AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14786/2022/01-26 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivaroxaban Stada 2,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 58 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct.4.4. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, cu un diametru de aproximativ 6 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rivaroxaban Stada, administrat în asociere numai cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Rivaroxaban Stada, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze SCA • La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Stada 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină. Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu Rivaroxaban Stada trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (care include proceduri de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la 1 internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt. BAC/BAP • La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Stada 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS. La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de sângerare. • SCA, BAC/BAP Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul antiplachetar dual, continuarea administrării de Rivaroxaban Stada 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar. Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar dual a fost studiată la pacienții • • asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1). cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în Doză omisă Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Stada La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la Rivaroxaban Stada, valorile raportului normalizat internațional (International Normalized Ratio, INR) vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Stada. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Stada şi, prin urmare, nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.5). Trecerea de la Rivaroxaban Stada la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la Rivaroxaban Stada la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie inadecvată. Pe parcursul oricărei trecerii la un medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure anticoagularea adecvată continuă. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Stada poate contribui la o valoare crescută a INR La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Stada la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei de conversie, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de dozarea AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Stada concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Stada. La întreruperea Rivaroxaban Stada, testarea valorii INR se poate efectua cu acuratețe după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Stada 2 La pacienţii cărora în prezent li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Rivaroxaban Stada cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la Rivaroxaban Stada la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Stada. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban are concentraţii plasmatice semnificativ crescute. Prin urmare, Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică: Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc de sângerare semnificativ clinic, incluzând pacienţii cirotici din clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Riscul de sângerare crește cu înaintarea în vârstă. (vezi pct. 4.4). Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, Rivaroxaban Stada nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Rivaroxaban Stada este pentru administrare orală. Comprimatele pot fi luate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatul de Rivaroxaban Stada poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piureul de mere, imediat înaintea utilizării și administrat oral. Comprimatul zdrobit poate fi de asemenea administrat și prin tuburi gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hemoragie activă semnificativă clinic. 3 Leziune sau boală considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală prezentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când UFH este administrată la doze necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5). Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu un accident vascular cerebral anterior sau cu un accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4) Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic semnificativ clinic, care include pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2). Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu agenți antiplachetari AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel/ticlopidină. La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS. La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu agentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată; tratamentul antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1). Tratamentul asociat cu alți agenți plachetari, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat și nu este recomandat. Se recomandă supraveghere clinică conform practicii de anticoagulare, pe toată durata perioadei de tratament. Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi atent pentru semne de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct.4.9). În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, gingivală, gastro- intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mult mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban în monoterapie sau terapie duală antiplachetară. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi valoroase pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei manifeste, pentru a putea fi corect evaluate. 4 Aşa cum se detaliază în continuare, câteva sub-grupe de pacienţi au risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în termeni de prevenire a evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8) Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită căutarea locului hemoragiei. Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta luarea deciziilor clinice informate, de exemplu, în supradozajul şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei 30 - 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei norepinefrinei (SNRI).Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 si 5.1). Pacienţilor tratați cu rivaroxaban şi agenți antiplachetari trebuie să li se administreze tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri: • • • sindroame hemoragice congenitale sau dobândite hipertensiune arterială severă necontrolată terapeutic alte boli gastro-intestinale fără ulcerație activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux gastroesofagian) retinopatie vasculară bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară. • • 5 Medicamentul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP: • cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează în asociere cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz în parte, în mod regulat. • cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează în asociere cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul că • acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1) Pacienți cu cancer Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile localizate în tractul gastrointestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuirea valvei aortice transcateter (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că rivaroxaban asigură anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă tratamentul cu rivaroxaban la aceşti pacienţi. Pacienții cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulante orale cu acțiune directă (ACOAD), care includ rivaroxaban nu sunt recomandate pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special pentru pacienții care sunt triple pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2glicoproteină I), tratamentul cu ACOAD poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente Pacienți cu SCA Rivaroxaban 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate de eficacitate indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului. Pacienți cu BAC/BAP Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic non-lacunar în luna precedentă (vezi pct. 4.3). Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior consecutiv BAP simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar dual. Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Realizarea anesteziei măduvei spinării (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu agenți antitrombotici pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale lăsate pe loc, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, 6 disfuncţie intestinală sau vezicală). Dacă tulburarea neurologică este observată, este necesar diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban 2,5 mg și a agenți antiplachetari. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie oprită conform indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi anestezia medulară (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient pentru a atinge un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut. Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de evaluarea clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza adecvată, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2) Pacienţi vârstnici Înaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct.5.1 si 5.2). Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, care includ sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică si sindrom DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să aibă cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse devreme, la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie care se extinde, intensă cu/sau fără apariția de vezicule), sau oricare alte semn de hipersensibilitate în asociere cu leziuni ale mucoaselor. Excipienţi Rivaroxaban Stada conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei-P (gp-P): Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu creşteri semnificative ale efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol 7 sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească într-o măsură mai mică concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu claritromicina nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu claritromicina nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei se adaugă celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacțiunea cu fluconazolul nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea în asociere cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate, existente pentru dronedaronă. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (TP, aPTT). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Datorită riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită dacă pacienții sunt tratați concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungirea timpului de sângerare, semnificativă clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic, când rivaroxaban a fost administrat în asociere cu 500 mg acid acetilsalicilic. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la o subgrupă de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv cu acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS/INSRS 8 La fel ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente de ISRS sau INSRS, din cauza efectului raportat asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore cu relevanță clinică, în toate grupele de tratament. Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12) iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul perioadei de conversie, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, timpul de coagulare indus de protrombinază (prothrombinase-induced clotting time, PiCT) şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE (endogenous thrombin potential, potențial de trombină endogenă) au reflectat numai efectul rivaroxabanului. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul perioadei de conversie, se poate utiliza măsurarea INR la Ctrough (imediată după administrarea dozei) de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50 % a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea în paralel a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate d e a s e m e n e a c o n duce la concentraţii plasmatice scăzute ale rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape pentru semne şi simptome de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp- P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametri de laborator Parametri de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform așteptărilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Datorită potenţialei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor că rivaroxaban traversează placenta, Rivaroxaban Stada este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). 