1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14861/2023/01-02-03-04 Anexa 2 14862/2023/01-02-03-04 14863/2023/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită Fiecare comprimat filmat de Xuvelex XR 500 mg comprimate filmate conţine clorhidrat de metformin 500 mg, echivalent la metformin bază 389,938 mg. Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită Fiecare comprimat filmat de Xuvelex XR 750 mg comprimate filmate conţine clorhidrat de metformin 750 mg, echivalent la metformin bază 584,907 mg. Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită Fiecare comprimat filmat de Xuvelex XR 1000 mg comprimate filmate conţine clorhidrat de metformin 1000 mg, echivalent la metformin bază 779,876 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită Comprimate de formă rotundă, biconvexe, de culoare alb până la aproape alb, marcate pe o faţă cu „500” şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatele au diametru de aproximativ 12,15 mm. Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare alb până la aproape alb, marcate pe o faţă cu „750” şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatele au aproximativ 20,0 mm lungime și 9,6 mm lățime. Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare alb până la aproape alb marcate pe o parte cu „1000” și netede pe cealaltă față. Comprimatele au aproximativ 22,6 mm lungime și 10,6 mm lățime. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când doar regimul alimentar si exerciţiile fizice nu asigură un control adecvat al glicemiei. Xuvelex XR poate fi utilizat ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu insulină. La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformin ca terapie de primă linie, după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi cu funcţie renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut) În monoterapie în diabetul zaharat de tip 2 şi în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale • Doza iniţială recomandată este de 500 mg o dată pe zi. • După 10-15 zile, această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea glicemiei. O creştere treptată a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă zilnică recomandată este de 2000 mg pe zi. • Creşterea dozelor trebuie să se realizeze cu câte 500 mg, la interval de 10-15 zile, până la maxim 2000 mg o dată pe zi, în timpul cinei. Dacă nu se realizează controlul glicemiei cu clorhidrat de metformin administrat în doză de 2000 mg o dată pe zi, trebuie să se ia în considerare administrarea de 1000 mg Xuvelex XR de două ori pe zi, ambele doze fiind administrate împreună cu mâncare. Dacă tot nu se realizează controlul glicemic, pacienții pot fi trecuți la administrarea de comprimate cu eliberarea imediată care conțin metformin, cu o doză maximă de 3000 mg pe zi. • La pacienţii aflaţi deja sub tratament cu metformin sub formă de comprimate cu eliberarea imediată, se recomandă ca doza iniţială de Xuvelex XR comprimate cu eliberare prelungită să fie echivalentă cu doza zilnică de metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată. Pentru pacienţii tratați cu comprimate cu eliberare imediată care conțin metformin în doze mai mari de 2000 mg pe zi, trecerea la Xuvelex XR comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată. • Dacă se intenţionează înlocuirea altui medicament antidiabetic, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va începe administrarea de Xuvelex XR comprimate cu eliberare prelungită, cu dozele menţionate mai sus. • Xuvelex XR 750 mg și Xuvelex XR 1000 mg sunt recomandate la pacienții care sunt deja tratați cu metformin comprimate ( cu eliberare prelungită sau imediată). • Doza de Xuvelex XR 750 mg și Xuvelex XR 1000 mg ar trebui să fie echivalente cu doza zilnică de metformin comprimate (cu eliberare prelungită sau imediată), până la o doză maximă de 1500 mg sau, respectiv, 2000 mg, luate cu cina. Asociere cu insulină Asocierea metformin cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei. Doza uzuală iniţială recomandată de Xuvelex XR este de un comprimat de 500 mg o dată pe zi, în timpul cinei, iar doza de insulină trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. La pacienții tratați cu metformin în asociere cu insulină, doza de Xuvelex XR 750 mg și Xuvelex XR 1000 mg ar trebui să fie echivalente cu doza zilnică de metformin comprimate până la o doză maximă de 1500 mg sau, respectiv, 2000 mg, atunci când sunt luate cu cina, iar doza de insulină trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Vârstnici Din cauza posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformin trebuie ajustată după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4.). 3 Insuficiență renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu la fiecare la 3-6 luni. RFG (ml/min) Doza zilnică maximă totală Consideraţii suplimentare 60-89 2000 mg Poate fi avută în vedere reducerea dozei în funcție de diminuarea funcției renale. 45-59 2000 mg Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformin trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. 30-44 1000 mg < 30 - Metformin este contraindicat. Copii şi adolescenţi În absenţa datelor clinice disponibile, clorhidratul de metformin nu trebuie utilizat la copii. Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă, fără a le sfărâma sau mesteca. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 • Orice tip de acidoză metabolică acută (cum sunt acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) • Precomă diabetică • Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut) • Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt: - deshidratare, - infecţie severă, - şoc. • Boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum este: - insuficienţă cardiacă decompensată - nsuficiență respiratorie, - infarct miocardic recent, - şoc. - Insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicație metabolică rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale sau de boală cardiorespiratorie sau de sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree sau vărsături severe, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminului trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul excesiv de alcool etilic, insuficiența hepatică, diabetul zaharat 4 insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În cazul apariției simptomelor suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminului și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Funcţia renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor cu potențialul de a altera funcția renală, vezi pct. 4.3. Funcția cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă sunt mai expuși riscului de hipoxie și insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, metformin poate fi utilizat cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale. Pentru pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, metformin este contraindicat (vezi pct. 4.3). Administrarea unei substanţe de contrast iodate Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Metformin trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5. Intervenţie chirurgicală Meformin trebuie întrerupt la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reluarea nutriției pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Alte precauţii Toţi pacienţii trebuie să continue să-şi respecte regimul alimentar, cu distribuirea eşalonată a carbohidraţilor pe toată perioada zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue regimul alimentar hipocaloric. Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic. Metforminul poate reduce concentrația plasmatică de vitamină B12. Riscul de scădere a concentrației de vitamină B12 crește cu creșterea dozei de metformin, durata tratamentului, și/sau la pacienți cu factori de risc cunoscuți că provoacă deficiență de vitamină B12. În cazul unei suspiciuni de deficiență de vitamină B12 (așa cum sunt anemia sau neuropatia), trebuie monitorizată concentrația plasmatică de vitamina B12. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 poate fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficiența de vitamină B12. Tratamentul cu metformin trebuie continuat atât timp cât este tolerat și nu este contraindicat, și este asigurat un tratament adecvat, în acord cu ghidurile curente de practică, pentru deficiența de vitamină B12 În cazul administrării în monoterapie, metforminul nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi, este necesară precauţie în cazurile în care se administrează în asociere cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu, sulfoniluree sau meglitinide). Învelişul comprimatelor pot fi prezent în materiile fecale. Pacienții trebuie informați că acest lucru este normal. 5 Xuvelex XR conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu” 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizarea concomitentă nu este recomandată Alcool Intoxicația cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Substanțe de contrast iodate Metformin trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4. Asocieri care necesită precauţii pentru utilizare Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Medicamente cu activitate hiperglicemică intrinsecă (spre exemplu, glucocorticoizi (administraţi pe cale sistemică şi locală) şi simpatomimetice)) Glicemia trebuie monitorizată mai frecvent, în special la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de metformin trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia. Transportori de cationi organici (OCT) Metformin este un substrat al ambilor transportori OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformin cu • Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamil) - poate reduce eficacitatea metforminului • Inductori ai OCT1 (cum este rifampicină) - poate crește absorbția gastrointestinală și eficacitatea metforminului • Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidină, dolutegravir, ranolazină, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) - poate scădea eliminarea renală a metforminului și, astfel, poate duce la o creștere a concentrației plasmatice a metforminului. • Inhibitori ai OCT1 cât și OCT2 (cum ar fi crizotinib, olaparib) - poate modifica eficacitatea și eliminarea renală a metforminului. Prin urmare, se recomandă precauție, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică de metformin poate crește. Dacă este necesar, ajustarea dozei de metformin poate fi luată în considerare, deoarece inhibitorii / inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepțională și în timpul sarcinii se asociază cu un risc crescut de malformații congenitale, avort, hipertensiune indusă de sarcină, preeclampsie şi mortalitate perinatală. Este important ca glicemia să fie menținută la un nivel cât mai aproape de normal pe durata sarcinii, pentru a reduce riscul de evenimente cauzate de hiperglicemie la mamă și făt. Metformin traversează placenta în concentrații care pot fi la fel de mari precum cele materne. 