6). Sugari şi copii (cu vârsta între 3 luni şi 12 ani): doza de Ertapenem ACS Dobfar este de 15 mg/kg administrată 1 intravenos de două ori pe zi (nu trebuie să depăşească 1 g/zi) (vezi pct. 6.6). Prevenire Adulţi: pentru a preveni infecţiile locale după intervenţia chirurgicală colorectală, doza recomandată este de 1 g, ca doză unică administrată intravenos, în întregime, cu 1 oră înainte de intervenţia chirurgicală. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Ertapenem ACS Dobfar la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacienţi cu insuficienţă renală Ertapenem ACS Dobfar poate fi utilizat pentru tratarea infecţiilor la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. La pacienţii cu un clearance al creatininei > 30 ml/minut şi 1,73 m2 nu este necesară ajustarea dozei. Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, pentru a se putea face recomandări privitoare la doze. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi (vezi pct. 5.2.). Nu sunt disponibile date la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală. Pacienţi hemodializaţi Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii hemodializaţi, pentru a se putea face recomandări privitoare la doze. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată (vezi pct. 5.2). Vârstnici Trebuie administrată doza de Ertapenem ACS Dobfar recomandată, cu excepţia cazurilor de insuficienţă renală severă (vezi Insuficienţă renală). Mod de administrare Administrare intravenoasă: Ertapenem ACS Dobfar trebuie să fie perfuzat pe o perioadă de 30 minute. Durata obişnuită a tratamentului cu Ertapenem ACS Dobfar este de 3 până la 14 zile, dar poate varia în funcţie de tipul şi severitatea infecţiei şi a agentului/agenţilor patogen(i) care a(au) determinat-o. Când este indicat din punct de vedere clinic, se poate face înlocuirea cu un medicament antibacterian adecvat cu administrare orală, dacă s-a observat un progres clinic. Soluţiile reconstituite de Ertapenem ACS Dobfar sunt incolore până la galben pal. Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii • • • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 Hipersensibilitate la oricare alt medicament antibacterian carbapenemic Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică, reacţie tegumentară severă) la oricare alt tip de agent antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitate 2 S-au raportat reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale la pacienţii tratați cu beta- lactamine. Apariţia acestor reacţii este mai probabilă la pacienţii cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de începerea tratamentului cu ertapenem, trebuie efectuată o investigare atentă a reacţiilor de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamine şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la ertapenem, tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.8). Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă. Suprainfecţie Utilizarea îndelungată a ertapenemului poate favoriza colonizarea cu microorganisme rezistente. Evaluarea repetată a stării pacientului este esenţială. Dacă survine o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri adecvate. Colita asociată cu administrarea de antibiotice Colita asociată cu administrarea de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul administrării de ertapenem şi pot varia ca severitate de la uşoare până la potenţial letale. De aceea, este important să se ia în calcul acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree după administrarea agenţilor antibacterieni. Trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Ertapenem ACS Dobfar şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie să fie administrate medicamente care inhibă peristaltismul. Crize convulsive De-a lungul investigaţiilor clinice la pacienţii adulţi trataţi cu ertapenem (1 g o dată pe zi) au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului sau în perioada de urmărire de 14 zile după administrare. Crizele convulsive au apărut cel mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la cei cu tulburări preexistente ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) şi/sau funcţie renală compromisă. Observaţii similare au fost făcute în perioada după punerea pe piaţă. Encefalopatie A fost raportată encefalopatie la utilizarea ertapenemului (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează apariția encefalopatiei induse de ertapenem (de exemplu mioclonie, convulsii, modificare a statusului mental, reducere