AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16202/2025/01-16 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Apixaban Teva 5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 5 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 104 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare roz, cu o lungime de aproximativ 10 mm, lățime de 5,4 mm, grosime de 4 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, precum accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi a EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic). Copii și adolescenți Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) Doza recomandată de apixaban este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi. 1 Reducerea dozei Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥ 80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l). Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (de exemplu, intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare). Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1). Tabelul 1: Doza recomandată (tETV) Tratamentul TVP sau al EP Prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni pentru TVP sau EP Schema de administrare Doza zilnică maximă 10 mg de două ori pe zi în primele 7 zile urmate de 5 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi 20 mg 10 mg 5 mg Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți se bazează pe o dozare în trepte în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copiii și adolescenții cu greutatea ≥ 35 kilograme (kg) este prezentată în Tabelul 2. Tabelul 2: Recomandare privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea ≥35 kg Greutatea corporală (kg) ≥ 35 Zilele 1-7 Schema de administrare 10 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 20 mg Ziua 8 și următoarele Schema de administrare 5 mg de două ori pe zi Doza zilnică maximă 10 mg Pentru copiii şi adolescenții cu greutatea < 35 kg, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Apixaban Teva granule ambalate în capsule care trebuie deschise şi Apixaban Teva granule drajefiate în plicuri. Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi 2 pct. 4.4). Omiterea administrării unei doze la adulți și la copii și adolescenți O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat. Schimbarea tratamentului Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Apixaban Teva (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Teva La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Teva, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Apixaban Teva atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2. Schimbarea tratamentului de la Apixaban Teva la AVK La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Apixaban Teva la tratamentul cu AVK, administrarea Apixaban Teva trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Apixaban Teva şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Apixaban Teva. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Apixaban Teva şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2. Vârstnici tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi “Reducerea dozei” la începutul pct. 4.2). Insuficienţă renală Pacienți adulți La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări: - - pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2): - pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie; pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. - Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii și adolescenți 3 Pe baza datelor de la adulți și datelor limitate de la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu se recomandă pacienților copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Apixaban Teva este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Apixaban Teva trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu apixaban, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice. Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică. Greutate corporală tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.2). FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2). Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, cu creștere în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Sex Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV) Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Pacienţi supuşi cardioversiei Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie. Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb al atriului stâng utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite. Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă la 2,5 mg apixaban administrat de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus „Reducerea dozei” şi „Insuficienţă renală”). Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de doza de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă la o doză de încărcare de 5 mg, urmată de doza de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus „Reducerea 4 dozei” şi „Insuficienţă renală”). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1). Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie obţinută confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile cu privire la începerea și durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei. Pacienţi cu FANV şi sindrom coronarian acut (SCA) şi/sau angioplastie coronariană Există o experienţă clinică limitată a utilizării tratamentului cu apixaban în doza recomandată pentru pacienţii cu FANV în cazurile în care este necesară administrarea în asociere cu antiagregante plachetare la pacienţi cu SCA şi/sau supuşi angioplastiei coronariene după obţinerea hemostazei (vezi pct. 4.4, 5.1) Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea apixaban la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Apixaban Teva nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Siguranţa şi eficacitatea apixaban la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Mod de administrare la adulți și la copii și adolescenți Administrare orală Apixaban Teva trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente. În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Apixaban Teva pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5%, în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Apixaban Teva pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Apixaban Teva zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore. 4.3 Contraindicaţii • • • • • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sângerare activă semnificativă clinic. Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2). Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţie chirurgicală recentă la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale. Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etexilat, etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se 5 administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Riscul de hemoragie Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau Apixaban Teva trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Apixaban Teva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1). Este disponibil un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban pentru adulţi. Totuși, siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la copii (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC) sau de factor VIIa recombinant. Cu toate acestea, nu există experienţă clinică pentru utilizarea produselor PCC cu 4 factori pentru a inversa sângerarea la pacienţii copii şi adolescenți şi adulți cărora li s-a administrat apixaban. Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a Apixaban Teva cu medicamente antiplachetare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5). Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic. După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament în monoterapie sau dublă terapie cu antiagreganţi plachetari, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale comparativ cu riscurile potenţiale înainte de asocierea acestei terapii cu apixaban. Într-un studiu clinic la pacienţi cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră indus de apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare indus de warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, utilizarea concomitentă a dublei terapii antiplachetare a fost limitată (2,1%) (vezi pct. 5.1). Un studiu clinic a înrolat pacienți adulți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră – clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilaţie atrială, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o combinaţie de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare 6 majoră conform ISTH în cazul apixaban (5,13% pe an), comparativ cu placebo (2,04% pe an). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii cărora li s-a administrat apixaban (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu proteze valvulare cardiace Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată în aceste situaţii. Apixaban nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu se recomandă utilizarea de apixaban. Pacienți cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt depistați cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invazive Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil. Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare apărută să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat. Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat prin raportare la gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală, atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2). În cazul pacienţilor supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială nu este necesară întreruperea tratamentului cu apixaban (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.5). Întreruperea temporară Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixabanului, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Anestezia sau puncţia spinală/epidurală Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin 7 montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile epidurale sau spinale traumatizante sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, diagnosticul şi tratamentul de urgenţă sunt necesare. Înaintea puncţiei spinale/epidurale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia. Nu sunt disponibile date cu privire la momentul plasării sau al îndepărtării cateterului neuraxial la pacienții copii și adolescenți în timpul tratamentului cu apixaban. În astfel de cazuri, întrerupeți Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice. Pacienţi cu neoplasm în evoluţie Pacienţi cu neoplasm în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3) Pacienţi cu insuficienţă renală Pacienți adulți Datele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienți copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă şi prin urmare nu trebuie să li se administreze apixaban (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Vârstnici Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). 8 De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie, din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare. Greutate corporală La adulți, greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child- Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valori ale bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice. Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P) Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, ca de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte expunerea la apixaban de 2 ori (vezi pct. 4.5) sau mai mult în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4, cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Utilizarea concomitentă a apixabanului cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, s-a observat o diminuare a eficacităţii şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie. La pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5): - - pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie; pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Parametrii de laborator Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1). 9 Excipienţi Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un puternic inhibitor atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp- P (de exemplu amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în mai mică măsură creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P. De exemplu, diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban în asociere cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa. 10 Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg urmată de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare comparativ cu administrarea medicamentelor antiplachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. În cazul apixaban au fost observate creşteri corespondente ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen. În pofida acestor rezultate, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu ISRS/IRSN, AINS, AAS şi/sau inhibitori ai P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în general creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experienţă limitată a administrării concomitente cu alţi inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniştii receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamolul, dextranul sau sulfinpirazona) sau cu agenţi trombolitici. Întrucât aceste tipuri de medicamente cresc riscul de sângerare, administrarea acestora concomitent cu apixaban nu este recomandată (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µm) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µm), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului. Digoxină Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P. 11 Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea apixaban pe perioada sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern (vezi pct. 5.3.). Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte. Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Apixaban nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă La adulți, siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 4 studii clinice de fază III care au înrolat peste 15000 pacienţi: peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie). În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse de sângerare asociate cu apixaban a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări la nivelul tractului GI superior, 12 la nivelul tractului GI inferior şi la nivel rectal) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an. În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse de sângerare asociate cu apixaban a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul 3, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile), pentru FANV şi, respectiv, tETV și la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și <18 ani pentru TEV și prevenirea TEV recurent. Frecvențele reacțiilor adverse raportate în Tabelul 3 pentru copii și adolescenți sunt derivate din studiul CV185325, în care aceștia au primit apixaban pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent. Tabelul 3: Reacţii adverse sub formă de tabel Clasa de aparate, sisteme şi organe Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV) Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la pacienți adulți Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Anemie Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, edem alergic şi anafilaxie Prurit Angioedem Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie cerebralㆠMai puţin frecvente Rare Tulburări oculare Hemoragii la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări vasculare Hemoragii, hematoame Frecvente Frecvente Hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială legată de efectuarea unei proceduri) Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente‡ Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Hemoragie intraabdominală Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută 13 Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Hemoptizie Hemoragii la nivelul căilor respiratorii Tulburări gastro-intestinale Greaţă Hemoragie gastro- intestinală Hemoragie hemoroidală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Hemoragie bucală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Hematochezie Frecvente Hemoragie rectală, sângerare gingivală Rare Hemoragie retroperitoneală Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei, valori serice crescute Valori serice crescute ale fosfatazei alcaline, ale gama- valori crescute ale glutamiltransferazei bilirubinemiei Valori serice crescute ale alanin- aminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Alopecie Eritem polimorf Vasculită cutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Hemoragie la nivel muscular Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Hemoragie vaginală anormală, hemoragie urogenitală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sângerare la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecventă Frecvente Frecvente Frecvente Frecventă Frecvente Investigaţii diagnostice Testul sângerării oculte pozitiv Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Contuzie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente 14 Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Foarte frecvente§ Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Hemoragie după efectuarea unei proceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie Hemoragie traumatică Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută *Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV) † Termenul „hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale). ‡ Include reacția anafilactică, hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. § Include sângerări menstruale abundente, sângerări intermenstruale și hemoragii vaginale. Copii și adolescenți Siguranța apixaban a fost investigată în cadrul unui studiu clinic de fază I și a 3 studii clinice de fază II/III, incluzând 970 de pacienți. Dintre aceștia, 568 au primit una sau mai multe doze de apixaban pentru o expunere totală medie de 1, 24, 331 și, respectiv, 80 de zile (vezi pct. 5.1). Pacienții au primit doze ajustate în funcție de greutate ale unei forme farmaceutice de apixaban adecvate vârstei. În general, profilul de siguranță al apixaban la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și <18 ani a fost similar cu cel de la adulți și a fost, în general, constant la diferitele grupe de vârstă ale pacienților copii și adolescenți. Cele mai frecvent raportate reacții adverse la copii și adolescenți au fost epistaxisul și hemoragia vaginală anormală (vezi Tabelul 3 pentru profilul reacțiilor adverse și frecvența acestora în funcție de indicație). La copii și adolescenți, epistaxisul (foarte frecvent), hemoragia vaginală anormală (foarte frecvent), hipersensibilitatea și anafilaxia (frecvent), pruritul (frecvent), hipotensiunea arterială (frecvent), hematochezia (frecvent), creșterea aspartat aminotransferazei (frecvent), alopecia (frecvent) și hemoragia postprocedurală (frecvent) au fost raportate mai frecvent în comparație cu adulții tratați cu apixaban, dar în aceeași categorie de frecvență ca la copiii și adolescenții din brațul cu îngrijire standard; singura excepție a fost hemoragia vaginală anormală, care a fost raportată ca frecventă în cadrul brațului cu îngrijire standard. În toate cazurile cu excepția unuia, au fost raportate creșteri ale transaminazelor hepatice la copiii și adolescenții care au primit chimioterapie concomitentă pentru o afecțiune malignă subiacentă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO 15 e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi adulți sănătoşi în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut efecte adverse clinic relevante. La subiecţii adulți sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire al apixaban a scăzut de la 13,4 ore, în cazul administrării izolate de apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore, în cazul administrării de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în managementul supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia. Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban. Pentru situaţiile în care este necesară inversarea efectului anticoagulant din cauza sângerării care pune viaţa în pericol sau este necontrolată, este disponibil pentru adulți un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (andexanet alfa) (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrate de complex protrombinic (CCP) sau de factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixabanului, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii de CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În prezent nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi trataţi cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării.. Nu a fost stabilit la copii şi adolescenţi un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere și transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore, trebuie luată în considerare consultația de către un medic specialist cu expertiză în coagulare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF02 Mecanism de acţiune Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al 16 factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III. Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza. Efecte farmacodinamice Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). La adulți, modificările observate în aceste teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au un grad mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană. Apixaban demonstrează de asemenea activitate anti-FXa evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale anti-FXa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice pentru adulți sunt disponibile numai pentru testul cromogenic Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-FXa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de liniaritate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa este aproximativ liniară într-un interval larg de doze de apixaban Rezultatele studiilor cu apixaban la copii și adolescenți indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și AXA este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixaban ca inhibitor selectiv al FXa.. Tabelul 4 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor maxime până la minime. Tabelul 4: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa Apixaban Cmax (ng/ml) Apixaban Cmin (ng/ml) Apixaban activitate maximă anti-factor Xa (UI/ml) Apixaban activitate minimă anti-factor Xa (UI/ml) Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV Mediana [a 5-a, a 95-a percentilă] 2,5 mg de două ori pe zi* 5 mg de două ori pe zi 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] 17 10 mg de două ori pe zi 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] * Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE. Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă. Copii și adolescenți Studiile cu apixaban la copii și adolescenți au utilizat testul STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Rezultatele acestor studii indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și activitatea anti-Factor Xa (AXA) este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 9 până la ≥ 35 kg în studiul CV185155, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 27,1 (22,2) ng/ml şi 71,9 (17,3) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml şi 80,8 (16,8) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 2,5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185362, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 67,1 (30,2) ng/ml şi 213 (41,7) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml şi 230 (39.5) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185325, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 47,1 (57,2) ng/ml şi 146 (40,2) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml şi 144 (36,9) ng/ml. Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi. Expunerea prevăzută în starea de echilibru şi activitatea anti-Factor Xa pentru studiile la copii şi adolescenţi au sugerat că fluctuația de la maxim la minim la starea de echilibru a concentrațiilor apixaban și a nivelurilor AXA au fost de aproximativ 3 ori (min, max: 2,65- 3,22) în populația generală. Eficacitate şi siguranţă clinică Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) În total, 23799 pacienţi adulți au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi la apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt: • • • • accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente vârstă ≥ 75 ani hipertensiune arterială diabet zaharat 18 • insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II) Studiul ARISTOTLE În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi adulți la tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la substanța activă de studiu pe o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente. În cadrul studiului, apixaban a obţinut o superioritate semnificativă statistic din punct de vedere al criteriului principal de evaluare reprezentat de prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 5) comparativ cu warfarina. Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE Accident vascular cerebral sau embolie sistemică Accident vascular cerebral Ischemic sau nespecificat Hemoragic Embolie sistemică Apixaban N=9120 n (%/an) 212 (1,27) Warfarină N=9081 n (%/an) 265 (1,60) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 162 (0,97) 40 (0,24) 15 (0,09) 175 (1,05) 78 (0,47) 17 (0,10) 0.92 (0,74; 1,13) 0,51 (0,35; 0,75) 0,87 (0,44; 1,75) În cazul pacienţilor randomizaţi la warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%. Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40). Principalele criterii de evaluare secundare reprezentate de sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie reprezentate atât de sângerările majore cât şi de decesul de orice cauză (vezi tabelul 6). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat. Tabelul 6: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE Majoră* Letală Intracraniană Majoră + CRNM Toate Apixaban N = 9088 n (%/an) Warfarină N = 9052 n (%/an) Rezultatele privind sângerarea 327 (2,13) 10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07) 2356 (18,1) 462 (3,09) 37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01) 3060 (25,8) Alte criterii Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 0,68 (0,61; 0,75) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 < 0,0001 Deces de orice cauză 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) 19 * Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Relevant clinic, non-major Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină. Rezultatele privind eficacitatea în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu. Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările la nivelul tractului GI superior, sângerările la nivelul tractului GU inferior şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină. Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu. Studiul AVERROES În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi adulți, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi la tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la substanța activă din studiu pe o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente. Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate anticipată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%). AVERROES a fost încheiat prematur pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a Datelor datorită dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil. Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS. În cadrul studiului, apixaban a obţinut o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 7) comparativ cu AAS. Tabelul 7: Principalele rezultate de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Apixaban N = 2807 n (%/an) 51 (1,62) AAS N = 2791 n (%/an) 113 (3,63) Riscul relativ (IÎ 95%) Valoarea p 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Accident vascular cerebral sau embolie sistemică* Accident vascular cerebral 20 - Ischemic sau nespecificat 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) - Hemoragic Embolie sistemică Accident vascular cerebral, embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*† 6 (0,19) 2 (0,06) 132 (4,21) 9 (0,28) 13 (0,41) 197 (6,35) 0,67 (0,24; 1,88) 0,15 (0,03; 0,68) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Infarct miocardic Deces de cauză vasculară Deces de orice cauzㆠ24 (0,76) 84 (2,65) 111 (3,51) 28 (0,89) 96 (3,03) 140 (4,42) 0,86 (0,50; 1,48) 0,87 (0,65; 1,17) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 *Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic. † Criteriu de evaluare secundar Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi AAS (vezi tabelul 8). Tabelul 8: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Apixaban N = 2798 n(%/an) 45 (1,41) 5 (0,16) 11 (0,34) 140 (4,46) AAS N = 2780 n (%/an) 29 (0,92) 5 (0,16) 11 (0,35) 101 (3,24) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 Majore* Letale, n Intracraniene, n Majore + CRNM† Toate *Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Eveniment non-major relevant clinic (Clinically Relevant Non-Major) Pacienţi cu FANV şi SCA şi/sau supuşi angioplastiei coronariene AUGUSTUS, un studiu deschis randomizat, controlat, cu design factorial 2 x 2, a înrolat 4614 pacienţi adulți cu FANV care prezentau SCA (43%) şi/sau au fost supuşi angioplastiei coronariene (56%). Toţi pacienţii au primit tratament de fond cu un inhibitor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijire. Pacienţii au fosst randomizaţi, la interval de până la 14 zile după SCA şi/sau angioplastia coronariană, fie la tratament cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe criterii de reducere a dozei; 4,2% au fost trataţi cu doza redusă) sau AVK, fie la tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% dintre pacienţii randomizaţi aveau un scor CHA2DS2-VASc > 2 şi 47% aveau un scor HAS-BLED > 3. În cazul pacienţilor randomizaţi la AVK, proporţia timpului în intervalul terapeutic (TTR) (INR 2- 3) a fost de 56%, dintre care 32% din timp sub TTR şi 12% peste TTR. Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost evaluarea siguranţei, criteriul principal de evaluare fiind reprezentat de hemoragiile majore conform ISTH sau hemoragiile CRNM. În cadrul comparaţiei apixaban cu AVK, evenimentele vizate de criteriul principal, hemoragiile majore ISTH sau hemoragiile CRNM în luna 6, au survenit la 241 (10,5%) şi 332 (14,7%) pacienţi în braţul de tratament cu apixaban şi, respectiv, cu AVK (RR=0,69; IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoare p bidirecţională <0,0001 pentru non-inferioritate şi valoare p<0,0001 pentru superioritate). În ceea ce priveşte tratamentul cu AVK, analize suplimentare pe subgrupuri în funcţie de TTR au evidenţiat că cea mai mare rată a sângerărilor s-a corelat cu cea mai mică cuartilă a TTR. Rata sângerărilor a fost similară între apixaban şi cea mai mare cuartilă a TTR. În cadrul comparaţiei AAS cu placebo, evenimentele vizate de criteriul principal de evaluare a siguranţei, hemoragiile majore ISTH sau hemoragiile CRNM în luna 6, au survenit la 367 (16,1%) şi 204 (9,0%) pacienţi în braţul de tratament cu AAS şi, respectiv, cu placebo (RR=1,88; IÎ 95%: 1,58, 21 2,23; valoare p bidirecţională <0,0001). La pacienţii trataţi cu apixaban în mod specific, hemoragiile majore sau CRNM au survenit la 157 (13,7%) şi la 84 (7,4%) pacienţi din braţul cu AAS şi, respectiv, cu placebo. La pacienţii trataţi cu AVK, hemoragiile majore sau CRNM au fost înregistrate la 208 (18,5%) şi 122 (10,8%) pacienţi din braţul de tratament cu AAS, respectiv placebo. Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate conform obiectivului secundar al studiului, prin intermediul criteriilor compuse de evaluare. În cadrul comparaţiei apixaban cu AVK, evenimentele vizate de criteriul compus reprezentat de deces sau respitalizare au survenit la 541 (23,5%) şi 632 (27,4%) pacienţi în braţul de tratament cu apixaban şi, respectiv, cu AVK. Evenimentele aferente criteriului de evaluare compus reprezentat de decese sau evenimente ischemice (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză cu stent sau revascularizare urgentă) au survenit la 170 (7,4%) şi 182 (7,9%) pacienţi în braţul cu apixaban şi, respectiv, cu AVK. În cadrul comparaţiei AAS cu placebo, evenimentele evaluate prin criteriul compus reprezentat de deces sau respitalizări au survenit la 604 (26,2%) şi 569 (24,7%) pacienţi în braţul de tratament cu AAS şi, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimentele vizate de criteriul compus reprezentat de decese sau evenimente ischemice (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză cu stent sau revascularizare urgentă) au fost înregistrate la 163 (7,1%) şi 189 (8,2%) pacienţi în braţul cu AAS şi, respectiv, în braţul cu administrare de placebo. Pacienţi supuşi cardioversiei EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi adulți care fie nu fuseseră trataţi anterior cu anticoagulante, fie fuseseră pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 la grupul de tratament cu apixaban sau la grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după o doză de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce. În grupul cu apixaban, 342 de pacienţi au primit o doză de încărcare (331 de pacienţi au primit doza de 10 mg şi 11 pacienţi au primit au primit doza de 5 mg). Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică. Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul cu heparină şi/sau AVK. Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) Programul clinic (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY- EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent 22 care nu cunoştea alocarea la tratament. STUDIUL AMPLIFY În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi adulți au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu apixaban 10 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 7 zile, urmat de apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 6 luni sau enoxaparină 1 mg/kg de două ori pe zi administrată subcutanat timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR ≥ 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni. Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane. În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a primi tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61). În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 9). Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY Apixaban N=2609 n (%) ETV sau decese corelate cu ETV TVP EP 59 (2,3) 20 (0,7) 27 (1,0) Decese corelate cu ETV 12 (0,4) Enoxaparină/Warfarină N=2635 n (%) 71 (2,7) Risc relativ (IÎ 95%) 0,84 (0,60, 1,18)* 33 (1,2) 23 (0,9) 15 (0,6) ETV sau deces de orice cauză ETV sau deces de cauză CV ETV, decese corelate cu ETV sau sângerări majore 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08) 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11) 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83) * Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p < 0,0001) Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost consecventă în rândul pacienţilor trataţi pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea la nivelul subgrupurilor, care au inclus vârsta, sexul, indicele de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p < 0,0001] (vezi tabelul 10). Tabelul 10: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY 23 Apixaban N=2676 n (%) 15 (0,6) 115 (4,3) 313 (11,7) 402 (15,0) Enoxaparină/ Warfarină N=2689 n (%) 49 (1,8) 261 (9,7) 505 (18,8) 676 (25,1) Risc relativ (IÎ 95%) 0,31 (0,17, 0,55) 0,44 (0,36, 0,55) 0,62 (0,54, 0,70) 0,59 (0,53, 0,66) Majore Majore + CRNM Minore Toate Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină. Studiul AMPLIFY-EXT În studiul AMPLIFY-EXT, a fost randomizat un număr total de 2482 pacienţi adulți pentru a primi tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat oral, apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral sau placebo timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT. Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane. În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au demonstrat superioritate statistică faţă de placebo conform criteriului principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 11). Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo n (%) 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15, 0,40) ¥ 0,19 (0,11, 0,33) ¥ 6 (0,7) 7 (0,8) 6 (0,7) 7 (0,9) 4 (0,5) 3 (0,4) 53 (6,4) 13 (1,6) 11 (1,3) 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,19 (0,11, 0,33) 0,18 (0,10, 0,32) 0,11 (0,05, 0,26) 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,20 (0,11, 0,34) 0,19 (0,11, 0,33) 0,15 (0,07, 0,32) 0,27 ETV recurente sau deces de orice cauză TVP* EP* Deces de orice cauză ETV recurente sau deces asociat ETV ETV recurente sau deces de cauză CV TVP † nonletală EP nonletală † Deces asociat 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 (0,22, 1,21) (0,09, 0,80) 24 ETV (0,06, 1,37) (0,12, 1,71) ¥ Valoarea p < 0,0001 * În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor stabilite în funcţie de vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi a sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 12). Tabelul 12: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=811) n (%) (N=826) Apixaban 2,5 mg vs. placebo Apixaban 5,0 mg vs. placebo Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 Majore + CRNM Minore 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) (0,09, 2,64) 1,20 (0,69, 2,10) 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 0,25 (0,03, 2,24) 1,62 (0,96, 2,73) 1,70 Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,91, 1,75) (1,25, 2,31) (0,93, 1,65) (1,26, 2,16) Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <18 ani Studiul CV185325 a fost un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat activ, privind apixaban pentru tratamentul TEV la copii și adolescenți. Acest studiu descriptiv de eficacitate și siguranță ainclus 217 copii și adolescenți care au necesitat tratament anticoagulant pentru TEV şi prevenirea TEV recurent; 137 de pacienți din grupa de vârstă 1 (între 12 și <18 ani), 44 de pacienți din grupa de vârstă 2 (între 2 și <12 ani), 32 de pacienți din grupa de vârstă 3 (între 28 de zile și <2 ani) și 4 pacienți din grupa de vârstă 4 (de la naștere la < 28 de zile). Indicele TEV a fost confirmat prin imagistică şi a fost atribuit independent. Înainte de randomizare, pacienţii au fost trataţi cu anticoagulare SOC timp de până la 14 zile (durata medie (DS) a tratamentului cu anticoagulare SOC înainte de începerea medicaţiei de studiu a fost de 4,8 (2,5) zile, şi la 92,3% dintre pacienţi a fost începută în ≤ 7 zile). Pacienții au fost randomizați conform unui raport 2:1 la o formulă de apixaban adecvată vârstei (doze ajustate în funcție de greutate până la o doză de încărcare de 10 mg de două ori pe zi timp de 7 zile urmată de 5 mg de două ori pe zi la adulţi) sau SOC. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, SOC a constat în heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), heparine nefracționate (UFH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA). Pentru pacienții cu vârsta 25 cuprinsă între 28 de zile și <2 ani, SOC se va limita la heparine (UFH sau LMWH). Principala fază a tratamentului a durat de la 42 până la 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, şi 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta > 2 ani. Pacienţii cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani care au fost randomizaţi să primească apixaban au avut opţiunea să continue tratamentul cu apixaban timp de 6 până la 12 săptămâni suplimentare în faza de extensie. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost compusul tuturor TEV-urilor recurente simptomatice și asimptomatice confirmate prin imagini și adjudecate și a deceselor legate de TEV. Niciun pacient din ambele grupuri de tratament nu a suferit deces legat de TEV. Un număr total de 4 (2,8%) pacienți din grupul cu apixaban și 2 (2,8%) pacienți din grupul SOC au avut cel puțin 1 eveniment TEV recurent simptomatic sau asimptomatic adjudecat. Extinderea medie a expunerii la cei 143 de pacienţi trataţi din braţul cu apixaban a fost de 84,0 zile. Expunerea a depășit 84 zile la 67 (46,9%) de pacienţi. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost compusul sângerărilor majore şi CRNM şi a fost observat la 2 (1,4%) pacienţi cu apixaban faţă de 1 (1,4%) pacient cu SOC, cu un RR de 0,99 (IÎ 95% 0,1; 10,8). În toate cazurile, această situaţie s-a referit la o sângerare CRNM. Sângerări minore au fost raportate la 51 (35,7%) pacienţi din grupul cu apixaban şi 21 (29.6%) pacienţi din grupul cu SOC, cu un RR de 1,19 (IÎ 95% 0,8; 1,8). Sângerarea majoră a fost definită ca sângerare care satisface unul sau mai multe dintre următoarele criterii: o (i) sângerare letală; (ii) sângerare clinică, asociată cu o scădere a Hgb de cel puțin 20 g/l (2 g/dl) într-o perioadă de 24 de ore; (iii) sângerare care este retroperitoneală, pulmonară, intracraniană sau implică altfel sistemul nervos central; și (iv) sângerare care necesită intervenție chirurgicală într-o sală de operație (include radiologie intervențională). Sângerarea CRNM a fost definită ca sângerare care satisface una sau ambele următoare: (i) sângerare excesivă pentru care se administrează un produs din sânge și care nu este direct atribuită stării medicale de bază a subiectului și (ii) sângerare care necesită intervenție medicală sau chirurgicală pentru restabilirea hemostazei, alta decât cea dintr -o sală de operație. Sângerarea minoră a fost definită ca orice dovadă excesivă sau macroscopică de sângerare care nu îndeplinește