6 Un număr mare de date la gravide (mai mult de 1000 de sarcini expuse duse la termen) colectate dintr-un studiu de cohortă retospectiv și din date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) nu indică un risc crescut de malformații congenitale sau toxicitate fetală/neonatală după expunerea la metformin în faza periconcepțională și/sau în timpul sarcinii. Sunt disponibile date limitate și neconcludente cu privire la efectul metforminului asupra evoluției pe termen lung a greutății copiilor expuși la metformin în perioada fetală. Metforminul nu pare să afecteze dezvoltarea motorie și socială până la vârsta de 4 ani a copiilor expuși la metformin în perioada sarcinii, cu toate că datele despre evoluția pe termen lung sunt limitate. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, în timpul sarcinii și în faza periconcepțională poate fi luată în considerare utilizarea metforminului, ca tratament adăugat sau ca o alternativă la tratamentul cu insulină. Alăptarea Metformin se excretă în laptele uman. Nu au fost observate reacţii adverse la nou-născuţii/copii alăptaţi. Totuşi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformin. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Fertilitatea Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformin în doze de până la 600 mg/kg și zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om, pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală. Unele studii clinice sugerează că metforminul poate intensifica ovulația la femei cu sindrom de ovar polichistic (SOPC). Totuși, până la această dată, nu există dovezi că metforminul crește numărul de sarcini duse la termen la femeile cu SOPC. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Metformin utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează metformin în asociere cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu, sulfoniluree, insulină sau meglitinide). 4.8 Reacţii adverse În datele obținute după punerea pe piață și în studiile clinice controlate, evenimentele adverse raportate la pacienții tratați cu metformin comprimate cu eliberare prelungită au fost similare cu cele raportate la pacienții tratați cu clorhidrat de metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al manifestărilor și severității. La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală şi pierdere a apetitului alimentar, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformin. Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 și < 1/10000, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezente în ordinea descrescătoare a gravităţii. 7 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente • Scădere/deficit de vitamina B12 (vezi pct. 4.4) Foarte rare • Acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Tulburări ale sistemului nervos Frecvente • Modificare a gustului. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente • Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor se rezolvă spontan. O creştere lentă a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastro- intestinală. Tulburări hepatobiliare Foarte rare • Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită, care s-au remis la întreruperea tratamentului cu metformin. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare • Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La administrarea de doze de clorhidrat metformin de până la 85 g nu s-a observat apariţia hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul cu metformin sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metforminului o constituie hemodializa. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: : antidiabetice orale; biguanide; codul ATC: A10BA02. Metformin este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei, scăzând concentraţia plasmatică bazală şi postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia de insulină şi de aceea nu determină hipoglicemie. 8 Mecanism de acțiune Metforminul poate acţiona prin trei mecanisme: i. diminuarea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei ii. în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic iii. întârzierea absorbţiei glucozei la nivel intestinal. Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen, acţionând asupra glicogen-sintetazei. Metformin creşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT). Efecte farmacodinamice În studii clinice, utilizarea de metformin a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere modestă în greutate. La om, independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformin are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung, după administrarea de doze terapeutice: metformin reduce valoarea colesterolului total, LDL colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Formularea cu eliberare prelungită nu a demonstrat o acțiune similară, posibil din cauza administrării vesperale, dar poate determina o creștere a trigliceridelor. Eficacitate şi siguranţă clinică Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine la pacienţii supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu metformin cu eliberare imediată ca terapie de primă linie după eşecul utilizării exclusive a regimului alimentar. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin, după eşecul utilizării exclusive a regimului alimentar, a indicat: • o reducere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului zaharat, în grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacient-ani), comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar (43,3 evenimente/1000 pacient-ani), p = 0,0023, şi comparativ cu grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacient-ani), p = 0,0034 • o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului zaharat: metformin 7,5 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar 12,7 evenimente/1000 pacient-ani, p = 0,017 • o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin 13,5 evenimente/1000 pacient-ani, comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar 20,6 evenimente/1000 pacient-ani, (p = 0,011), şi comparativ cu grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,021) • o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar 18 evenimente/1000 pacient-ani, (p = 0,01). Pentru cazurile utilizării de metformin ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic. În diabetul zaharat de tip 1, s-a utilizat asocierea metformin şi insulină la pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit. 9 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a comprimatului cu eliberare prelungită, absorbţia metforminului este semnificativ întârziată, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediată, cu un T max de 7 ore (T max pentru comprimatul cu eliberare imediată este 2,5 ore). La starea de echilibru, la fel ca în cazul administrării de comprimate cu eliberare imediată, C max şi ASC nu cresc proporţional cu doza administrată. După administrarea orală a unei doze unice de 2000 mg de metformin sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, ASC este similară cu cea observată după administrarea de două ori pe zi a unei doze de 1000 mg metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată. Variabilitatea între subiecţi în privinţa C max şi ASC în cazul administrării de metformin sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este comparabilă cu cea observată în cazul utilizării de metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată. Când comprimatul cu eliberare prelungită este administrat în condiții de repaus alimentar, ASC scade cu 30% (atât C max cât şi T max nu sunt influențate). Absorbţia medie a metforminului din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape neafectată de compoziţia mesei. Nu s-a observat acumulare după administrarea de doze repetate de până la 2000 mg de metformin sub formă de comprimate cu eliberare prelungită După administrarea orală a unei doze unice de 1500 mg clorhidrat de metformin comprimate cu eliberare prelungită de 750 mg, se atinge o concentrație plasmatică medie de 1193 ng/ml, pentru o durată medie de 5 ore și un interval de 4 până la 12 ore. La doza de 1500 mg administrată à jeun și după masă la voluntari sănătoși, comprimatele de clorhidrat de metformin 750 mg cu eliberare prelungită s-au dovedit a fi bioechivalente cu comprimatele de clorhidrat de metformin 500 mg cu eliberare prelungită în ceea ce privește C max și ASC. După masă, administrarea în doză unică a unui comprimat de clorhidrat de metformin 1000 mg cu eliberare prelungită , se atinge o concentrație plasmatică de 1214 ng/ml după o durată medie de 5 ore (interval de 4 până la 10 ore). La doza de 1000 mg administrată à jeun și după masă la voluntari sănătoși, comprimatele de clorhidrat de metformin 1000 mg cu eliberare prelungită s-au dovedit a fi bioechivalente cu comprimatele de clorhidrat de metformin 500 mg cu eliberare prelungită în ceea ce privește C max și ASC. Administrarea după masă a comprimatului de 1000 mg cu eliberare prelungită. ASC crește cu 77% (C max crește cu 26% și T max este ușor prelungit cu aproximativ 1 oră). Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repartizează în eritrocite. Concentraţia sanguină maximă este mai mică decât concentraţia plasmatică maximă şi apare aproximativ în acelaşi timp. Este cel mai probabil ca hematiile să reprezinte un al doilea compartiment de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (V d ) a variat între 63-276 l. Metabolizare Metforminul este excretat sub formă nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om. 10 Eliminare Clearance-ul renal al metforminului este > 400 ml/minut, indicând faptul că metforminul se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze, timpul aparent terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, determinând concentraţii crescute de metformin în plasmă. Caracteristici la grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi realizată o estimare sigură a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuată pe consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice referitoare la metformin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de evaluare a siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Povidonă K-90F Dioxid de siliciu coloidal anhidru Carboximetilceluloză sodică 2500-3500 mPa.s Hipromeloză 100000 cPs Celuloză microcristalină (Ceolus KG-1000) Stearat de magneziu 6.2 INCOMPATIBILITĂŢI Nu este cazul. 6.3 PERIOADA DE VALABILITATE 3 ani. 6.4 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. 6.5 NATURA ŞI CONŢINUTUL AMBALAJULUI Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită Comprimatele sunt disponibile in benzi cu blistere [Film rigid de PVC, îmbrăcat în PVdC 90gsm Pharma Grade (transparent) și Folie de Aluminiu] a 20, 30, 60, 90 comprimate. Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită Comprimatele sunt disponibile in benzi cu blistere [Film rigid de PVC, îmbrăcat în PVdC 90gsm Pharma Grade (transparent) și Folie de Aluminiu] a 20, 30, 60, 90 comprimate. Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită 11 Comprimatele sunt disponibile in benzi cu blistere [Film rigid de PVC, îmbrăcat în PVdC 90gsm Pharma Grade (transparent) și Folie de Aluminiu] a 10, 30, 60, 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14861/2023/01-04 14862/2023/01-04 14863/2023/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: ianuarie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2023