a nivelului de conștiență), trebuie luată în considerare întreruperea administrării ertapenemului. Pacienții cu insuficiență renală au risc mai mare de encefalopatie indusă de ertapenem, iar remiterea poate fi prelungită. Administrarea concomitentă cu acid valproic Administrarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Expunere suboptimală Pe baza datelor disponibile nu a putut fi exclus faptul că în câteva cazuri de intervenţii chirurgicale cu durata mai mare de 4 ore, pacienţii pot fi expuşi la concentraţii suboptimale de ertapenem şi consecutiv, riscului unui potenţial eşec al tratamentului. De aceea, este necesară precauţie în asemenea cazuri mai puţin întâlnite. Excipient Acest medicament conţine sodiu aproximativ 6,00 mEq (aproximativ 137 mg) per doza de 1,0 g echivalent cu 6,85 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Consideraţii pentru administrarea la grupe speciale de pacienţi Experienţa privind utilizarea ertapenemului în tratamentul infecţiilor severe este limitată. În studiile clinice pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate la adulţi, 25 % dintre pacienţii evaluaţi trataţi cu ertapenem au avut forma severă a bolii (definită conform indexului de severitate al pneumoniei > III). În cadrul studiilor clinice pentru tratamentul infecţiilor ginecologice acute la adulţi, 26 % dintre pacienţii evaluaţi trataţi cu ertapenem au avut forma severă a bolii (definită în funcţie de temperatura ≥39°C şi/sau bacteriemie); zece 3 pacienţi au avut bacteriemie. Dintre pacienţii evaluaţi trataţi cu ertapenem în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul infecţiilor intra- abdominale la adulţi, 30 % au avut peritonită generalizată şi 39 % au avut infecţii cu alte localizări decât la nivelul apendicelui, inclusiv la nivelul stomacului, duodenului, intestinului subţire, colonului, vezicii biliare; a existat un număr redus de pacienţi evaluabili care au fost înrolaţi cu scorul APACHE II ≥15 şi eficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită. Nu a fost stabilită eficacitatea ertapenemului în tratarea pneumoniei dobândite în comunitate, determinate de Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină. Nu a fost determinată eficacitatea ertapenemului în tratarea infecţiilor piciorului diabetic cu osteomielită concomitentă. Există relativ puţină experienţă privind administrarea de ertapenem copiilor cu vârsta sub doi ani. Pentru această grupă de vârstă, trebuie acordată atenţie deosebită în ceea ce priveşte stabilirea sensibilităţii agentului (-ţilor) infecţioşi la ertapenem. Nu există date privitoare la copiii cu vârsta sub 3 luni. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Sunt puţin probabile interacţiunile cauzate de inhibiţia clearance-ului medicamentelor mediat prin glicoproteina P sau prin citocromul P (CYP) (vezi pct. 5.2). În cazul administrării concomitente de acid valproic şi medicamente carbapenemice au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic, care pot să ajungă sub intervalul terapeutic. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie avute în vedere tratamente antibacteriene sau anticonvulsivante alternative. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte privind sarcina, dezvoltarea embrio-fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. Cu toate acestea, ertapenemul nu trebuie să fie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil asupra fătului. Alăptarea Ertapenemul este excretat în laptele matern. Ca urmare a posibilelor reacţii adverse la sugar, mamele nu trebuie să-şi alăpteze sugarii în timpul tratamentului cu ertapenem. Fertilitatea Nu există studii adecvate şi bine controlate referitoare la efectul administrării de ertapenem asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei. Studiile non-clinice nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ertapenem ACS Dobfar poate influenţa capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că la utilizarea Ertapenem ACS Dobfar au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse 4 Rezumatul profilului de siguranţă Adulţi Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de peste 2200, dintre care peste 2150 au primit o doză de 1 g ertapenem. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20 % dintre pacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 1,3 % dintre pacienţi. Suplimentar, la 476 pacienţi s-a administrat ertapenem în doză unică de 1 g, anterior intervenţiei chirurgicale, într-un studiu clinic pentru profilaxia infecţiilor locale după intervenţia chirurgicală colorectală. Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem ACS Dobfar, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (4,80 %), complicaţii la injectarea intravenoasă (4,5 %) şi greaţă (2,8 %). Pentru pacienţii la care s-a administrat doar Ertapenem, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (4,6 %), AST (4,6 %), fosfatază alcalină (3,8 %) şi a numărului de trombocite (3,0 %). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de 384. Profilul global de siguranţă este comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. S-au raportat reacţii adverse (considerate de investigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20,8 % din pacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 0,50 % dintre pacienţi. Pentru pacienţii la care s-a administrat doar ertapenem, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: diaree (5,2 %) şi durere la locul de injectare (6,1 %). Pentru pacienţii la care s-a administrat doar ertapenem, cele mai frecvente anomalii ale analizelor de laborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: scăderi ale numărului de neutrofile (3,00 %) şi creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (2,9 %) şi AST (2,8 %). Listă sub formă de tabel a reacţiilor adverse Pentru pacienţii la care s-a administrat doar ertapenem, următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului: Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: candidoză orală, candidoză, infecţie fungică, enterocolită pseudomembranoasă, vaginită Rare:pneumonie, dermatomicoză, infecţie a plăgii postoperatorii, infecţie a tractului urinar Tulburări hematologice şi limfatice Rare: neutropenie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Rare: alergie Cu frecvenţă necunoscută: anafilaxie 5 Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: anorexie incluzând reacţiile anafilactoide Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepato-biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: hipoglicemie Mai puţin frecvente: insomnie, stare confuzională Rare: agitaţie, anxietate, depresie Cu frecvenţă necunoscută: alterarea statusului mintal (incluzând comportament agresiv, delir, dezorientare, modificări ale statusului mintal) Frecvente: cefalee Mai puţin frecvente: ameţeli, somnolenţă, disgeuzie, crize convulsive (vezi pct. 4.4) Rare: tremor, sincopă Cu frecvenţă necunoscută: halucinaţii, scădere a nivelului de conştienţă, diskinezie, mioclonie, tulburări ale mersului, encefalopatie (vezi pct. 4.4). Rare: tulburări la nivelul sclerei Mai puţin frecvente: bradicardie sinusală Rare: aritmie, tahicardie Frecvente: complicaţii la locul de injectare în venă, flebită/tromboflebită Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială Rare: hemoragie, creştere a tensiunii arteriale Mai puţin frecvente: dispnee, disconfort faringian Rare: congestie nazală, tuse, epistaxis, raluri/ronhus, respiraţie zgomotoasă Frecvente: diaree, greaţă, vărsături Mai puţin frecvente: constipaţie, regurgaţie acidă, xerostomie, dispepsie, durere abdominală Rare: disfagie, incontinenţă fecală, peritonită la nivelul pelvisului Cu frecvență necunoscută: pătare a dinților Rare: colecistită, icter, tulburări hepatice Frecvente: erupţii cutanate, prurit Mai puţin frecvente: eritem, urticarie Rare: dermatită, descuamare, 6 Cu frecvenţă necunoscută: status mental modificat (incluzând agresivitate) Mai puţin frecvente:cefalee Cu frecvenţă necunoscută: halucinaţii Mai puţin frecvente: bufeuri, hipertensiune arterială Frecvente: diaree Mai puţin frecvente: modificare a culorii materiilor fecale, melenă Frecvente: dermatită de scutec Mai puţin frecvente: eritem, erupţii cutanate, peteşii Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Biochimie Hematologie vasculită indusă de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută: pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), erupţie tranzitorie cutanată determinată de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) Rare: crampe musculare, durere la nivelul umărului Cu frecvenţă necunoscută: slăbiciune musculară Rare: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută Rare: avort Rare: hemoragie genitală Mai puţin frecvente: extravazare, astenie/fatigabilitate, febră, edem/tumefiere, durere la nivelul toracelui Rare: induraţie la locul injectării, stare generală de rău Frecvente: durere la locul de injectare Mai puţin frecvente: senzaţie de arsură, prurit la locul injectării, eritem la locul injectării şi senzaţie