criteriile de mai sus pentru sângerare majoră sau pentru sângerare non-majoră, relevante din punct de vedere clinic. Sângerarea menstruală, a fost clasificată ca un eveniment de sângerare minor, mai degrabă, decât semnificativ clinic non-major. La 53 de pacienţi care au intrat în faza de extensie şi au fost trataţi cu apixaban, nu a fost raportat niciun eveniment de TEV recurent simptomatic sau asimptomatic sau mortalitate legată de TEV. Niciun pacient din faza de extensie nu a prezentat un eveniment atribuit de sângerare majoră sau CRNM. Opt (8/53; 15,1%) pacienţi din faza de extensie au prezentat evenimente de sângerare minoră. Au existat 3 decese în grupul cu apixaban și 1 deces în grupul SOC, toate acestea fiind evaluate de către investigator ca nefiind legate de tratament. Niciunul dintre aceste decese nu a fost cauzat de un eveniment de TEV sau hemoragie, conform adjudecării efectuate de către comitetul independent de adjudecare a evenimentelor. Baza de date pentru siguranţa apixaban la pacienţi copii şi adolescenţi se bazează pe studiul CV185325 pentru tratamentul TEV şi prevenţia TEV recurent, suplimentată cu studiul PREVAPIXALL şi studiul SAXOPHONE în profilaxia primară a TEV, şi studiul CV185118 cu doză unică. Acesta include 970 de pacienţi copii şi adolescenţi, dintre care 568 au primit apixaban. Nu există nicio indicaţie autorizată la copii şi adolescenţi pentru profilaxia primară a TEV. Prevenirea ETV la copii şi adolescenţi cu leucemie acută limfoblastică sau limfom limfoblastic (LAL, LL) 26 În cadrul studiului PREVAPIX-ALL, în total 512 pacienţi cu vârsta ≥1 până la <18 ani cu LAL sau LL nou diagnosticat, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducţie, incluzând asparaginază, prin intermediul unui dispozitiv de acces venos central fixat pentru o perioadă de timp, au fost randomizaţi 1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau terapie de îngrijire standard (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unei scheme terapeutice cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală, concepută pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulții tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 13). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 25 de zile. Tabelul 13: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL Intervalul de greutate 6 până la <10,5 kg 10,5 până la <18 kg 18 până la <25 kg 25 până la <35 kg ≥35 kg Mod de administrare 0,5 mg de două ori pe zi 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 2,5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost un complex între tromboza venoasă profundă non-letală, atribuită, simptomatică şi asimptomatică, embolia pulmonară, tromboza sinusului venos cerebral şi decesul legat de tromboembolismul venos. Incidenţa criteriului final principal de evaluare a eficacității a fost de 31 (12,1%) în braţul de tratament cu apixaban, faţă de 45 (17,6%) în braţul cu terapie de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins o semnificaţie. Criteriile finale de evaluare a siguranţei au fost atribuite în conformitate cu criteriile ISTH. Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, sângerarea majoră, a avut loc la 0,8% dintre pacienţii din fiecare braţ de tratament. Sângerarea CRNM a avut loc la 11 pacienţi (4,3%) din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 pacienţi (1,2%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment hemoragic CRNM care a contribuit la diferenţa de tratament a fost epistaxisul cu intensitate uşoară spre medie. Evenimentele hemoragice minore au avut loc la 37 pacienţi din braţul de tratament cu apixaban (14,5%) şi la 20 pacienţi (7,8%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii şi adolescenţi cu boală cardiacă congenitală sau dobândită SAXOPHONE a fost un studiu comparativ randomizat 2:1, în regim deschis, multi-centric, care a inclus pacienţi cu vârsta de la 28 zile până la <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesitau anticoagulare. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban, fie terapie de îngrijire standard pentru tromboprofilaxie cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat conform unei scheme terapeutice cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, concepută pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 14). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 331 zile. Tabelul 14: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE Intervalul de greutate 6 până la < 9 kg 9 până la <12 kg 12 până la <18 kg 18 până la <25 k 25 până la <35 kg ≥35 kg Mod de administrare 1 mg de două ori pe zi 1,5 mg de două ori pe zi 2 mg de două ori pe zi 3 mg de două ori pe zi 4 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, compus din sângerarea ISTH atribuită, definită majoră, şi sângerarea CRNM, a avut loc la 1 (0,8%) din 126 de pacienţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 (4,8%) din 62 de pacienţi din braţul cu terapie de îngrijire standard. Criteriile finale 27 secundare de evaluare a siguranţei de sângerare majoră atribuită, sângerare CRNM, şi toate evenimentele hemoragice, au fost similare ca incidenţă în cadrul celor două braţe de tratament. Criteriul final secundar de evaluare a siguranţei reprezentat de întreruperea administrării medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranţei sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 1 (1,6%) subiect din braţul cu terapie de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul din cele două braţe de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul din cele două braţe de tratament. Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru prezentarea descriptivă a eficacităţii şi siguranţei, din cauza incidenţei anticipate scăzute a ET şi evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienţi. Din cauza incidenţei observate scăzute a ET în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a raportului risc beneficiu. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține apixaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi pentru tratamentul tromboembolismului venos (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La adulți, biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid cu atingerea concentraţiilor maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu afectează ASC sau Cmax la doza de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente. În cazul administrării orale de doze de până la 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară, proporţională cu creşterile dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate intraindividuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV. În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite şi dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea obținută în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite şi amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg zdrobit şi dizolvat în 60 ml de glucoză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice, în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg. Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban. Copii și adolescenți Apixaban este absorbit rapid atingând concentrația maximă (Cmax) la aproximativ 2 ore după administrarea dozei unice. Distribuţie La adulți, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este de aproximativ 21 litri. Metabolizare şi eliminare 28 Apixaban are multiple căi de eliminare. La adulți, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25% este recuperată sub forma metaboliţilor, în timp ce majoritatea este recuperată din materiile fecale. La adulți, eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie direct la nivelul tractului intestinal. La adulți, apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/h și un timp de înjumătățire de aproximativ 12 ore. La copii și adolescenți, apixaban are un clearance aparent total de aproximativ 3,0 l/h. O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare. Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5 cu o contribuţie minoră a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principalul compus legat de substanța activă care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi al proteinei de rezistenţă în cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein). Nu sunt disponibile date privind legarea apixabanului de proteine plasmatice specifice în cazul copiilor și adolescenților. Vârstnici Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax. Insuficienţa renală Nu s-a observat nicio influenţă a insuficienţei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de indivizii cu clearance-ul creatininei normal, la persoanele cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/minut), moderată (clearance- ul creatininei de 30-50 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut niciun efect evident asupra corelaţiei dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa. La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/minut. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban. La pacienţii copii cu vârsta ≥ 2 ani, insuficiența renală severă este definită ca o rată estimată a filtrării glomerulare (RFGe) mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 de suprafaţă corporală (s.c.). În studiul CV185325, la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani, pragurile care defineau insuficiența renală severă în funcţie de sex şi de vârstă postnatală sunt rezumate în Tabelul 15 de mai jos; fiecare corespunde unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 s.c. pentru pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani. Tabel 15: Pragurile de eligibilitate a RFGe pentru studiul CV185325 Vârsta postnatală (sexul) 1 săptămână (masculin şi feminin) 2–8 săptămâni (masculin şi feminin) > 8 săptămâni până la < 2 ani (masculin şi feminin) Intervalul de referinţă RFG (mL/min/1.73 m2) 41 ± 15 66 ± 25 96 ± 22 29 Pragul de eligibilitate a eGFR* ≥ 8 ≥ 12 ≥ 22 2–12 ani (masculin şi feminin) 13–17 ani (masculin) 13–17 ani (feminin) 133 ± 27 140 ± 30 126 ± 22 ≥ 30 ≥ 30 ≥ 30 * Pragul de eligibilitate pentru participarea la studiul CV185325, acolo unde rata estimată a filtrării glomerulare (RFGe) a fost calculată conform ecuaţiei Schwartz la patul pacientului actualizate (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Acest prag per protocol a corespuns unei RFGe sub care un pacient potenţial a fost considerat ca având „o funcţie renală inadecvată” care i-a interzis participarea la studiul CV185325. Fiecare prag a fost definit ca o RFGe < 30% pentru 1 deviaţie standard (SD) sub intervalul de referinţă RFG pentru vârstă şi gen. Valorile pragului la pacienţii cu vârsta < 2 ani corespund unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2, definiţia convenţională a insuficienței renale severe la pacienţii cu vârsta > 2 ani. Pacienţii copii și adolescenți cu rate ale filtrării glomerulare ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nu au participat la studiul CV185325, deşi cei cu niveluri uşoare până la moderate de insuficienţă renală (RFGe ≥ 30 până < 60 ml/min/1,73 m2 s.c.) au fost eligibili. Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la toţi pacienţii copii și adolescenți trataţi cu apixaban, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii copii și adolescenți cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţa hepatică Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6) şi 6 (n=2) şi 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu 16 voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările activităţii anti-factor Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Sex Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi. Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de sex nu au fost studiate la copii și adolescenți. Origine etnică şi rasă Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între subiecţii albi/caucazieni, asiatici şi de culoare/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I. Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de origine etnică și rasă nu au fost studiate la copii și adolescenți. Greutate corporală Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg faţă de cei cu greutate corporală > 120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală < 50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare. Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie La adulți, relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi o serie de criterii farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa [AXA], INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 – 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar. Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi. În mod similar, rezultatele evaluării FC/FD la copii şi adolescenţi cu apixaban indică o relaţie liniară 30 între concentraţia de apixaban şi AXA. Acest lucru este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă. Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acţiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om. În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu [vegetal] Film: Lactoză monohidrat Hipromeloză 2910 (15mPa) Dioxid de titan (E 171) Triacetină Oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate Blistere: 3 ani Flacon: 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PVdC/Al: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 105, 168 sau 200 comprimate filmate. Blistere perforate din PVC-PVdC/Al cu doze unitare: 28x1, 56x1, 60x1, 100x1 sau 168x1 comprimate filmate. 31 Flacon din PEÎD, cu capac din polipropilenă, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu 60 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva Pharmaceuticals S.R.L. Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13 Biroul P30, Corp C1, parter Sector 1, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16202/2025/01-16 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2022 Data reînnoirii autorizației: August 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2025 32