AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14962/2023/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 14963/2023/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Axitinib Stada 1 mg comprimate filmate Axitinib Stada 5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Axitinib Stada 1 mg comprimate fílmate Fiecare comprimat filmat conţine axitinib 1 mg. Axitinib Stada 5 mg comprimate fílmate Fiecare comprimat filmat conţine axitinib 5 mg. Excipient cu efect cunoscut: Axitinib Stada 1 mg comprimate fílmate Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 33 mg. Axitinib Stada 5 mg comprimate fílmate Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 166 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Comprimat filmat (comprimat). Axitinib Stada 1 mg comprimate fílmate Comprimate filmate de culoare roşie, rotunde, biconvexe, inscripţionate cu „A7TI” pe o parte şi „1” pe cealaltă, având diametrul de 6 mm. Axitinib Stada 5 mg comprimate fílmate Comprimat filmate de culoare roșie, ovale, biconvexe, inscripționate cu „A7TI” pe o parte și „5” pe cealaltă, având lungimea de aproximativ 15 mm si lățimea 8 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Axitinib Stada este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom renal în stadiu avansat (CCR) după eşecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Axitinib Stada trebuie efectuat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice. 1 Doze Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât este observat un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile care nu poate fi gestionată prin medicamente administrate concomitent sau ajustări ale dozei. Dacă pacientul prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze, nu trebuie luată o doză suplimentară. Următoarea doza prescrisă trebuie luată la ora obişnuită. Ajustări ale dozei Este recomandată creşterea sau scăderea dozei, în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală. Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de 5 mg de două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events] versiunea 3.0) timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia cazului în care tensiunea arterială a pacientului este > 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv. Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi. Managementul unor reacţii adverse poate necesita întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului şi/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib (vezi pct. 4.4). Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi şi, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârsta, rasa, sexul sau greutatea corporală a pacientului. Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4/5 Administrarea concomitentă de axitinib şi inhibitori potenţi ai CYP3A4/5 poate creşte concentraţiile plasmatice ale axitinibului (vezi pct. 4.5). Este recomandată selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, fără potenţial sau cu potenţial minim inhibitor asupra CYP3A4/5. Este recomandată scăderea dozei de axitinib la aproximativ jumătate din valoare (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi, la 2 mg de două ori pe zi) dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor potent al CYP3A4/5, cu toate că nu a fost studiată ajustarea dozei de axitinib la pacienţii cărora li se administrează inhibitori potenţi ai CYP3A4/5. În managementul unor reacţii adverse poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu axitinib (vezi pct. 4.4). Dacă este întreruptă administrarea concomitentă a inhibitorului potent al CYP3A4/5, trebuie luată în considerare revenirea la doza de axitinib utilizată înainte de începerea tratamentului cu inhibitorul potent al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu inductori potenţi ai CYP3A4/5 Administrarea concomitentă de axitinib şi inductori potenţi ai CYP3A4/5 poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a axitinibului (vezi pct. 4.5). Este recomandată selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, fără potenţial sau cu potenţial minim inductor al CYP3A4/5. Deşi ajustarea dozei de axitinib la pacienţii cărora li se administrează inductori potenţi ai CYP3A4/5 nu a fost studiată, dacă trebuie administrat concomitent un inductor potent al CYP3A4/5, se recomandă creşterea treptată a dozei de axitinib. În cazul administrării unei doze mari de inductor potent al CYP3A4/5 a fost raportată apariţia efectului inductor maxim în decurs de o săptămână de tratament cu inductorul. Dacă se creşte doza de axitinib, pacientul trebuie monitorizat atent cu privire la toxicitate. În managementul unor reacţii adverse poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului şi/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib (vezi pct. 4.4). Dacă se întrerupe administrarea concomitentă a inductorului potent al CYP3A4/5, trebuie luată în considerare revenirea la doza de axitinib utilizată înainte de începerea tratamentului cu inductorul potent al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5). 