de căldură Frecvente: creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice de ALT şi AST Frecvente: scăderi ale numărului de neutrofile Mai puţin frecvente: creşteri ale numărului de trombocite, a timpului parţial de tromboplastină activat, a timpului de protrombină, scăderi ale valorilor hemoglobinei Frecvente: creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice de ALT, AST, fosfatază alcalină Mai puţin frecvente: creşteri ale valorilor concentraţiei serice de bilirubină totală, bilirubină directă, bilirubină indirectă, creatinină serică, uree, glucoză serică Rare: scăderi ale valorilor concentraţiei serice de bicarbonat, creatinină, potasiu; creşteri ale valorilor concentraţiei serice de LDH, fosfor, potasiu Frecvente: creşterea numărului de trombocite Mai puţin frecvente: scăderi ale numărului de leucocite, trombocite, neutrofile segmentate, reducerea valorilor hemoglobinei şi hematocritului; creşteri ale numărului de eozinofile, creşterea timpului parţial de tromboplastină activat, a timpului de protrombină, creşteri ale numărului de neutrofile segmentate şi de leucocite Rare: scăderi ale numărului de 7 Sumar de urină Diverse limfocite; creşteri ale numărului de neutrofile în bandă, limfocite, metamielocite, monocite, mielocite; limfocite atipice Mai puţin frecvente: creşteri ale numărului de bacterii din urină, a numărului de leucocite din urină, a numărului de celule epiteliale şi hematii din urină, fungi prezenţi în urină Rare: creşterea valorilor concentraţiei de urobilinogen Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru toxina Clostridium difficile Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu ertapenem. Este puţin probabil supradozajul cu ertapenem. Administrarea intravenoasă de ertapenem, cu o doză zilnică de 3 g timp de 8 zile, la adulţii voluntari sănătoşi, nu a cauzat toxicitate semnificativă. În studiile clinice la adulţi, administrarea inadecvată de până la 3 g pe zi nu a dus la reacţii adverse importante din punct de vedere clinic. În studiile clinice pediatrice, o singură doză administrată intravenos (i.v.) de 40 mg/kg până la maxim 2 g nu a determinat toxicitate. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj, tratamentul cu Ertapenem ACS Dobfar trebuie întrerupt şi trebuie administrat un tratament general de susţinere până la eliminarea renală. Ertapenemul poate fi eliminat într-o anumită măsură prin hemodializă (vezi pct 5.2); cu toate acestea, nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea hemodializei ca metodă de tratare a supradozajului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Proprietăţi generale Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH03 Mecanism de acţiune Ertapenemul inhibă sinteza peretelui celular bacterian, după ataşarea la proteinele de legare ale penicilinei (PBPs). La Escherichia coli, cea mai mare afinitate este pentru PBPs 2 şi 3. 8 Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) Similar altor agenţi antimicrobieni beta-lactamici, timpul în care concentraţia plasmatică a ertapenemului depăşeşte CMI a organismelor infectante s-a dovedit a fi cel mai bine corelată cu eficacitatea terapiei în studiile preclinice FC/FD. Mecanism de rezistenţă Pentru speciile considerate a fi sensibile la ertapenem, rezistenţa a fost mai puţin frecventă în studiile de observaţie din Europa. La culturile rezistente, rezistenţa la alţi agenţi antibacterieni din clasa carbapenemului a fost detectată numai la unele dar nu la toate probele recoltate. Ertapenemul este efectiv stabil la hidrolizarea de către majoritatea claselor de beta-lactamaze, inclusiv penicilinaze, cefalosporinaze şi beta-lactamaze cu spectru extins, dar nu şi la metalo-beta-lactamaze. Stafilococii şi enterococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la ertapenem, din cauza lipsei de sensibilitate a PBP ţintă; P. aeruginosa şi alte bacterii non-fermentative sunt în general rezistente, probabil datorită penetrării scăzute şi efluxului activ. Rezistenţa apare mai puţin frecvent la Enterobacteriacee, iar ertapenemul este în general activ împotriva celor care prezintă beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE). Rezistenţa poate fi totuşi observată când BLSE-urile sau alte beta-lactamaze potente (de exemplu, tipul AmpC) sunt corelate cu permeabilitatea membranară redusă, determinată de pierderea unuia sau mai multor pori de la nivelul membranei externe sau cu efluxul reglat la nivel înalt. Rezistenţa poate apărea, de asemenea, prin achiziţionarea de beta-lactamaze