AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13503/2020/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ibusinus 200 mg/30 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine ibuprofen 200 mg şi clorhidrat de pseudoefedrină 30 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut Fiecare comrpimat filmat conţine lactoză super tab spray-dried 108 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate biconvexe, având gravat o linie mediană pe una dintre feţe, de culoare verde. Linia mediană nu are rol de divizare a comprimatului în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ibusinus este indicat ca antiinflamator, analgezic, antipiretic şi decongestionant pentru căile respiratorii superioare şi sinusuri la adulţi și copii cu vârsta peste 12 ani. Prin cele două substanţe active–ibuprofen şi clorhidrat de pseudoefedrină, determină decongestionarea naso-sinusală şi ameliorarea simptomatologiei din cadrul sinuzitelor şi afecţiunilor respiratorii. Se recomandă în tratamentul sinuzitelor, rinosinuzitelor, afecţiunilor respiratorii şi în tratamentul simptomatic al gripei. 4.2 Doze şi mod de administrare Administrare orală. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). 1 Doze Adulţi şi copii în vârstă de şi peste 12 ani: Doza iniţială recomandată este de 1-2 comprimate filmate. Dacă este necesar, tratamentul se va continua cu 1-2 comprimate filmate la fiecare 4-6 ore. Nu trebuie depaşită o doză zilnică maximă de 6 comprimate filmate (echivalent cu 1200 mg ibuprofen și 180 mg clorhidrat de pseudoefedrină). Nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 12 ani și greutatea sub 40 Kg. Vârstnici Nu este necesară o scădere specifică a dozei, cu excepţia cazurilor în care funcţia renală sau hepatică este afectată. AINS trebuie administrate cu atenţie la pacienţii vârstnici care sunt mai predispuşi la evenimente adverse şi prezintă risc crescut de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţii sau perforaţii (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară reducerea dozei (pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară reducerea dozei (pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, vezi pct. 4.3). Mod de administrare Se recomandă administrarea comprimatelor filmate împreună cu un pahar de apă; comprimatele filmate se înghit întregi. Administrarea împreună cu alimente îmbunătăţeşte tolerabilitatea medicamentului. Dacă este necesar ca acest medicament să fie administrat mai mult de 3 zile pentru febră sau mai mult de 4 zile pentru calmarea durerilor sau dacă simptomele se agravează, pacientul trebuie avertizat să se adreseze unui medic pentru reevaluarea diagnosticului şi tratamentului. Reacţiile adverse pot fi reduse la minim utilizând cea mai mică doză eficace, pentru cea mai scurtă durată necesară pentru controlul simptomatologiei (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Hipersensibilitate la acid acetilsalicilic şi alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) - Pacienţi cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate (de exemplu, bronhospasm, astm bronşic, rinită, angioedem sau urticarie) asociate cu administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS - Ulcer gastro-intestinal/hemoragie activă sau antecedente de ulcer gastro-intestinal/hemoragie recurente (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţii sau hemoragii dovedite) - Antecedente de hemoragie sau perforaţie gastro-intestinală legate de tratamentul anterior cu AINS - Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă, boală coronariană sau insuficienţă cardiacă severă (Clasa IV calsificarea NYHA) (vezi şi pct. 4.4) - Tulburări hematopoietice de etiologie neprecizată - Hemoragie cerebrovasculară sau altă hemoragie activă - Hipertensiune arterială severă sau necontrolată terapeutic - Angină pectorală - Diabet zaharat - Feocromocitom 2 - Hipertiroidie - Glaucom cu unghi închis - Lupus eritematos sistemic - Hiperplazie de prostată - Epilepsie - Administrare concomitentă cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau în interval de două săptămâni de la întreruperea terapiei cu un IMAO - Copii cu vârsta sub 12 ani şi greutatea sub 40 kg - Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6) - Hipertensiune arterială severă sau hipertensiune arterială necontrolată - Boală renală severă acută sau cronică/insuficiență renală 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin administrarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi cardiovasculare prezentate mai jos). Utilizarea de ibuprofen concomitent cu AINS, incluzând inhibitori selectivi de 2-ciclooxigenază, trebuie evitată. Pacienţii trataţi cu AINS pe termen lung trebuie investigaţi medical regulat în vederea monitorizării evenimentelor adverse. Ibuprofen trebuie administrat numai după o evaluare strictă a raportului beneficiu/risc în următoarele situaţii: - lupus eritematos sistemic (LES) şi boala mixtă a ţesutului conjunctiv - risc crescut de meningită aseptică (vezi pct. 4.8); - tulburare congenitală de metabolizare a porfirinei (de exemplu, porfirie acută intermitentă); - alcoolism; - obstrucţie piloro-duodenală; - primul şi al doilea trimestru de sarcină; - alăptare. Se va acorda o atenţie deosebită în următoarele cazuri: - tulburări gastro-intestinale şi boală intestinală inflamatorie cronică (rectocolită ulcerohemoragică, boală Crohn) (vezi pct. 4.8); - insuficienţă cardiacă şi hipertensiune arterială; - afectare renală (vezi pct. 4.3 şi 4.8); - disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.8); - tulburări de hematopoieză; - deficite de coagulare a sângelui; - bronhospasmul, urticaria sau edemul angioneurotic se pot accentua la pacienţii cu episod acut sau antecedente de: alergie, febra fânului, rinită cronică, sinuzită, polipi nazali şi vegetaţii adenoide, boală respiratorie obstructivă cronică, astm bronşic, sau alte afecţiuni alergice; - imediat după intervenţii chirurgicale majore. Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente Ibusinus poate masca simptomele unei infecții, ceea ce poate duce la inițierea cu întârziere a unui tratament corespunzător și, prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor bacteriene ale varicelei. Când Ibusinus se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea durerii asociate unei 3 infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara cadrului spitalicesc, pacientul treb uie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se agravează. Hemoragie, ulceraţie şi perforaţie gastro-intestinală Hemoragia, ulceraţia sau perforaţia gastro-intestinală, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de alarmare sau antecedente de evenimente gastro-intestinale grave. Riscul de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală este mai mare odată cu creşterea dozelor de AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă a fost complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la vârstnici, cu greutate corporală mică, cei care consumă băuturi alcoolice. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică doză disponibilă. La aceşti pacienţi şi de asemenea, la pacienţii care necesită administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot creşte riscul de afecţiuni gastro-intestinale, trebuie luată în considerare terapia asociată cu protectoare gastrice (de exemplu, misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de tulburări gastro-intestinale, în special vârstnicii, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special hemoragia gastro-intestinală), mai ales în stadiile iniţiale ale tratamentului. Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu medicamente care pot creşte riscul de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii orali, anticoagulantele de tipul warfarinei sau heparinei, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamentele antiagregante antiplachetare, cum este acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Când apare hemoragia sau ulceraţia gastro-intestinală la pacienţii aflaţi în tratament cu ibuprofen, tratamentul trebuie întrerupt. AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (rectocolită ulcerohemoragică, boală Crohn), deoarece pot determina agravarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8). Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) și sindrom de vasoconstricție cerebrală reversibilă (SVCR) Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) și sindrom de vasoconstricție cerebrală reversibilă (SVCR) asociate cu utilizarea medicamentelor care conțin pseudoefedrină (vezi pct. 4.8). Riscul este crescut la pacienții cu hipertensiune arterială severă sau necontrolată sau cu boală renală severă acută sau cronică/insuficiență renală (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu pseudoefedrină trebuie întrerupt și trebuie solicitată imediat asistență medicală dacă apar următoarele s imptome: cefalee severă cu debut brusc sau cefalee fulgerătoare, greață, vărsături, confuzie, convulsii și/sau tulburări de vedere. Majoritatea cazurilor raportate de SEPR și SVCR s-au rezolvat după întreruperea tratamentului și inițierea tratamentului adecvat. Vârstnici Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a reacţiilor adverse la AINS, în special hemoragie şi perforaţie gastro-intestinală, care pot fi letale (vezi pct. 4.2). Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară 4 până la moderată sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edem. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg pe zi) poate fi asociată cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral). În general, studiile epidemiologice nu sugerează că administrarea de doze mici de ibuprofen (de exemplu ≤1200 mg pe zi) este asociată cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale. La pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficienţă cardiacă congestivă (clasele II- III clasificarea NYHA), boală cardiacă ischemică stabilizată terapeutic, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală, tratamentul cu ibuprofen trebuie instituit numai după o atentă analiză şi trebuie evitată utilizarea de doze mari (2400 mg pe zi). Au fost raportate cazuri de sindrom Kounis la pacienții tratați cu Ibusinus. Sindromul Kounis se definește ca simptome cardiovasculare secundare unei reacții alergice sau de hipersensibilitate- asociat cu constricția arterelor coronare și cu potențial de a provoca infarct miocardic. Reacţii adverse cutanate severe (RACS-uri) Reacţii adverse cutanate severe (RACS-uri), , inclusiv dermatită exfoliativă, eritem multimorf, sindromul Stevens Johnson (SSJ) Necroliză Epidermică Toxică (TEN), Reacție indusă medicamentos cu eozinofilie și afectare sistemică (sindrom DRESS), și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), ce