AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14828/2022/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Brimonidină Rompharm 2 mg/ml picături oftalmice, soluție 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru soluție conţine tartrat de brimonidină 2 mg, echivalent cu brimonidină 1,3 mg. Excipienţi: Un mililitru soluție conține clorură de benzalconiu 0,05 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie. Soluţie sterilă, limpede, galben-verzuie, ușor vâscoasă, practic lipsită de particule vizibile. pH: 5,6 – 6,6 Osmolalitate: 270 – 330 mOsmol/kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Reducerea presiunii intraoculare crescute (PIO) la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară. • Ca monoterapie la pacienţii la care tratamentul local cu beta-blocante este contraindicat. • Ca terapie adjuvantă, în asociere cu alte medicamente care scad presiunea intraoculară, atunci când presiunea intraoculară (PIO) ţintă nu este atinsă cu un singur medicament (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Doze Doza recomandată la adulţi (inclusiv vârstnici) Doza recomandată este de o picătură de Brimonidină Rompharm în ochiul afectat, de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul utilizării la pacienţii vârstnici. Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală Nu a fost studiată administrarea brimonidinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 4.4). Utilizarea la copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii clinice la adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani). 1 Brimonidină Rompharm nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 12 ani şi este contraindicat la sugari şi nou-născuţi (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.9). Este cunoscut faptul că pot apărea reacţii adverse severe la nou-născuţi. Siguranţa şi eficacitatea medicamentului Brimonidină Rompharm nu au fost stabilite la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani. Mod de administrare Administrare oftalmică. Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce absorbţia sistemică, se recomandă comprimarea sacului lacrimal la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-lacrimal) timp de un minut. Această manevră trebuie efectuată imediat după administrarea fiecărei picături. Acest lucru poate duce la o scădere a incidenței reacțiilor adverse sistemice și la o creștere a activității locale. Pentru a evita contaminarea ochiului sau a picăturilor oftalmice, nu este permis ca vârful picurător să intre în contact cu nicio suprafață. Dacă este utilizat mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topică, diferitele medicamente trebuie instilate la intervale de 5-15 minute. 4.3 Contraindicații − Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 − Nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.8). − Alăptare (vezi pct. 4.6) − Pacienţi cărora li se administrează terapie antidepresivă cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) şi pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu antidepresive triciclice şi mianserină). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Copii și adolescenți Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2-7 ani şi/sau cu greutate corporală <20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi strict, din cauza incidenţei mari și a severității somnolenţei (vezi pct. 4.8). Tulburări cardiace Trebuie utilizat cu precauţie la pacienții cu boli cardiovasculare severe sau instabile și necontrolate. Tulburări oculare În studiile clinice, unii pacienți (12,7%) au prezentat o reacție oculară de tip alergic când au fost tratați cu brimonidină (vezi pct. 4.8 pentru detalii). În cazul în care se observă reacții alergice, tratamentul cu Brimonidină Rompharm trebuie întrerupt. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate oculară tardivă în cazul utilizării de brimonidină 2 mg/ml, unele dintre acestea fiind raportate ca fiind asociate cu o creștere a PIO. Tulburări vasculare Brimonidină Rompharm trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu depresie, insuficiență cerebrală sau coronariană, fenomen Raynaud, hipotensiune arterială ortostatică sau tromboangeită obliterantă. Insuficiență hepatică și renală Brimonidina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală; trebuie să se utilizeze cu prudență în tratamentul acestor pacienți. Clorură de benzalconiu Acest medicament conține 0,5 mg clorură de benzalconiu în fiecare ml. 2 Clorura de benzalconiu poate provoca iritații oculare, simptome de xeroftalmie și poate afecta filmul lacrimal și suprafața corneei. Pacienții trebuie să îndepărteze lentilele de contact înainte de utilizare și să aștepte cel puțin 15 minute înainte de a le reinsera. Clorura de benzalconiu poate fi absorbită de lentilele de contact moi și este cunoscut faptul că le modifică culoarea. Pacienții trebuie să evite contactul cu lentilele de contact moi. Brimonidină Rompharm trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu xeroftalmie și la pacienții la care corneea poate fi compromisă. Pacienții trebuie monitorizați în caz de utilizare prelungită. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Brimonidină Rompharm este contraindicat la pacienții tratați cu inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO) și la pacienții care utilizează antidepresive care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice și mianserină) (vezi pct. 4.3). Deși nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune medicamentoasă cu brimonidina, trebuie luată în considerare posibilitatea unui efect aditiv sau potențator în cazul utilizării concomitente cu deprimante ale SNC (alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice). Nu sunt disponibile date privind concentrațiile plasmatice ale catecolaminelor circulante după administrarea de brimonidină. Cu toate acestea, se recomandă prudență la pacienții tratați cu medicamente care pot afecta metabolizarea și absorbția aminelor circulante, de exemplu clorpromazină, metilfenidat, rezerpină. După administrarea de brimonidină, la unii pacienți s-au observat scăderi nesemnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale. Se recomandă prudență la utilizarea unor medicamente precum antihipertensivele și/sau glicozidele cardiace concomitent cu Brimonidină Rompharm. Se recomandă prudență la inițierea (sau modificarea dozei) tratamentului concomitent, cu administrare sistemică, cu o substanță(indiferent de forma farmaceutică) care poate interacționa cu agoniștii alfa- adrenergici sau poate interfera cu activitatea acestora, adică agoniști sau antagoniști ai receptorilor adrenergici (de exemplu, izoprenalină, prazosin). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării la gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale, tartratul de brimonidină nu a determinat niciun efect teratogen. La iepuri, tartratul de brimonidină a determinat o creştere a avorturilor preimplantare şi o reducere a creşterii postnatale, la concentraţii plasmatice mai mari decât cele atinse la om, în timpul terapiei. Brimonidina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai în cazul în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial la făt. Pentru a se reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în lapte la om. La femelele de şobolan care alăptează, substanţa este excretată în lapte. Brimonidina este contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Brimonidină Rompharm poate provoca oboseală şi/sau stare de somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Brimonidina poate determina vedere înceţoşată şi/sau tulburări de vedere, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, în special în cursul nopţii sau în condiţii de luminozitate redusă. Pacientul trebuie să aştepte până când aceste simptome dispar, înainte de a conduce sau de a folosi utilaje. 3 4.8 Reacții adverse Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt xerostomia, hiperemia oculară şi arsuri/înţepături oculare, care apar la 22-25% dintre pacienţi. Acestea sunt, de obicei, tranzitorii şi în general, severitatea lor nu necesită întreruperea tratamentului. Simptome de reacţii alergice oculare ce au apărut la 12,7% dintre subiecţii (și au determinat întreruperea tratamentului la 11,5% din pacienţi) din studiile clinice, cu debut între 3 şi 9 luni la majoritatea pacienţilor. În cadrul fiecărei categorii a frecvenței de apariție a reacțiilor adverse, acestea sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: reacții alergice sistemice Tulburări psihice Mai puțin frecvente: depresie Foarte rare: insomnie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: cefalee, somnolenţă Frecvente: ameţeli, disgeuzie Foarte rare: sincopă Tulburări oculare Foarte frecvente: • • • iritaţie oculară (hiperemie, arsuri şi înţepături, prurit, senzaţie de corp străin, foliculi conjunctivali) vedere înceţoşată. blefarită alergică, blefaroconjunctivită alergică, conjunctivită alergică, reacție alergică la nivel ocular și