cu activitate semnificativă de hidrolizare a carbapenemului (de exemplu, metalo-beta-lactamaze de tip IMP, VIM sau KPC), deşi acestea sunt rare. Mecanismul de acţiune al ertapenemului diferă faţă de alte clase de antibiotice, cum ar fi chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele. Nu există nicio bază propusă care să justifice rezistenţa încrucişată între ertapenem şi aceste substanţe. Cu toate acestea, microorganismele pot prezenta rezistenţă la mai mult de o clasă de agenţi antibacterieni, atunci când mecanismul este sau include impermeabilitate la unele componente şi/sau o pompă de eflux. Concentrații critice Valorile critice ale CMI conform EUCAST sunt următoarele: Enterobacteriacee: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0.5 mg/l Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l Specii anaerobe Gram-negativ: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l Specii anaerobe Gram-pozitiv: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l Streptococi din grupul Viridans: S ≤ 0,5 mg/l și R > 0,5 mg/l Concentraţii critice fără legătură cu speciile: S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l • • • • • • • • (NB: Sensibilitatea stafilococilor la ertapenem este indicată de sensibilitatea la meticilină și sensibilitatea streptococilor de grup A, B, C și G este indicată de sensibilitatea la benzilpenicilină) Cei care prescriu medicamentul sunt informaţi că trebuie să consulte valorile critice pentru CMI valabile local, dacă acestea sunt disponibile. Sensibilitate microbiologică Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale privitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează infecţii severe. Grupuri localizate de infecţie, induse de patogeni rezistenți la carbapenem, au fost raportate în Uniunea 9 Europeană. Informaţiile de mai jos prezintă doar o îndrumare aproximativă a probabilităţii ca microorganismele să fie sau nu sensibile la ertapenem. Specii frecvent sensibile: Aerobe Gram-pozitiv: Stafilococi sensibili la meticilină (inclusiv Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes Aerobe Gram-negativ: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobe: Specii de Clostridium (exclusiv C. difficile)* Specii de Eubacterium* Specii de Fusobacterium* Specii de Peptostreptococcus* Porphyromonas asaccharolytica* Specii de Prevotella* Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă: Aerobe Gram-pozitiv: Stafilococi rezistenţi la meticilină +# Anaerobe: Bacteroides fragilis şi specii din Grupul B. fragilis* Microrganisme cu rezistenţă naturală: Aerobe Gram-pozitiv: Corynebacterium jeikeium Enterococci inclusiv Enterococcus faecalis și Enterococcus faecium Aerobe Gram-negativ: Specii de Aeromonas Specii de Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe: Specii de Lactobacillus Altele: Specii de Chlamydia 10 Specii de Mycoplasma Specii de Rickettsia Specii de Legionella * Activitatea a fost demonstrată satisfăcător în cadrul studiilor clinice. † Eficacitatea Ertapenem ACS Dobfar în tratarea pneumoniei comunitare dobândite, determinată de Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină, nu a fost stabilită. + frecvenţa rezistenţei dobândite > 50 % în unele State Membre # Stafilococii rezistenţi la meticilină (inclusiv MRSA) sunt întotdeauna rezistenţi la beta-lactamaze. Informaţii obţinute din studiile clinice Eficacitatea în cadrul studiilor efectuate la copii şi adolescenţi În cadrul studiilor randomizate, comparative, multicentrice, efectuate la pacienţii cu vârste între 3 luni şi 17 ani obiectivul principal a fost evaluarea siguranţei în administrare şi secundar evaluarea eficacităţii ertapenemului la acest grup. Procentul pacienţilor cu răspuns clinic favorabil evaluat în cadrul vizitelor după tratament din populaţia clinică modificată ITT, este prezentat mai jos: Afecţiune† Vârstă Pneumonie dobândită în comunitate (PCD) 3 la 23 luni 2 la 12 ani 13 la 17 ani Ertapenem % 88,6 96,5 100,0 n/m 31/35 55/57 3/3 Ceftriaxonă % 100,0 94,10 100,0 n/m 13/13 16/17 3/3 Afecţiune Vârstă n/m Infecţii intra-abdominale (IIA) 2 la 12 ani 28/34 13 la 17 ani 15/16 Ertapenem Ticarcilină/clavulanat % 82,4 93,8 n/m 7/9 4/6 8/8 % 77,8 66,7 100,0 Infecţii pelviene acute(IAP) 13 la 17 ani 25/25 100,0 † Sunt incluşi 9 pacienţi din grupul tratat cu ertapenem (7 cu CAP şi 2 cu IAI), 2 pacienţi din grupul tratat cu ceftriaxonă (2 CAP) şi 1 pacient cu IAI din grupul tratat cu ticarcilină/clavulanat, cu bacteriemie secundară la includerea în studio. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Concentraţia plasmatică Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrarea unică prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute a unei doze de 1 g la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și 45 ani) a fost de 155 micrograme/ml (Cmax) la 0,50 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 9 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1 microgram/ml la 24 ore după doză. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a ertapenemului la adulţi creşte aproximativ proporţional cu doza, în intervalul de doze de 0,5 - 2 g. Nu există acumulări de ertapenem la adulţi după administrare intravenoasă de doze repetate, între 0,5 şi 2 g zilnic. 11 Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrarea unică prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 3 şi 23 luni, a fost de 103,8 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 13,50 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 2,5 micrograme/ml la 12 ore după doză. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrarea unică prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 2 şi 12 ani, a fost de 113,2 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 12,8 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 3,0 micrograme/ml la 12 ore după doză. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrarea unică prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute a unei doze de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsta între 13 şi 17 ani, a fost de 170,4 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării), 7,0 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1,1 micrograme/ml la 24 ore după doză. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrarea unică prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute a unei doze de 1 g la 3 pacienţi cu vârsta între 13 - 17 ani a fost de 155,9 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminarea perfuzării) şi 6,2 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei. Distribuţie Ertapenemul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane. La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și 45 ani), legarea ertapanemului de proteine scade pe măsură ce concentraţia plasmatică creşte, de la o legare de aproximativ 95 % la o concentraţie plasmatică < 50 micrograme/ml, până la o legare de aproximativ 92 % la o concentraţie plasmatică de aproximativ 155 micrograme/ml (concentraţia medie realizată la terminarea perfuzării, după o doză intravenoasă de 1 g). Volumul de distribuţie (Vdse) al ertapenemului la adulţi este de aproximativ 8 litri (0,11 litri/kg), aproximativ 0,20 litri/kg la copii cu vârste între 3 luni şi 12 ani şi de aproximativ 0,16 litri/kg la copii cu vârste între 13 şi 17 ani. Concentraţia de ertapenem realizată la adult, în lichidul flictenular, la fiecare loc de recoltare, în cea de-a treia zi de administrare intravenoasă a dozei de 1 g/zi a indicat un raport dintre ASC în lichidul flictenular şi ASC plasmatică de 0,61. Studiile in-vitro indică faptul că ertapenemul are un efect redus asupra legării de proteinele plasmatice a unor medicamente cunoscute că se leagă în proporție mare de aceste proteine (warfarină, etinil estradiol şi noretindronă). Modificarea procentului de legare a fost < 12 % la concentraţia plasmatică maximă a ertapenemului atinsă după o doză de 1 g. In vivo, probenecidul (500 mg la fiecare 6 ore) a scăzut procentul de legare a ertapenemului în plasmă la terminarea perfuzării, la subiecţii tratați cu o singură doză de 1 g administrată intravenos, de la aproximativ 91 % până la 87 %. Efectele acestei modificări sunt anticipate a fi tranzitorii. Este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic determinate de dislocarea unui alt medicament de către ertapenem sau de dislocarea ertapenemului de către un alt medicament. Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul nu inhibă transportul digoxinei sau vinblastinei mediat de glicoproteina P, iar ertapenemul nu este un substrat pentru transportul mediat de glicoproteina P. Metabolizare La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 şi 49 ani), după administrarea intravenoasă a ertapenemului marcat radioactiv în doză de 1 g, radioactivitatea plasmatică este în principal determinată de ertapenem (94 %). 