pot pune viața în pericol sau pot fi fatale au fost raportate, în asociere cu utilizarea ibuprofen )a se vedea secțiunea 4.8). Majoritatea acestor reacții au survenit în prima lună. Dacă apar semne și simptome ce sugerează aceste reacții ibuprofenul ar trebui retras imediat și luat în considerare un tratament alternativ (după caz). lÎn cazuri excepţionale, varicela se poate afla la originea unor complicaţii ale infecţilor grave cutanate sau ale ţesutului subcutanat. Până în prezent, nu poate fi eliminat rolul AINS în agravarea acestor simptome. Astfel, este recomandată evitarea utilizării Ibusinus în cazul varicelei. Efect renal Ibuprofen poate determina retenţie de sodiu, potasiu şi lichide la pacienţii care nu au suferit anterior de tulburări renale datorate efectului acestui medicament asupra perfuziei renale. La pacienţii predispuşi, acesta poate determina edeme sau poate conduce chiar la insuficienţă cardiacă sau hipertensiune arterială. Similar altor AINS, administrarea de lungă durată a ibuprofenului la animale a determinat necroză papilară renală şi alte modificări renale patologice. La om, au fost raportate cazuri de nefrită interstiţială acută cu hematurie, proteinurie şi, episodic, sindrom nefrotic. De asemenea, s-au observat cazuri de toxicitate renală la pacienţii la care prostaglandinele joacă un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi, administrarea de AINS poate determina o reducere dependentă de doză a formării prostaglandinelor şi, secundar, a fluxului sanguin renal care poate precipita decompensarea renală manifestă. Pacienţii cu riscul cel mai mare pentru această reacţie sunt cei cu disfuncţie renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei care iau diuretice şi inhibitori ai ECA şi vârstnicii. La aceşti pacienţi funcţia renală trebuie monitorizată periodic deoarece se poate deteriora după tratamentul cu orice AINS. Întreruperea tratamentului cu AINS este, în general, urmată de revenirea la starea anterioară tratamentului. Neuropatie optică ischemică 5 Cu pseudoefedrina au fost raportate cazuri de neuropatie optică ischemică. Administrarea pseudoefedrinei trebuie întreruptă dacă are loc pierderea bruscă a vederii sau reducerea acuității vizuale, cum este scotomul. Alte precauţii Bronhospasmul, urticaria sau edemul angioneurotic se pot accentua la pacienţii cu sau care au avut în antecedente astm bronşic, rinită cronică, sinuzită, polipi nazali, vegetaţii adenoide sau afecţiuni alergice. Ibuprofen poate masca semnele sau simptomele unei infecţii (febră, durere şi edem). În tratamentul de lungă durată, la utilizarea de doze mari de analgezice, poate să apară cefaleea care nu trebuie tratată prin creşterea dozelor din acest medicament. În general, administrarea de rutină a analgezicelor, în special a asocierilor de mai multe substanţe analgezice diferite, poate determina leziuni renale permanente şi risc de insuficienţă renală (nefropatie determinată de analgezice). Acest risc poate creşte în condiţii de solicitare fizică, asociată cu pierderea sărurilor şi deshidratare. Administrarea trebuie făcută cu precauţie în cazul afectării renale uşoare sau moderate (în special în cazul asocierii cu afecţiuni cardiovasculare). Pe durata tratamentului cu ibuprofen, anumite cazuri cu simptome de meningită aseptică, cum sunt redoare de ceafă, cefalee, greaţă, vărsături, febră sau dezorientare, au fost observate la pacienţii cu tulburări autoimune existente (cum sunt lupusul eritematos sistemic, boala mixtă a ţesutului conjunctiv). Ibuprofen poate inhiba temporar agregarea plachetară şi poate prelungi timpul de sângerare. Prin urmare, pacienţii cu deficit de coagulare sau cei aflaţi sub terapie cu anticoagulante trebuie atent monitorizaţi. În cazul tratamentului de lungă durată cu ibuprofen, este necesară monitorizarea periodică a funcţiei hepatice şi a hemogramei, în special la pacienţii cu risc mare. Consumul de alcool etilic trebuie evitat întrucât acesta poate accentua reacţiile adverse ale AINS, în special dacă acestea afectează tractul gastro-intestinal sau sistemul nervos central. Pacienţii trataţi cu ibuprofen trebuie să raporteze medicului curant semnele sau simptomele de ulceraţie sau hemoragie gastro-intestinală, tulburările de vedere sau alte simptome oculare, erupţia cutanată tranzitorie, creşterea în greutate sau edemul. Din cauza pseudoefedrinei din compoziţia sa, medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care este necesară prudenţă în cazul pacienţilor trataţi simultan cu simpatomimetice de tipul derivaţilor de ergotamină, antidepresive triciclice, unii ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) şi medicamente cu efect supresor asupra activităţii SNC. Afectarea fertilităţii la femei Există anumite dovezi conform cărora medicamentele care inhibă sinteza de ciclooxigenază/ prostaglandine pot afecta fertilitatea la femei prin efectul pe care îl au asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6). Sportivi Acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping. Ibusinus conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 6 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pentru ibuprofen Utilizarea concomitentă de ibuprofen cu următoarele substanţe trebuie evitată: Acid acetilsalicilic, În general, administrarea concomitentă de ibuprofen şi acid acetilsalicilic nu este recomandată din cauza potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse. Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent. Cu toate acestea, deoarece informaţiile sunt limitate, iar extrapolările datelor ex vivo la situaţiile clinice sunt nesigure nu poate fi formulată o concluzie definitivă în cazul utilizării regulate a ibuprofenului şi este puţin probabil să apară un efect relevant clinic în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului (vezi pct.5.1). În general, administrarea concomitentă de ibuprofen şi acid acetilsalicilic nu este recomandată din cauza potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse. Alte AINS: datorită efectelor sinergice, utilizarea concomitentă a mai multor AINS poate creşte riscul apariţiei ulcerelor gastro-intestinale şi hemoragiei. Prin urmare, administrarea concomitentă de ibuprofen cu alte AINS trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Anticoagulante: AINS pot creşte efectele anticoagulantelor, cum este warfarina sau heparina (vezi pct. 4.4). În cazul unui tratament concomitent, se recomandă monitorizarea statusului coagulării. Ticlopidină: AINS nu trebuie asociate cu ticlopidina datorită riscului de efect aditiv la nivelul inhibării funcţiei plachetare. Metotrexat: AINS inhibă secreţia tubulară renală a metotrexatului şi anumite interacţiuni metabolice pot apărea, având ca rezultat scăderea clearance-ului metotrexatului. Administrarea de Ibuprofen Alchemia în decurs de 24 ore înainte sau după administrarea de metotrexat poate conduce la o concentraţie mărită de metotrexat şi la creşterea efectelor toxice ale acestuia. Prin urmare, administrarea concomitentă de AINS cu doze mari de metotrexat trebuie evitată. De asemenea, riscul potenţial de interacţiune la un tratament cu doze mici de metotrexat trebuie evaluat, în special la pacienţii cu funcţie renală afectată. În tratamentul asociat, trebuie monitorizată funcţia renală. Ibuprofen (ca alte AINS) trebuie luat numai cu prudenţă în asociere cu următoarele substanţe: Moclobemidă: creşte efectul ibuprofenului. Fenitoină, litiu: administrarea concomitentă de Ibuprofen cu fenitoină sau litiu poate creşte concentraţia plasmatică a acestor medicamente. Este necesară verificarea concentraţiilor plasmatice ale litiului şi se recomandă controlul concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Glicozide cardiace (de exemplu, digoxina): AINS pot exacerba insuficienţa cardiacă, reduce rata de filtrare glomerulară şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei. 7 Diuretice şi antihipertensive: diureticele şi inhibitorii ECA pot creşte nefrotoxicitatea AINS. AINS pot reduce efectul diureticelor şi al antihipertensivelor, inclusiv al inhibitorilor ECA şi al beta blocantelor. La pacienţii cu funcţie renală redusă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală redusă), administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui antagonist de angiotensină II cu un inhibitor de ciclooxigenază poate conduce la deteriorarea suplimentară a funcţiei rinichilor până la insuficienţă renală acută. În mod normal, aceasta este reversibilă. Prin urmare, o astfel de asociere trebuie utilizată numai cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii vor fi instruiţi să consume o cantitate suficientă de lichide şi în perioada imediat următoare iniţierii terapiei asociate, trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a parametrilor funcţiei renale. Administrarea concomitentă de Ibuprofen Alchemia şi diuretice care economisesc potasiu sau inhibitori ai ECA poate determina hiperkaliemie. Este necesară monitorizarea atentă a kaliemiei. Captopril: studii experimentale au indicat faptul că ibuprofen contracarează efectul captoprilului de creştere a excreţiei de sodiu. Aminoglicozide: AINS pot încetini eliminarea aminoglicozidelor şi pot creşte toxicitatea acestora. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): risc crescut de apariţie a hemoragiei gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Ciclosporină: riscul de lezare a rinichiului de către ciclosporină creşte la administrarea concomitentă a anumitor AINS. Acest efect nu poate fi exclus nici pentru asocierea ciclosporinei cu ibuprofen. Colestiramină: tratamentul concomitent cu colestiramină şi ibuprofen conduce la absorbţia prelungită şi redusă a ibuprofenului (25%). Medicamentele trebuie administrate la interval de cel puţin o oră unul de celălalt. Tacrolimus: risc crescut de nefrotoxicitate. Zidovudină: există dovezi ale unui risc crescut de apariţie a hemartrozelor şi hematoamelor la pacienţii cu hemofilie HIV pozitivi care urmează tratament concomitent cu zidovudină şi ibuprofen. Pe durata administrării concomitente de zidovudină şi AINS poate creşte riscul de hemotoxicitate. Se recomandă efectuarea hemogramei după 1-2 săptămâni de la iniţierea utilizării concomitente. Ritonavir: poate creşte concentraţiile plasmatice ale AINS. Mifepristonă: dacă AINS sunt utilizate în decurs de 8-12 zile după mifepristonă, administrarea lor poate reduce efectul mifepristonei. Probenecid sau sulfinpirazonă: poate întârzia eliminarea ibuprofenului. Activitatea uricozurică a acestor substanţe este redusă. Antibiotice chinolone: pacienţii care iau AINS şi chinolone pot prezenta risc crescut de a dezvolta convulsii. Sulfoniluree: AINS pot creşte efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor. În cazul unui tratament concomitent, se recomandă monitorizarea glicemiei. Corticosteroizi: risc crescut de apariţie a ulceraţiei sau hemoragiei gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). 