conjunctivită foliculară iritație locală (hiperemie și edem al pleoapelor, blefarită, edem conjuctival și secreții, durere oculară și lăcrimare) fotofobie eroziuni și pete corneene xeroftalmie albirea conjunctivei tulburări de vedere conjunctivită Frecvente: • • • • • • • Foarte rare: • irită • mioză Tulburări cardiace Mai puțin frecvente: palpitaţii/aritmii (incluzând tahicardie și bradicardie) Tulburări vasculare Foarte rare: hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: simptome la nivelul tractului respirator superior Mai puțin frecvente: uscăciune nazală Rare: dispnee 4 Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: xerostomie Frecvente: simptome gastrointestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: oboseală Frecvente: astenie Următoarele reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării după punerea pe piață a brimonidinei în practica clinică. Deoarece acestea sunt raportate în mod voluntar de la o populație de mărime necunoscută, nu se pot face estimări ale frecvenței. Tulburări oculare Cu frecvență necunoscută: • • iridociclită (uveită anterioară) prurit palpebral Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Cu frecvență necunoscută: • reacție cutanată, incluzând eritem, edem facial, prurit, erupție cutanată tranzitorie și vasodilatație. Copii și adolescenți În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital, la nou-născuții și sugarii au fost raportate simptome de supradozaj cu brimonidină, cum ar fi pierdere a conștienței, letargie, somnolență, hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză, paloare, deprimare respiratorie și apnee (vezi pct. 4.3) Într-un studiu de fază 3, cu durata de 3 luni, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 7 ani cu glaucom controlat inadecvat cu beta-blocante, s-a raportat o prevalență crescută a somnolenței (55%) când s-a administrat brimonidina ca tratament adjuvant. La 8% dintre copii, aceasta a fost severă, iar la 13% dintre aceștia această reacție adversă a dus la întreruperea tratamentului. Incidența somnolenței a scăzut odată cu creșterea vârstei, fiind cea mai scăzută la grupa de vârstă de 7 ani (25%), dar a fost mai mult influențată de greutatea corporală decât de vârstă, apărând mai frecvent la copiii cu greutatea ≤20 kg (63%), comparativ cu cei cu greutatea >20 kg (25%) (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozaj oftalmic (adulți): În cazurile cunoscute de supradozaj oftalmic, evenimentele raportate au fost, în general, cele deja enumerate ca reacții adverse. Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale (adulți): Există informații foarte limitate cu privire la ingestia accidentală de brimonidină la adulți. Singurul eveniment advers raportat până în prezent a fost hipotensiunea arterială. S-a raportat că episodul hipotensiv a fost urmat de hipertensiune arterială de rebound. 5 Tratamentul supradozajului oral include terapie de susținere și simptomatică; trebuie menținută permeabilitatea căilor respiratorii ale pacientului. S-a raportat că supradozajul pe cale orală cu alți alfa-2-agonişti a provocat simptome precum hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, hipotermie, deprimare respiratorie și convulsii. Copii și adolescenți Au fost publicate sau raportate cazuri de reacții adverse grave în urma ingerării accidentale de brimonidină de către subiecți copii și adolescenți. Pacienţii au prezentat simptome de deprimare a sistemului nervos central, de obicei comă temporară sau nivel scăzut al conştienţei, letargie, somnolență, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, deprimare respiratorie și apnee şi au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a fost cazul. S-a raportat că toți subiecții și-au revenit complet, de obicei în decurs de 6 până la 24 de ore. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: simpatomimetice pentru terapia glaucomului; codul ATC: S01EA05. Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa-2 adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv pentru receptorii alfa2-adrenergici, comparativ cu receptorii alfa-1-adrenergici. Această selectivitate determină lipsa midriazei şi a vasoconstricţiei în teritoriul microvascular, asociată cu xenogrefele de retină umană. Administrarea topică a tartratului de brimonidină reduce presiunea intraoculară (PIO) la om, cu efect minim asupra parametrilor cardiovasculari sau pulmonari. Datele limitate disponibile provenind de la pacienţi cu astm bronşic nu evidenţiază reacţii adverse. Brimonidina sub formă de picături oftalmice are o acţiune cu debut rapid, cu atingerea efectului hipotensiv ocular maxim la două ore după administrare. În două studii cu durata de 1 an, brimonidina a redus PIO cu o valoare medie de aproximativ 4-6 mmHg. Studiile fluorofotometrice efectuate la animale şi la om sugerează că tartratul de brimonidină are un dublu mecanism de acţiune. Se crede că brimonidina poate reduce presiunea intraoculară prin reducerea formării umorii apoase şi prin creşterea fluxului uveoscleral. Studiile clinice arată că brimonidina este eficace în asociere cu beta-blocantele administrate topic. De asemenea, studiile pe termen scurt sugerează faptul că aceasta are un efect aditiv relevant din punct de vedere clinic în asociere cu travoprost (6 săptămâni) şi latanoprost (3 luni). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea oftalmică a soluţiei de 0,2%, de două ori pe zi timp de 10 zile, concentraţiile plasmatice au fost mici (valoarea medie a Cmax a fost 0,06 ng/ml). A fost observată o uşoară acumulare în sânge, după administrări repetate (de 2 ori pe zi, timp de 10 de zile). Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la starea de echilibru, pentru un interval de peste 12 ore (ASC0-12h) a fost de 0,31 ng×oră/ml, comparativ cu 0,23 ng×oră/ml după prima doză. La om, după administrare topică, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 3 ore. Distribuție La om, după administrare topică, brimonidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 29 %. 6 Brimonidina se leagă reversibil de melanină în ţesuturile oculare, in vitro şi in vivo. După 2 săptămâni de administrare oftalmică, concentraţiile de brimonidină în iris, corpul ciliar şi corio-retină au fost de 3 până la de 17 ori mai mari decât cele după o doză unică. Acumularea nu se produce în absenţa melaninei. Semnificaţia legării de melanină la om nu este clară. Cu toate acestea, în timpul examinării biomicroscopice oculare, la pacienţii trataţi cu brimonidină pentru o perioadă de până la un an, nu au fost observate reacţii adverse oculare semnificative, iar într-un studiu de siguranţă oculară, cu durata de un an, efectuat la maimuţe, cărora li s-a administrat o doză de tartrat de brimonidină de patru ori mai mare decât doza recomandată la om, nu s-a observat nicio toxicitate oculară semnificativă. Eliminare La om, după administrarea orală, brimonidina este absorbită bine şi eliminată rapid. Cea mai mare parte din doză (aproximativ 75% din doză) a fost excretată în urină, sub formă de metaboliţi, în decurs de cinci zile; în urină, nu a fost detectat medicament nemodificat. Studiile in vitro, în cadrul cărora s-a utilizat ţesut hepatic uman şi animal, au indicat faptul că metabolizarea este efectuată în proporţie mare prin intermediul aldehidoxidazei şi citocromului P450. Cu toate acestea, eliminarea sistemică pare să fie realizată în principal prin metabolizare hepatică. Liniaritate/Non-liniaritate După administrarea topică a unor doze unice de brimonidină soluție 0,08%, 0,2% şi 0,5%, nu s-au observat deviaţii mari ale Cmax plasmatice şi ASC, în funcție de doză. Grupe speciale de pacienți Vârstnici După administrarea unei doze unice la vârstnici (subiecţi cu vârsta de 65 de ani sau peste), Cmax, ASC şi timpul aparent de înjumătăţire plasmatică ale brimonidinei sunt similare cu cele observate la adulţii tineri, indicând faptul că absorbţia sistemică şi eliminarea brimonidinei nu sunt influenţate de vârstă. Pe baza datelor dintr-un studiu clinic cu durata de 3 luni, care a inclus pacienţi vârstnici, expunerea sistemică la brimonidină a fost foarte mică. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Alcool polivinilic Clorură de benzalconiu Clorură de sodiu Acid citric monohidrat Citrat trisodic dihidrat Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă purificată 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 7 După prima deschidere a flaconului: a se utiliza în decurs de 28 de zile. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon alb din polietilenă, prevăzut cu dop picurător alb din polietilenă și capac alb din polietilenă cu inel de siguranță care asigură etanșeitatea, introdus într-o cutie de carton. Mărimea de ambalaj: 1×5 ml 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ S.C. Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor, nr.1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14828/2022/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări - Decembrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2022 8