12 Principalul metabolit al ertapenemului este derivatul cu inelul deschis format prin hidroliza mediată de dehidropeptidaza I a inelului beta-lactamic. Studiile in vitro asupra microzomilor din ficatul uman indică faptul că ertapenemul nu inhibă metabolizarea mediată de oricare dintre cele 6 principale izoenzime ale CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Eliminare După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 g ertapenem marcat radioactiv, la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 și 49 ani), aproximativ 80 % se regăseşte în urină, iar 10 % în materiile fecale. Din procentul de 80 % regăsit în urină, aproximativ 38 % este excretat ca ertapenem nemodificat şi aproximativ 37 % ca metabolit cu inel deschis. La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) şi la pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani, cărora li s-a administrat intravenos o doză de 1 g, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 4 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârste între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2,5 ore. Concentraţia medie de ertapenem din urină depăşeşte 984 micrograme/ml în perioada de 0-2 ore după administrare şi 52 micrograme/ml în perioada de 12-24 ore după administrare. Grupe speciale de pacienţi Sex Concentraţiile plasmatice ale ertapenem sunt comparabile la bărbaţi şi femei. Vârstnici Concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă a unor doze de ertapenem de 1 şi 2 g este uşor mai mare (aproximativ 39 % şi respectiv 22 %) la adulţi vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani), faţă de adulţii tineri (< 65). În lipsa unei insuficienţe renale severe, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi Concentraţia plasmatică de ertapenem este comparabilă la adulţi şi adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, după administrarea intravenoasă a unei doze zilnice de 1 g. După administrarea dozei de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g), valorile parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani au fost în general comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi. Pentru a obţine o estimare a datelor farmacocinetice pentru cazul în care toţi pacienţii din acest grup ar fi primit o doză de 1 g, datele farmacocinetice au fost calculate prin ajustarea la doza de 1 g, presupunând o evoluţie liniară. Comparaţia rezultatelor indică faptul că o doză zilnică de 1 g ertapenem realizează un profil farmacocinetic comparabil între pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani şi adulţi. Raporturile (13-17 ani/adulţi) pentru ASC, concentraţia la terminarea perfuzării şi concentraţia la jumătatea intervalului de administrare a dozei au fost de 0,99, 1,20, şi respectiv 0,84. Concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o singură doză de ertapenem de 15 mg/kg administrată intravenos la pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este comparabilă cu concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o doză de 1 g administrată intravenos zilnic la adulţi (vezi Concentraţia plasmatică). Clearance-ul plasmatic al ertapenemului (ml/minut şi kg) la pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2 ori mai mare, comparativ cu cel la adulţi. După administrarea dozei de 15 mg/kg, valoarea ASC şi concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei la pacienţii cu vârsta între 3 luni şi 12 ani au fost comparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi tratați cu o doză de 1 g ertapenem administrată intravenos. Pacienţi cu insuficienţă hepatică 13 Nu a fost stabilită farmacocinetica ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Datorită metabolizării hepatice limitate a ertapenemului, nu este de aşteptat ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de insuficienţa hepatică. De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţi cu insuficienţă renală După o singură doză de 1 g de ertapenem administrată intravenos la adulţi, ASC pentru ertapenemul total (legat şi nelegat) şi pentru ertapenemul nelegat sunt similare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 60 până la 90 ml/minut şi 1,73 m2), comparativ cu subiecţii sănătoşi (cu vârsta între 25 şi 82 ani). ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr 31 până la 59 ml/minut/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 1,5 şi, respectiv, 1,8 ori prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr 5 până la 30 ml/minut/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 2,6 şi, respectiv, 3,4 ori comparativ cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii care necesită hemodializă sunt mai mari de aproximativ 2,9 şi, respectiv 6,0 ori între şedinţele de dializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. După o singură doză de 1 g administrată intravenos imediat anterior şedinţei de hemodializă, aproximativ 30 % din doză este recuperată în lichidul dializat. Nu există date privitoare la copiii cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă renală avansată care necesită hemodializă, pentru a se putea recomanda o doză. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. La şobolanii cărora li s-au administrat doze mari de ertapenem s-a înregistrat, totuşi, scăderea numărului de neutrofile, care nu a fost considerată a fi o problemă de siguranţă semnificativă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al ertapenemului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidrogenocarbonat de sodiu Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului la 7,5 6.2 Incompatibilităţi A nu se utiliza solvenţi sau lichide perfuzabile care conţin glucoză pentru reconstituirea sau administrarea ertapenemului. În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După diluare: stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării pentru soluții diluate (aproximativ 20 mg/ml ertapenem) a fost demonstrată timp de 6 ore la 25°C sau timp de 24 ore la 2 până la 8°C (în frigider). Soluțiile 14 trebuie să fie utilizate în decurs de 4 ore de la scoaterea lor din frigider. A nu se congela soluțiile de Ertapenem ACS Dobfar. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă incoloră de tip I a 20 ml, cu dop din cauciuc clorobutilic și capsă detaşabilă din aluminiu. Disponibil în cutii cu 1 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni pentru utilizare: Pulbere Solvent de reconstituire Volum de adăugat 1 g 1 g Apă pentru preparate injectabile Soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0.9 %) 10 ml 10 ml Pentru o singură utilizare. Volum aproximativ înlocuit 0.7 ml 0.7 ml Soluţiile reconstituite trebuie diluate în soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9 %) imediat după preparare. Pregătirea pentru administrare intravenoasă: Ertapenem ACS Dobfar trebuie reconstituit şi apoi diluat înainte de administrare. Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) Reconstituire Conţinutul unui flacon cu 1 g Ertapenem ACS Dobfar se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie de aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare (vezi pct. 6.4.) Diluare Pentru o pungă cu 50 ml solvent: pentru a se obține o doză de 1 g se transferă imediat conţinutul reconstituit al flaconului într-o pungă cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %); sau Pentru un flacon cu 50 ml solvent: pentru a se obține o doză de 1 g, se extrag şi se îndepărtează 10 ml din flaconul cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Se transferă apoi conţinutul reconstituit al flaconului cu 1 g Ertapenem ACS Dobfar în flaconul de 50 ml cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). 15 Perfuzare A se perfuza pe o perioadă de 30 minute. Copii (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 12 ani) Reconstituire Conţinutul unui flacon cu 1 g Ertapenem ACS Dobfar se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţie de aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare. (Vezi pct. 6.4.) Diluare Pentru o pungă cu solvent: se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi 1 g pe zi) într-o pungă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai puţin; sau Pentru un flacon cu solvent: se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi 1 g pe zi) într-un flacon cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru a obţine o concentraţie finală de 20 mg/ml sau mai puţin. Perfuzare A se perfuza pe o perioadă de 30 minute. S-a demonstrat compatibilitatea Ertapenem ACS Dobfar cu soluţiile intravenoase care conţin heparină sodică şi clorură de potasiu. Înainte de administrare soluţiile reconstituite trebuie verificate vizual pentru a depista existenţa de particule şi modificări de culoare, în cazul în care recipientul permite acest lucru. Soluţiile de Ertapenem variază de la incolor la galben pal. Variaţiile de culoare în limitele acestei game nu îi influenţează efectul. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ACS Dobfar S.p.A Viale Addetta 4/12 20067 Tribiano (MI) Italia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15225/2023/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2019 Reînnoirea autorizaţiei: Noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023 16