8 Antiagregante plachetare (de exemplu, clopidogrel şi ticlopidină): creştere a riscului de apariţie a hemoragiei gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Alcool etilic, bisfosfonaţi şi oxpentifilină (pentoxifilină): pot potenţa reacţiile adverse gastro-intestinale şi riscul de apariţie a hemoragiei şi ulceraţiei. Baclofen: creştere a toxicităţii baclofenului. Pentru pseudoefedrină Asocieri contraindicate: IMAO non-selective (iproniazida): interacţiunea este posibilă până la 14 zile de la întreruperea unui astfel de tratament; risc de hipertensiune arterială paroxistică şi hipertermie cu potenţial letal. Asocieri nerecomandate: Simpatomimetice: clorhidratul de pseudoefedrină poate suprima parţial acţiunea hipotensivă a medicamentelor care interferează cu acţiunea simpatomimetică: bretilium, betanidină, guanetidină, debrisoquină, metildopa, blocante α- şi β- adrenergice. Asocieri care necesită Asocieri care necesită precauţie: Anestezice volatile halogenate: risc de puseu hipertensiv. În caz de intervenţie chirurgicală programată este preferabil să se întrerupă tratamentul cu câteva zile anterior acesteia. IMAO selective: în lipsa datelor clinice, asocierea cu amine alfa simpatomimetice se face numai dacă este absolut necesar. Glicozide digitalice, chinidină: pseudoefedrina poate creşte riscul de apariţie a aritmiilor la pacienţii care primesc glicozide digitalice sau chinidină. Antidepresive triciclice: administrarea concomitentă cu antidepresive triciclice poate induce hipertensiune arterială, aritmie şi tahicardie sau poate potenţa manifestările activităţii anticolinergice (pericol de apariţie a ocluziilor intestinale, retenţie urinară, glaucom). Dacă este necesară utilizarea acestei asocieri de medicamente, se recomandă reducerea dozei de antidepresive şi monitorizarea atentă a stării clinice a pacientului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Ibusinus nu se administrează în timpul sarcinii şi alăptării. Sarcina Medicamentul nu trebuie administrat în timpul sarcinii din cauză că inhibarea sintezei de prostaglandine de către ibuprofen poate avea o influenţă negativă asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale. Datele din studii epidemiologice sugerează o creştere a riscului de avort spontan, de malformaţii cardiace şi de gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandină la începutul sarcinii. 9 Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se presupune că riscul creşte în raport de doză şi de durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandină a avut drept rezultat creşterea numărului de sarcini pierdute pre- şi postimplant şi a letalităţii embrio-fetale. În plus, la animalele cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandină în timpul organogenezei a fost raportată creşterea incidenţei diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare. Începând cu a 20-a săptămână de sarcină, utilizarea ibuprofenului poate provoca oligohidramnios rezultat din disfuncția renală fetală. Acest lucru poate apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și este de obicei reversibil la întreruperea tratamentului. În plus, au existat raportări de constricție a canalului arterial ca urmare a tratamentului în al doilea trimestru, dintre care majoritatea s-au rezolvat după încetarea tratamentului. Prin urmare, în timpul primului și al doilea trimestru de sarcină, ibuprofenul nu trebuie administrat decât dacă este absolut necesar. Dacă ibuprofenul este utilizat de o femeie care încearcă să rămână însărcinată sau în timpul primului și al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie menținută cât mai mică și durata tratamentului cât mai scurtă posibil. Monitorizarea prenatală pentru oligohidramnios și constricția canalului arterial trebuie luată în considerare după expunerea la ibuprofen timp de câteva zile începând cu săptămâna 20 de gestație. Tratamentul cu ibuprofen trebuie întrerupt dacă se constată oligohidramnios sau constricție a canalului arterial. Dacă ibuprofenul este utilizat de o femeie care încearcă să rămână gravidă doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului să fie cât mai scurtă posibil. În al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandină pot expune: ⚫ fătul la: - toxicitate cardiopulmonară (închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară); - disfuncţie renală,(vezi mai sus); ⚫mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii la: - o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi la doze foarte mici. - inhibarea contracţiilor uterine, cu întârzierea sau prelungirea travaliului de către ibuprofen. - există o posibilă relaţie între apariţia de malformaţii fetale şi expunerea la pseudoefedrină în primul trimestru de sarcină. Alăptarea Administrarea medicamentului la femeile care alăptează este contraindicată deoarece: - ibuprofenul este excretat în laptele uman, deşi la doze terapeutice în timpul tratamentului de scurtă durată, riscul de afectare a sugarului pare puţin probabil. - pseudoefedrina se excretă în laptele matern în cantitate mare şi poate determina reacţii adverse cardio- vasculare şi neurologice la sugar. Fertilitatea Utilizarea ibuprofenului poate afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care încearcă să rămână gravide. La femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau care sunt investigate pentru infertilitate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ibuprofen. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ibusinus are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate în cazul administrării combinaţiei ibuprofen şi clorhidrat de pseudoefedrină ca reacţii adverse mai puţin frecvente: cefalee, oboseală, somnolenţă, nervozitate, vertij, astenie, palpitaţii şi tulburări de vedere. 10 Se recomandă evitarea administrării medicamentului Ibusinus în cazul persoanelor ce conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse observate sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere gastroduodenale, perforaţie sau hemoragie gastro-intestinală, uneori letală, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). După administrarea medicamentului au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbarea colitei şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Gastrita a fost observată mai puţin frecvent. Riscul de apariţie a hemoragiilor gastro-intestinale depinde de doză şi de durata tratamentului. Au fost raportate în tratamentul cu AINS: edeme, hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg zilnic) şi în tratament de lungă durată, se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Au fost raportate în tratamentul cu pseudoefedrină: dispepsie, tulburări gastro-intestinale, hemoragii, greaţă, vărsături, diaree, polidipsie, reacţii alergice, hipersudoraţie, cefalee, ameţeli, palpitaţii, tahicardie, aritmii, crize hipertensive, crize de glaucom cu unghi închis, stări de nelinişte, insomnie, probleme urinare (disurie, retenţie urinară) în special în caz de afecţiuni uretro-prostatice preexistente. Pot apărea slăbiciune musculară, tremor, anxietate, halucinaţii, trombocitopenie. Reacţiile adverse sunt mai puţin frecvente când doza zilnică maximă este de 1200 mg. Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Infecţii și infestări Rare Foarte rare Meningită aseptică cu redoare a cefei, cefalee, greaţă, vărsături, febră sau tulburări de conştienţă. Pacienţii cu boli autoimune (LES, boala mixtă a ţesutului conjunctiv) par a fi predispuşi la meningită aseptică. A fost descrisă exacerbarea inflamaţiilor provocate de infecţii (de exemplu, dezvoltare a fasceitei necrozante), care coincide cu utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Este posibil ca aceasta să fie consecinţa mecanismului de acţiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Ca urmare, dacă în timpul utilizării apar semne ale unei infecţii sau infecţia se agravează, pacientul trebuie avertizat să se adreseze imediat medicului. Consultul medical este necesar pentru a 11 Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări psihice Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută se investiga dacă există indicaţie de terapie antiinfecţioasă/antibiotică. Tulburări de hematopoieză (anemie, leocopenie, trombocitopenie, pancitopenie, agranulocitoză). Primele simptome sau semne pot include: febră, durere în gât, ulceraţii la nivelul mucoasei bucale, manifestări asemănătoare gripei, fatigabilitate severă, epistaxis şi hemoragie cutanată. În cazul terapiei pe termen lung, se recomandă verificarea periodică a hemogramei. Anemie hemolitică S-au raportat următoarele reacţii de hipersensibilitate cum sunt: - reacţii alergice nespecifice şi anafilactoide; - reacţii la nivelul aparatului respirator cum sunt astm bronşic, astm bronşic agravat, bronhospasm sau dispnee (uneori cu hipotensiune arterială).; - tulburări cutanate, inclusiv erupţii cutanate de diferite tipuri, prurit, urticarie, purpură şi exantem. În acest caz, pacientul va fi instruit să informeze imediat medicul şi să nu mai utilizeze Ibusinus. Reacţii de hipersensibilitate severă. Simptomele pot include: edem facial, edem al limbii, edem laringian intern cu constricţie a căilor aeriene, dispnee, tahicardie, scădere a tensiunii arteriale până la şoc cu potenţial letal. Reacţii buloase care includ sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică şi eritem polimorf. Dacă apare unul dintre aceste simptome, ceea ce se poate întâmpla chiar de la prima administrare, este necesară intervenţia imediată a unui medic. Reacţii psihotice, halucinaţii depresie, labilitate emoţională. Tulburări ale sistemului nervos central, cum sunt cefalee, vertij, somnolenţă, anxietate insomnie, iritabilitate, stări de agitaţie, oboseală. Accident vascular cerebral cauzat de riscul uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale. Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (vezi pct. 4.4). Sindrom de vasoconstricție cerebrală reversibilă (SVCR) (vezi pct. 4.4), Tulburări de vedere Discromatopsie şi ambliopie toxică Crize de glaucom cu unghi închis, neuropatie optică ischemică Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Rare Rare Tinitus, tulburări auditive şi vertij. Insuficienţă cardiacă 12 Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate sau ale ţesutului subcutanat Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Foarte rare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Rare Foarte rare Foarte rare Palpitaţii, tahicardie, aritmii, infarct miocardic Sindrom Kounis Hipertensiune arterială, Hipotensiune arterială Crize hipertensive Bronhospasm mai ales la pacienţii cu astm bronşic, exacerbare a astmului bronşic Greaţă, vărsături, pirozis, diaree, constipaţie, flatulenţă. Manifestări la nivelul tractului gastro-intestinal, cum sunt: dispepsie, dureri abdominale, şi sângerări gastro-intestinale minore care, în cazuri excepţionale, pot cauza anemie. Ulcere gastro-intestinale, potenţial cu hemoragie şi perforare (cu hematemeză, melenă). Perforarea unei diverticulite. Stomatite ulcerative, exacerbare a colitei şi bolii Crohn (vezi pct. 4.4), gastrită Esofagită, pancreatită, formare a stricturilor intestinale, cu aspect de diafragmă. Pacientul va fi instruit să întrerupă administrarea medicamentului şi să meargă imediat la medic, dacă apare durere severă la nivelul abdomenului superior, greaţă şi vărsături . Modificări ale funcţiei hepatice (de regulă reversibile) Disfuncţie hepatică, distrugere hepatică, în special în cadrul terapiei pe termen lung, insuficienţă hepatică, hepatită acută Alopecie În cazuri excepţionale, în timpul unei infecţii cu varicelă pot apărea infecţii cutanate severe şi complicaţii la nivelul ţesuturilor moi (vezi şi „Infecţii şi infestări”). Reacții adverse cutanate severe (RACS-uri) (inclusiv Eritem multimorf, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică) Cu frecvenţă necunoscută Hipersudoraţie Reacții de fotosensibilitate Reacție indusă de medicament asociată cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Slăbiciune musculară, tremor. Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare Foarte rare Oligurie, distrugere a ţesutului renal (necroză papilară) care poate duce la insuficienţă renală şi concentraţii plasmatice mari ale acidului uric. Formare a edemelor, mai ales la pacienţii cu hipertensiune arterială sau insuficienţă renală, sindrom nefrotic, nefrită 13 Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Cu frecvenţă necunoscută Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice Rare interstiţială, care poate fi însoţită de insuficienţă renală acută. Ca urmare, funcţia renală trebuie verificată periodic. Cistită, hematurie. Disurie, retenţie urinară, în special în caz de afecţiuni uretro-prostatice preexistente. Retenţie de sodiu şi lichide. Edeme Polidipsie Creştere a uremiei, a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor şi a fosfatazei alcaline, scădere a valorilor hemoglobinei şi ale hematocritului, inhibare a agregării plachetare, timp de sângerare prelungit, scădere a calcemiei, creştere a uricemiei Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Utilizarea prelungită la doze mai mari decât cele recomandate sau supradozajul pot conduce șa apariția acidozei tubulare la nivelul rinichilor si a hipokaliemiei. Simptomatologie În cazul supradozajului pot apărea următoarele semne şi simptome: vertij, bradicardie, palpitaţii, tahicardie, durere abdominală, greaţă şi vărsături, disfuncţii hepatice, hiperkaliemie, acidoză metabolică, convulsii, ameţeli, somnolenţă, cefalee, tremor, pierderea stării de conştienţă, agitaţie, anxietate, iritabi litate, nervozitate, insomnie, insuficienţă renală, dispnee şi detresă respiratorie, hipotensiune sau hipertensiune arterială. Abordare terapeutică Datorită absorbţiei rapide din tractul gastro-intestinal a celor două substanţe active, administrarea de emetizante sau lavajul gastric trebuie efectuate în primele 4 ore pentru a fi eficace. Cărbunele medicinal este util numai dacă este administrat în prima oră după supradozaj. Sunt necesare monitorizarea cardiacă, precum şi determinarea concentraţiei plasmat ice a electroliţilor. Dacă apar semne de toxicitate cardiacă, se va administra propranolol intravenos. În eventualitatea scăderii kaliemiei se va începe administrarea unei perfuzii cu o soluţie diluată de clorură de potasiu. Deşi pacientul poate prezenta hipokalemie, este puţin probabilă pierderea foarte mare de potasiu, asfel încât trebuie evitată administrarea excesivă de potasiu. Timp de câteva ore după administrarea clorurii de potasiu se recomandă monitorizarea continuă a kaliemiei. 14 În caz de convulsii sau delir se administrează intravenos diazepam. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: decongestive nazale de uz sistemic, simpatomimetice, pseudoefedrină în combinaţii, codul ATC: R091BA52. Ibuprofen Mecanism de acţine Ibuprofenul este un AINS cu acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică. Modelele convenţionale de durere şi inflamaţie din experimentele la animale arată că ibuprofenul inhibă eficace sinteza de prostaglandine. Efecte farmacodinamice La om, ibuprofenul reduce durerea, posibil determinată de inflamaţie sau conexă acesteia, edemul şi febra. Ibuprofenul exercită un efect inhibitor asupra sintezei de prostaglandine prin inhibarea activităţii ciclooxigenazei. În plus, ibuprofenul are efect inhibitor asupra agregării plachetare indusă de ADP (adenozin difosfat) sau colagen. Eficacitate şi siguranţă clinică Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent. Într-unul din studii, atunci când o singură doză de ibuprofen 400 mg a fost administrată cu 8 ore înainte de sau la 30 de minute după administrarea de acid acetilsalicilic (81 mg) într-o formă farmaceutică cu eliberarea imediată, a apărut o scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formării tromboxanului sau a agregării plachetare. Cu toate acestea, deoarece informaţiile sunt