9 Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban este secretat în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Stada este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/de a se reţine de la tratament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate reacţii adverse precum sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). În total au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 412 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și un studiu de fază III. Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți Indicaţie Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienţii adulţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru protezare de şold sau genunchi Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei Număr de pacienţi* Doza zilnică totală Durata maximă a tratamentului 6,097 10 mg 39 zile 3,997 10 mg 39 zile 6,790 Zilele 1 - 21: 30 mg 21 luni Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard 329 Ziua 22 și în continuare: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg Doza ajustată în funcție de greutatea corporală pentru a obține o expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi 12 luni 10 Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un după un sindrom coronarian acut (SCA) Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP 7,750 20 mg 41 luni 10,225 18.244 5 mg sau respectiv 10 mg, administrat concomitent cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină 5 mg administrat concomitent cu AAS sau 10 mg în monoterapie 3256 ** 5 mg administrat concomitent cu AAS 31 luni 47 luni 42 luni *Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban ** Din studiul VOYAGER PAD. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro- intestinal (3,8 %). Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți și copii și adolescenți Indicație Prevenirea TEV la pacienții adulți la care se efectuează intervenții chirurgicale de elecție pentru protezarea șoldului sau genunchiului Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni medicale Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP Orice hemoragie 6,8% dintre pacienți Anemie 5,9% dintre pacienți 12,6% dintre pacienți 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani 22 la 100 pacient-ani 6,7 la 100 pacient-ani 8,38 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani** 0,74 la 100 pacient-ani***# Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și se atribuie toate * evenimentele hemoragice. 11 ** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. • • #Din studiul VOYAGER PAD. *** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul 3 de mai jos sunt rezumate frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la adulți și copii și adolescenți în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă. (≥ 1/100 şi < 1/10), (≥ 1/10), Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente frecvente mai puţin frecvente rare foarte rare cu frecvenţă necunoscută (≥ 1/10000 şi < 1/1000), (< 1/10000), (≥ 1/1000 şi < 1/100), (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 3: Toate reacțiile adverse raportate la pacienții adulți în cadrul studiilor clinice de fază III sau în utilizarea după punerea pe piață și în două studii de fază II și un studiu de fază III la copii și adolescenți Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (incluzând rezultate ale parametrilor de laborator corespunzătoare) Trombocitoza (inclusiv creşterea numărului de A trombocite) Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită alergică, angioedem şi edem alergic Reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Tulburări gastro-intestinale Sângerare gingivală, Xerostomie 12 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută hemoragie de tract gastro- intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, A , constipaţie diaree, A vărsături Tulburări hepatobiliare Creşterea transaminazelor Insuficiență hepatică, Creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcalineA, creşterea GGTA Icter creştere bilirubinei conjugate (cu sau fără creşterea concomitentă a ALT), colestază, hepatită (inclusiv afectare hepatocelulară) Urticarie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri mai puţin frecvente de prurit generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie musculară extremităţilor A Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragiea tractului urogenital (include B ), hematurie şi menoragie insuficienţă renală (include creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare A Febră , edem periferic, scădere a tonusului şi energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Indispoziţie (incluzând stare generală de rău) Edem localizatA 13 Sindrom Stevens- Johnson /Necroliză epidermică toxică, sindrom DRESS Sindrom de compartiment, secundar unei hemoragii Insuficienţă renală/insuficienţă renală acută, secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice A , creşterea LDH A creşterea lipazei creşterea amilazeiA, , Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii procedurale Hemoragie după o procedură (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii ale plăgiiA Pseudoanevrism C vascular • • • • Aobservate în prevenţia TEV la pacienţii adulţi supuși intervenţiei chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului Bobservate în tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei ca foarte frecventă la femeile cu vârsta < 55 ani Cobservate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA (ca urmare a intervenţii coronariene percutanate) * a fost aplicată o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii. lângă supravegherea clinică adecvată, Descrierea reacţiilor adverse selectate Datorită modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare manifestă sau ocultă din orice ţesut sau organ cu apariția anemiei posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv evoluție letală) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 “Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastro- intestinale, genito-urinare care includ sângerări menstruale abundente sau sângerări vaginale anormale) testarea în laborator a și anemie. Prin urmare, pe hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei manifeste, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite grupe de pacienţi, de exemplu la acei pacienți cu hipertensiune arterială severă necontrolată terapeutic şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente care influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. “Riscul hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot manifesta ca slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme de cauză inexplicabilă, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, ca o consecință a anemiei, au fost observate simptome de cardiopatie ischemică precum angina pectorală sau durerea toracică. În urma utilizării rivaroxaban au fost raportate complicaţii cunoscute secundare sângerării severe precum sindromul de compartiment şi insuficienţa renală datorate hipoperfuziei. Prin urmare, posibilitatea hemoragiei trebuie luată în considerare în evaluarea stării oricărui pacient aflat sub terapie anticoagulantă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 14 domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website://www.anm.ro.. 4.9 Supradozaj Au fost raportate cazuri rare de supradozaj până la doze de 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. “Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii ca urmare a absorbţiei limitate. Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa), care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat pentru a reduce absorbţia. Controlul sângerării În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban fie a unui unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct. 5.1). Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acidul tranexamic şi nu există experienţă cu acidul aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Datorită legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să poată fi eliminat prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 15 Grupa farmacoterapeutică: Agenți antitrombotici ,inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01 Mecanism de acţiune Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor. Efecte farmacodinamice La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru anticoagulante cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9). Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică SCA Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rixaroxaban pentru prevenirea decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarctului miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină, iar 6,8 % numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente antiplachetare, 98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7 zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă. Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi cât şi cele de 5 mg de două ori pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar standard. Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi există dovezi că doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă 16 tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci. Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus semnificativ. O analiză suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul aortocoronarian (non- CABG))au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare. În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest subgrup de pacienţi la care se efectuează ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale. Pacienţii cu nivel ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără accident vascular cerebral anterior/AIT reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de siguranţă generale. Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 Populaţia în studiu Doza de tratament Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a) Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=5114 n(%) Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p b) Deces de cauză cardiovasculară, IM sau accident vascular cerebral 313 (6,1 %) 0,84 (0,72, 0,97) p=0,020 * Deces de orice cauză, IM sau accident vascular cerebral Deces de cauză cardiovasculară Deces de orice cauză IM Accident vascular cerebral Tromboză de stent 320 (6,3 %) 0,83 (0,72, 0,97) p=0,016 * 94 (1,8 %) 0,66 (0,51, 0,86) p=0,002 ** 103 (2,0 %) 0,68 (0,53, 0,87) p=0,002 ** 205 (4.0 %) 0,90 (0,75, 1,09) p=0,270 46 (0,9 %) 1,13 (0,74, 1,73) p=0,562 61 (1,2 %) 0,70 (0,51, 0,97) p=0,033 ** Placebo N=5113 n (%) 376 (7,4 %) 386 (7,5 %) 143 (2,8 %) 153 (3,0 %) 229 (4,5 %) 41 (0,8 %) 87 (1,7 %) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală a) pentru tromboza de stent) b) * comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank superior din punct de vedere statistic 17 ** nominal semnificativ Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la care se efectuează ICP Populaţia în studiu Doza de tratament Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se efectuează ICP a) Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=3114 n (%) Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %) valoarea-pb) Deces de cauză cardiovasculară, IM sau accident vascular cerebral 153 (4,9 %) 0,94 (0,75, 1,17) p=0.572 Deces de orice cauză, IM sau accident vascular cerebral 24 (0,8 %) 0,54 (0,33, 0,89) p=0,013 ** Deces de cauză cardiovasculară Deces de orice cauză IM Accident vascular cerebral 31 (1,0 %) 0,64 (0,41, 1,01) p=0,053 115 (3,7 %) 1,03 (0,79, 1,33) p=0,829 27 (0,9 %) 1,30 (0,74, 2,31) p=0,360 47 (1,5 %) 0,66 (0,46, 0,95) p=0,026 ** Placebo N=3096 n (%) 165 (5,3 %) 45 (1,5 %) 49 (1,6 %) 113 (3,6 %) 21 (0,7 %) 71 (2,3 %) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală a) pentru tromboza de stent) b) ** nominal semnificativ comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 Populaţia în studiu Doza de tratament Pacienţi cu sindrom coronarian acut a) Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=5115 n(%) RR (IÎ 95%) valoarea-p b) Eveniment hemoragic major non- CABG TIMI* 65 (1,3 %) 3,46 (2,08, 5,77) p=< 0,001 * Eveniment hemoragic letal Hemoragie intracraniană simptomatică Hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope intravenoase 6 (0,1 %) 0,67 (0,24, 1,89) p=0,450 14 (0,3 %) 2,83 (1,02, 7,86) p=0,037 3 (0,1 %) Intervenţie chirurgicală pentru hemoragie în desfăşurare 7 (0,1 %) 18 Placebo N=5125 n (%) 19 (0,4 %) 9 (0,2 %) 5 (0,1 %) 3 (0,1 %) 9 (0,2 %) Populaţia în studiu Doza de tratament Pacienţi cu sindrom coronarian acut a) Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=5115 n(%) RR (IÎ 95%) valoarea-p b) Transfuzie cu 4 sau mai multe unităţi de sânge într-o perioadă de 48 ore 19 (0,4 %) populaţia de siguranţă, tratată comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank a) b) * semnificativ din punct de vedere statistic Placebo N=5125 n (%) 6 (0,1 %) Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral) BAC/BAP Studiul de fază III COMPASS (27395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea și siguranța rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani. Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi /AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora. Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu vârsta 19 < 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular. Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică semnificativă sau revascularizare carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei carotide ≥ 50%. Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente de accident vascular hemoragic sau lacunar. Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100 mg ȋn reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular cerebral(vezi Tabelul 7 şi Figura 2). A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8). Pentru criteriului de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ 95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7.0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH modificate, creșterea observată a riscului a fost HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%). Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastrointestinal sau obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu pantoprazol 40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi. Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS Populația de studiu Doza de tratament Pacienți cu BAC/BAP a) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=9152 AAS 100 mg o dată pe zi N=9126 Pacienţi cu evenimente KM % Pacienţi cu evenimente KM % HR (IÎ 95%) Valoarea p b) Accident vascular 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7.17% 0.76 (0.66;0,86) p=0,00004 * 20 cerebral, IM sau deces de cauză cardiovasculară (CV) - Accident vascular cerebral 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % - IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % - Deces de cauză cardiovasc ulară (CV) Mortalitate de orice cauză 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 % p=0,00006 p=0,14458 p=0,02053 0,58 (0,44;0,76) 0,86 (0,70;1,05) 0,78 (0,64;0.96) 0,82 (0,71;0,96) 0,27 % 22 (0,2 %) 40 (0,4 %) Ischemie acută de membru a) b) * bid: de două ori pe zi, od: odată pe zi IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului calculat al incidenței cumulate la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic. setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic. 0,55 (0,32;0,92) 0,60 % Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS Populația de studiu Doza de tratament Pacienți cu BAC/BAPa) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi, N=9152 n (risc cum. %) AAS 100 mg o dată pe zi N=9126 n (risc cum. %) Indice de risc (IÎ 95%) Valoarea pb) Hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate 288 (3,9 %) 170 (2,5 %) - Hemoragie letală 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) - Hemoragie simptomatică în organ vital (non-letală) -Hemoragie în plaga chirurgicală care necesită reintervenție chirurgicală (non-letală, în afara unui organ vital) - Hemoragie care necesită spitalizare (non-letală, în afara unui organ vital, care nu 63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 21 1,70 (1,40;2,05) p<0,00001 1,49 (0,67;3,33) p=0,32164 1,28 (0,88;1,86) p=0.19679 1,24 (0,49;3,14) p=0,65119 1.91 (1,51;2,41) p<0,00001 necesită reintervenție chirurgicală) - Cu ședere peste noapte 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) - Fără ședere peste noapte 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) Hemoragie gastrointestinală majoră 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) Hemoragie intracraniană majoră 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,91 (1,48;2,46) p<0,00001 1.70 (0,99;2,92) p=0,04983 2,15 (1,60;2,89) p<0,00001 1,16 (0,67;2,00) p=0,59858 setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare. față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic a) b) bid : de două ori pe zi ; IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni; ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază; od: o dată pe Zi Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS IÎ = interval de încredere Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 pacienți după procedura recentă de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând proceduri hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de tratament antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza standard de clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra eficacitatea și siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau a amputației majore de etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare reușite a membrului inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de ani cu BAP aterosclerotică la 22 nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată, evidențiată prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic (de exemplu, dovezi imagistice de BAP distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice gleznă-braț [ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de revascularizare a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de revascularizare a membrelor inferioare). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel sau tratament anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral sau AIT, sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut. Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie a pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul median de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost de 5 zile la nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după revascularizarea endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a administrat tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform protocolului de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile după o procedură de revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei. Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu rivaroxaban și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10). Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9). Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD Populația de studiu Dozele de tratament Rezultatul primar de eficacitateb)b) - IM - Accident vascular ischemic - Deces din cauză CV Ischemie acută a - membrelorf) - Amputație majoră de etiologie vasculară Rezultatul secundar de eficacitate Revascularizare neplanificată a membrului Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor inferioare din cauza BAP simptomaticea) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=3286 n (Risc cum. %) c) AAS 100 mg o dată pe zi N=3278 n (Risc cum. %)c) Indice de risc (IÎ 95%)d) 508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 131 (4,0 %) 71 (2,2 %) 199 (6,1 %) 155 (4,7 %) 148 (4,5 %) 82 (2,5 %) 174 (5,3 %) 227 (6,9 %) 0.85 (0,76;0,96) p=0,0043 e)* 0.88 (0,70;1,12) 0,87 (0,63;1,19) 1.14 (0,93;1,40) 0,67 (0,55;0,82) 103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0.89 (0,68;1,16) 584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0.88 (0,79;0,99) p=0,0140 e)* 23 de referință pentru ischemie recurentă a membrelor Spitalizare pentru cauză coronariană sau periferică (oricare dintre membrele inferioare), de natură trombotică Mortalitatea din orice cauză 262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85) p<0,0001 e)* 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27) 0,61 (0,37;1,00) 41 (1,3 %) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul 25 (0,8 %) Evenimente TEV a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în sfera de date de la un subiect d) de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică. e) procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor. f) ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor, fie cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie, sau revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare * ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV: cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic. Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD Populația de studiu Dozele de tratament Hemoragie majoră TIMI (CABG / non-CABG) - Hemoragie letală - Hemoragie intracraniană - Hemoragie manifestă asociată cu scăderea Hb ≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15% Hemoragie majoră conform ISTH Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomaticea) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=3256 n (Risc cum. %)b) AAS 100 mg o dată pe zi N=3248 n (Risc cum. %)b) Indice de risc (IÎ 95%) c) Valoarea pd) 62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 6 (0,2 %) 13 (0,4 %) 6 (0,2 %) 17 (0,5 %) 1.43 (0,97;2,10) p=0,0695 1,02 (0,33;3,15) 0,78 (0,38;1,61) 46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1.94 (1,18;3,17) 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1.42 (1,10;1,84) p=0,0068 24 - Hemoragie letală Hemoragie neletală critică la nivel de organ Hemoragie non-majoră relevantă clinic conform ISTH 6 (0,2 %) 29 (0,9 %) 8 (0,2 %) 26 (0,8 %) 0.76 (0,26;2,19) 1,14 (0,67;1,93) 246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p- a) de studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare b) ani = raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ c) de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică. d) procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de BAC cu insuficiență cardiacă Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF), pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi (N=2507) sau placebo, respectiv (N=2515). Durata totală medie a tratamentului in studiu a fost de 504 zile. Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La momentul inițial, fracția de ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost cu clasele III sau IV NYHA. Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea de toate cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83; 95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 - 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 – 1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a sângerării majore (clasificare conform ISTH) în grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimente pe 100 pacient-ani: 2,04 vs 1.21, RR 1,68; 95% IÎ: 1.18 - 2.39; p=0,003). La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu BAC/BAP). Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele 25 tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu produsul de referință conținând rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în revenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului. În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 – 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%. Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată. Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban. Distribuţie La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri. Metabolizare şi eliminare Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. 26 Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar). Rivaroxaban sub formă nemodificată este cel mai important compus din plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. Grupe speciale de pacienţi Sex Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal datorită scăderii clearance- ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei. Diferite categorii de greutate Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei. Diferenţe interetnice Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban. Insuficienţă hepatică Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei < 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. 27 La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut. Datorită legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4). Date farmacocinetice la pacienţi La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90 %) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 - 123) şi, respectiv, 9,2 (4,4 – 18) mcg/l.. Relația farmacocinetică/farmacodinamie Relația farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluat după administrarea unui interval larg de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicațiile SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea şi genotoxicitatea, carcinogenitatea potențială şi toxicitatea juvenilă. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat, 28 Povidonă Amidon, pregelatinizat Crospovidonă Laurilsulfat de sodiu, Stearat de magneziu Filmul comprimatului: Hipromeloză E464, Dioxid de titan E171 Macrogol 4000 E1521 Oxid galben de fer (E 172). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Comprimate zdrobite Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și în piure de mere până la 4 ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC/PVdC/Aluminiu Ambalaje de 10, 10x1, 14, 14x1, 15, 15x1, 20, 20x1, 28, 28x1, 30, 30x1, 42, 42x1, 56, 56x1, 60, 60x1, 98, 98x1, 100, 100x1, 168, 168x1, 196 and 196x1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. Zdrobirea comprimatelor Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban 15 mg sau 20 mg zdrobit, doza trebuie urmată imediat de hrănire enterală. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STADA M&D SRL – ROMANIA Str. Sfântul Elefterie nr. 18, Et. 1, Parte A Sector 5, Bucureşti, România 29 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14786/2022/01-26 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Noiembrie 2022. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2022. 30