limitate iar extrapolările datelor ex vivo la situaţiile clinice sunt nesigure nu poate fi formulată o concluzie definitivă în cazul utilizării regulate a ibuprofenului şi este puţin probabil să apară un efect relevant clinic în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului. Ibuprofenul inhibă sinteza de prostaglandine din uter, reducând astfel presiunea intrauterină de repaus şi activă, contracţiile uterine periodice şi cantitatea de prostaglandine eliberate în circulaţie. Se presupune că aceste modificări explică atenuarea durerilor menstruale. Ibuprofenul inhibă sinteza renală de prostaglandine care poate conduce la insuficienţă renală, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.3). Prostaglandinele au legătură cu ovulaţia şi, prin urmare, utilizarea medicamentelor inhibitoare ale sintezei de prostaglandine pot afecta fertilitatea la femei (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). Clorhidratul de pseudoefedrină Mecanism de acţiune Clorhidratul de pseudoefedrină este un simpatomimetic indirect, cu acţiune mixtă, predominant alfa, care determină vasoconstricţia mucoasei nazale, reducând în acest fel rinoreea şi congestia nazală; are efecte minore şi nesemnificative asupra tensiunii arteriale şi SNC. Efecte farmacodinamice 15 Este un stereoizomer dextrogir al efedrinei cu proprietăţi vasoconstrictoare, bronhodilatatoare şi decongestionante asupra membranelor hiperemice ale căilor respiratorii superioare şi efecte nesemnificative asupra tensiunii arteriale şi SNC. Instalarea efectului decongestiv se observă la 30 minute după administrarea orală şi durează aproximativ 4 ore. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Ibuprofen Absobţie După administrare orală, ibuprofenul se absoarbe bine şi rapid (este absorbit parţial în stomac şi apoi este absorbit complet în intestinul subţire), concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă după 45 minute, respectiv după 3 ore în cazul ingerării concomitente de alimente. Distribuţie Ibuprofenul se leagă de proteinele plasmatice, însă legarea este reversibilă. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 99%. Metabolizare Metabolizarea hepatică este relativ rapidă. După metabolizarea hepatică (hidroxilare, carboxilare), metaboliţii inactivi din punct de vedere farmacologic sunt eliminaţi complet, în principal pe cale renală (90%), dar şi pe cale biliară. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la indivizii sănătoşi şi la cei cu boli hepatice şi renale este de 1,8 – 3,5 ore. Eliminare Medicamentul se poate acumula în organism în cazul reducerii excreţiei. Excreţia ibuprofenului este completă după 24 ore de la administrarea ultimei doze. Biodisponibilitatea este influenţată nesemnificativ de alimente. Ibuprofenul traversează bariera placentară şi se excretă în laptele matern, în concentraţie mai mică de 1 μg/ml. Pseudoefedrina Absorbţie După administrare orală, clorhidratul de pseudoefedrină se absoarbe rapid şi aproape complet din tractul gastro-intestinal. Antiacidele (de exemplu hidroxidul de aluminiu) favorizează absorbţia după administrarea orală (caolinul, din contră, o reduce). Distribuţie Pseudoefedrina se distribuie în toate ţesuturile şi fluidele organismului (inclusiv în laptele uman). Între 70-90% se excretă sub formă nemodificată în urină. 1 până la 6% se excretă sub forma metabolitului activ norpseudoefedrină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază în funcţie de pH-ul urinar între 5-16 ore; excreţia urinară este diminuată de alcalinizarea urinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile la animale, toxicitatea subcronică şi cronică a ibuprofenului a demonstrat, în principal, leziuni şi ulceraţii la nivelul tractului gastro-intestinal. 16 Studiile in vitro şi in vivo nu au decelat indicii cu relevanţă clinică ale existenţei unor efecte mutagene ale ibuprofenului. În studiile efectuate la şobolani şi şoareci nu au fost găsite dovezi ale unor efecte carcinogene ale ibuprofenului. Ibuprofenul a determinat inhibiţia ovulaţiei la iepuri, precum şi tulburări de implantare la diverse specii de animale (iepuri, şobolani, şoareci). Studiile experimentale la şobolani şi iepuri au indicat faptul că ibuprofenul traversează placenta. După administrarea unor doze toxice pentru mamă, un număr mare de malformaţii (defecte septale ventriculare) au apărut la puii de şobolani. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză super tab spray-dried Amidon de porumb Stearat de magneziu Talc Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film: Alcool polivinilic parţial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc Galben de chinolină (E 104) Indigotină (E 132) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 blister din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 1 blister din PVC/Al a câte 12 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 6 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 12 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 17 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed-Pharma SA B-dul Theodor Pallady, nr. 44B, Sector 3, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13503/2020/01-02-03-04-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2010 Data reînnoirii - Septembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI -Aprilie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 18