2 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (cu vârsta ≥ 65ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). În principiu nu există date disponibile cu privire la tratamentul cu axitinib la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Axitinib nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) şi nu trebuie utilizat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Axitinib Stada la copii şi adolescenţi < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Axitinib este destinat administrării orale. Comprimatele filmate trebuie administrate oral, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Acestea trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la axitinib sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Evenimentele specifice privind siguranţa trebuie monitortizate înaintea iniţierii şi, periodic, pe toată durata tratamentului cu axitinib, după cum este descris mai jos. Evenimente de insuficienţă cardiacă În studiile clinice cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost raportate evenimente de insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiopulmonară, disfuncţie ventriculară stângă, fracţie de ejecţie scăzută şi insuficienţă ventriculară dreaptă) (vezi pct. 4.8). Semnele sau simptomele insuficienţei cardiace trebuie monitorizate periodic pe parcursul tratamentului cu axitinib. Managementul evenimentelor de insuficienţă cardiacă poate necesita întreruperea temporară sau permanentă şi/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib. Hipertensiune arterială În studiile clinice cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, hipertensiunea arterială a fost raportată foarte frecvent (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic controlat, perioada mediană de instalare a hipertensiunii arteriale (tensiunea arterială sistolică > 150 mmHg sau tensiunea arterială diastolică > 100 mmHg) a fost în cursul primei luni de la iniţierea tratamentului cu axitinib, iar creşterea valorilor tensiunii arteriale a fost observată chiar şi la numai 4 zile după iniţierea axitinib. Tensiunea arterială trebuie controlată adecvat înainte de iniţierea tratamentului cu axitinib. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi trataţi corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard. În cazul persistenţei hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive, doza de axitinib trebuie scăzută. La pacienţii care dezvoltă 3 hipertensiune arterială severă, întrerupeţi temporar axitinib şi reîncepeţi tratamentul cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv. Dacă se întrerupe axitinib, pacienţii cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2). În cazul hipertensiuni arteriale severe sau persistente şi a simptomelor sugestive de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (vezi mai jos), trebuie avută în vedere efectuarea unei investigaţii în scop diagnostic, prin rezonanţă magnetică (RMN) la nivel cerebral. Disfuncţie tiroidiană În studiile clinice cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost raportate cazuri de hipotiroidie şi, într-o măsură mai mică, de hipertiroidie (vezi pct. 4.8). Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. Hipotiroidia sau hipertiroidia trebuie tratate conform practicii medicale standard pentru menţinerea statusului eutiroidian. Evenimente arteriale embolice şi trombotice În studiile clinice cu axitinib au fost raportate evenimente arteriale embolice şi trombotice (inclusiv accident ischemic tranzitoriu, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi ocluzia arterei retiniene) (vezi pct. 4.8). Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru aceste evenimente sau care au astfel de antecedente. Axitinib nu a fost studiat la pacienţi care au prezentat un eveniment arterial embolic sau trombotic în intervalul de 12 luni înaintea administrării. Evenimente venoase embolice şi trombotice În studiile clinice cu axitinib, au fost raportate evenimente venoase embolice şi trombotice (inclusiv embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă şi ocluzia/tromboza venei retiniene) (vezi pct. 4.8). Axitinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă risc pentru aceste evenimente sau care au astfel de antecedente. Axitinib nu a fost studiat la pacienţi care au prezentat un eveniment venos embolic sau trombotic în intervalul de 6 luni înaintea administrării Creşterea valorilor hemoglobinei sau hematocritului În timpul tratamentului cu axitinib pot să apară creşteri ale valorilor hemoglobinei sau hematocritului, care reflectă creşterea masei eritrocitare (vezi pct. 4.8, policitemie). Creşterea masei eritrocitare poate creşte riscul de evenimente embolice şi trombotice. Este necesară monitorizarea valorilor hemoglobinei sau hematocritului înainte de iniţierea şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. Dacă apar creşteri peste valorile normale ale hemoglobinei sau hematocritului, pacienţii trebuie trataţi conform practicii medicale standard pentru scăderea hemoglobinei sau hematocritului la un nivel acceptabil. Hemoragii În studiile clinice cu axitinib au fost raportate evenimente hemoragice (vezi pct. 4.8). Axitinib nu a fost studiat la pacienţi cu metastaze cerebrale netratate sau sângerări gastrointestinale active recente şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi. Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenţia medicală, întrerupeţi temporar doza de axitinib. Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Axitinib Stada , acest risc trebuie luat în considerare cu atenție la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Perforaţie gastrointestinală şi formarea de fistule 4 În studiile clinice cu axitinib, au fost raportate cazuri de perforaţie gastrointestinală şi fistule (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea periodică a simptomelor de perforaţie gastrointestinală sau fistule pe parcursul tratamentului cu axitinib. Complicaţii ale vindecării plăgilor Nu au fost efectuate studii formale privind efectul axitinib asupra vindecării plăgilor. Tratamentul cu axitinib trebuie întrerupt cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală programată. Decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii. Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) În studiile clinice cu axitinib, au fost raportate cazuri de SEPR (vezi pct. 4.8). SEPR este o afecţiune neurologică ce se poate manifesta prin cefalee, crize convulsive, letargie, confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurologice. Hipertensiune arterială uşoară până la severă poate fi prezentă. Este necesar un examen imagistic prin rezonanţă magnetică pentru confirmarea diagnosticului de SEPR. La pacienţii cu semne sau simptome de SEPR, întrerupeţi temporar sau opriţi permanent tratamentul cu axitinib. Siguranţa reînceperii terapiei cu axitinib la pacienţii cu SEPR în antecedente nu este cunoscută. Proteinurie În studiile clinice cu axitinib a fost raportată proteinuria, inclusiv cu severitate de gradul 3 şi 4 (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea pentru depistarea proteinuriei înainte de iniţierea terapiei şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. La pacienţii care dezvoltă proteinurie moderată până la severă, trebuie redusă doza sau se întrerupe temporar tratamentul cu axitinib (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu axitinib trebuie oprit dacă pacientul dezvoltă sindrom nefrotic. Reacţii adverse hepatice Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost raportate reacţii adverse hepatice. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse hepatice au inclus creşteri ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi bilirubinei plasmatice (vezi pct. 4.8). Nu au fost observate creşteri concomitente ale ALT (> 3 ori limita superioară a valorilor normale [LSVN]) şi bilirubinei (> 2 ori LSVN). Într-un studiu clinic de stabilire a dozei, la 1 pacient care a primit axitinib în doză iniţială de 20 mg de două ori pe zi (de 4 ori doza iniţială recomandată) a fost observată creşterea concomitentă a ALT (de 12 ori faţă de LSVN) şi a bilirubinei (2,3 ori LSVN), situaţie considerată a fi hepatotoxicitate cauzată de medicament. Este necesară monitorizarea funcţiei hepatice înainte de iniţierea şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. Insuficienţă hepatică În studiile clinice cu axitinib, expunerea sistemică la axitinib a fost de aproximativ două ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) (vezi pct. 4.2). Axitinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) şi nu trebuie utilizat la această grupă de pacienţi. Vârstnici ( ≥ 65 ani) şi rasă Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, 34% dintre pacienţii trataţi cu axitinib au avut vârste ≥ 65 ani. Majoritatea pacienţilor au fost de rasă caucaziană (77%) sau asiatică (21%). Deşi nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare pentru apariţia reacţiilor adverse la unii pacienţi vârstnici şi asiatici, în general nu au fost observate diferenţe majore privind siguranţa şi 5 eficacitatea axitinib între pacienţii care au avut ≥ 65 ani şi cei care nu sunt vârstnici şi între pacienţii de rasă caucaziană şi cei ce aparţin altei rase. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârsta sau rasa pacientului (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Excipienți Lactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 I nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele in vitro demonstrează că axitinib este metabolizat în principal de CYP3A4/5 şi, într-o măsură mai mică, de CYP1A2, CYP2C19 şi uridin difosfat glucuronoziltransferaza (UGT) 1A1. Inhibitori CYP3A4/5 Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi timp de 7 zile, a crescut de 2 ori aria de sub curbă (ASC) medie şi de 1,5 ori Cmax după o doză orală unică de axitinib 5 mg, administrată la voluntari sănătoşi. Administrarea concomitentă de axitinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, eritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi telitromicină) poate creşte concentraţiile plasmatice ale axitinib. De asemenea, fructul de grepfrut poate creşte concentraţiile plasmatice ale axitinib. Este recomandată alegerea pentru administrare concomitentă, a medicamentelor fără potenţial sau cu potenţial minim de inhibare a CYP3A4/5. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4/5, se recomandă ajustarea dozei de axitinib (vezi pct. 4.2). Inhibitori CYP1A2 şi CYP2C19 CYP1A2 şi CYP2C19 reprezintă căi minore (< 10%) de metabolizare a axitinib. Nu a fost studiat efectul inhibitorilor puternici ai acestor izozime asupra farmacocineticii axitinib. La pacienţii trataţi cu inhibitori puternici ai acestor izozime este recomandată prudenţă din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice ale axitinib. Inductori CYP3A4/5 Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4/5, administrată în doză de 600 mg o dată pe zi timp de 9 zile, a redus ASC medie cu 79% şi Cmax cu 71% pentru doza unică de axitinib 5 mg, la voluntari sănătoşi. Administrarea concomitentă a axitinib cu inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu rifampicină, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital şi Hypericum perforatum [sunătoare]) poate reduce concentraţiile plasmatice ale axitinib. Este recomandată alegerea pentru administrare concomitentă, a medicamentelor fără potenţial sau cu potenţial minim de inducere a CYP3A4/5. Dacă trebuie asociat un inductor puternic al CYP3A4/5, se recomandă ajustarea dozei de axitinib (vezi pct. 4.2). Studii in vitro cu privire la inhibarea şi inducerea CYP şi UGT Studiile in vitro indică faptul că axitinib nu inhibă CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 sau UGT1A1 la concentraţiile plasmatice terapeutice. Studiile in vitro indică faptul că axitinib are un potenţial de inhibare a CYP1A2. Prin urmare, administrarea concomitentă a axitinib cu substraturi ale CYP1A2 poate determina concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor CYP1A2 (de exemplu, teofilină). De asemenea, studiile in vitro indică faptul că axitinib are potenţialul de a inhiba CYP2C8. Cu toate 6 acestea, administrarea concomitentă a axitinib cu paclitaxel, un substrat cunoscut al CYP2C8, nu a avut ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale paclitaxel la pacienţii cu neoplasm în stadiu avansat, indicând lipsa inhibării CYP2C8 în experienţa clinică. De asemenea, studiile in vitro efectuate pe hepatocite umane au indicat faptul că axitinib nu induce CYP1A1, CYP1A2 sau CYP3A4/5. De aceea, administrarea concomitentă a axitinib nu este de aşteptat să scadă in vivo concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP1A1, CYP1A2 sau CYP3A4/5. Studii in vitro cu glicoproteina P Studiile in vitro indică faptul că axitinib inhibă glicoproteina P. Cu toate acestea, nu se aşteaptă inhibarea glicoproteinei P la concentraţiile plasmatice terapeutice de axitinib. Prin urmare, administrarea concomitentă a axitinib nu este de aşteptat să crească in vivo concentraţia plasmatică a digoxinului sau a altor substraturi ale glicoproteinei P. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea axitinib la femeile gravide. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale axitinib, acesta poate determina efecte dăunătoare asupra fătului când este administrat la femeia gravidă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii (vezi pct. 5.3). Axitinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 1 săptămână după tratament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă axitinib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Axitinib nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Pe baza rezultatelor preclinice, axitinib are potenţialul de a afecta funcţia de reproducere şi fertilitatea la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Axitinib are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta evenimente cum sunt ameţeli şi/sau oboseală în timpul tratamentului cu axitinib. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Următoarele riscuri, inclusiv măsurile corespunzătoare care trebuie luate sunt discutate în detaliu la pct. 4.4: evenimente de insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială, disfuncţie tiroidiană, evenimente tromboembolice arteriale, evenimente tromboembolice venoase, creşterea concentraţiilor hemoglobinei sau a hematocritului, hemoragie, perforaţie gastro-intestinală şi formare de fistule, complicaţii la vindecarea rănilor, SEPR, proteinurie şi creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice. Cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii adverse observate după tratamentul cu axitinib au fost diaree, hipertensiune arterială, fatigabilitate, scăderea apetitului alimentar, greaţă, scădere ponderală, disfonie, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior), hemoragie, hipotiroidism, vărsături, proteinurie, tuse şi constipaţie. Lista tabelară a reacţiilor adverse Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate pentru un set de date combinate de la 672 pacienţi care au primit axitinib în studii clinice pentru tratamentul pacienţilor cu CCR (vezi pct. 5.1). Sunt, de 7 asemenea, incluse reacţiile adverse identificate în studiile clinice efectuate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, de frecvenţă şi de gradul de severitate. Categoriile de frecvenţă sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Baza de date actuală privind siguranţa pentru axitinib este prea mică pentru a detecta reacţiile adverse rare şi foarte rare. Categoriile au fost stabilite pe baza frecvenţelor absolute din datele combinate din studiile clinice. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse din aceeaşi categorie de frecvenţă sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţii adverse raportate în studiile CCR la pacienţii care au primit axitinib (N = 672) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Categoria de frecvenţă Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Frecvente Frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente Frecvență necunoscută Foarte frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi Reacţii adversea Anemie Trombocitopenie Policitemiec Neutropenie Leucopenie Hipotiroidiec Hipertiroidiec Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Hiperkaliemie Hipercalcemie Cefalee Disgeuzie Ameţeli Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilăe Tinitus Evenimente de insuficienţă cardiacăc,d,f Hipertensiune arterialăg Hemoragiec,d,h Evenimente venoase embolice şi tromboticec, d,i Evenimente arteriale embolice şi tromboticec, d,j Anevrisme și disecții arterialed Dispneed Tuse Disfonie 8 Toate gradeleb % 6,3 1,6 1,5 0,3 0,4 24,6 1,6 39,0 6,7 2,7 2,2 16,2 11,5 9,1 0,3 3,1 1,8 51,2 25,7 2,8 2,8 - 17,1 20,4 32,7 Gradul 3b % Gradul 4b % 1,2 0,1 0,1 0,1 0 0,3 0,1 3,6 3,1 1,2 0,1 0,7 0 0,6 0,1 0 0,3 22,0 3,0 0,9 1,2 - 3,6 0,6 0 0,4 0 0 0 0 0 0,1 0,3 0,3 0,1 0,3 0 0 0 0 0 0,7 1,0 1,0 1,2 1,3 - 0,6 0 0,1 mediastinale Frecvente Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Foarte frecvente Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Durere orofaringiană Diaree Vărsături Greaţă Dureri abdominale Constipaţie Stomatită Dispepsie Dureri la nivelul etajului abdominal superior Flatulenţă Hemoroizi Glosodinie Perforaţie gastrointestinală şi fistulăc,k Hiperbilirubinemie Colecistităn Eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mânăpicior) Erupţie cutanată tranzitorie Xerodermie Prurit Eritem Alopecie Artralgie Dureri la nivelul extremităţilor Mialgie Proteinuriel Insuficienţă renalăm Fatigabilitate Astenied Inflamaţia mucoaselor 1,3 1,0 32,1 14,3 10,1 6,0 3,7 5,7 17,7 14,1 8,2 21,1 1,6 45,1 13,8 13,7 Scădere ponderală 32,7 Creştere a lipazei Creştere a alanin aminotranferazei Creştere a amilazei Creştere a aspartat aminotransferazei Creştere a fosfatazei alcaline Creştere a creatininei 9 3,7 6,5 3,4 6,1 4,8 5,7 7,4 55,4 23,7 33,0 14,7 20,2 15,5 11,2 9,4 4,5 3,3 2,8 1,9 0 10,1 2,7 2,2 2,5 1,0 1,8 0,1 0,9 0 0 0 0,9 0 0,1 0,1 0,1 0,3 0 0 0 0 0 0 0 0,3 0,1 0,6 7,6 0,1 0,1 0 0 0 1,9 1,0 0,6 4,8 0,9 10,6 2,8 1,0 4,9 0,7 1,2 0,6 1,0 0,3 0,4 0,1 0,1 0 0 0 0 0 0 0,3 0,3 0,1 0,1 0,1 0,3 0,3 0 0 0,7 0,7 0,4 0 0 0 7,9 0 0 Creştere a hormonului stimulator tiroidian a Reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţa în timpul tratamentului, indiferent de cauză. b Criteriile de Terminologie Comună pentru Reacţii Adverse ale Institutului Naţional al Cancerului, Versiunea 3.0 c Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate. d Au fost raportate cazuri letale (Gradul 5). e Inclusiv leucoencefalopatie. fInclusiv insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiopulmonară, fracţie de ejecţie scăzută, disfuncţie ventriculară stângă şi insuficienţă ventriculară dreaptă. gInclusiv hipertensiune arterială accelerată, creştere a tensiunii arteriale, hipertensiune arterială şi criză hipertensivă. hInclusiv timp de tromboplastină parţial activat prelungit, hemoragie anală, hemoragie arterială, hematurie, hemoragie a sistemului nervos central, hemoragie cerebrală, timp de coagulare prelungit, hemoragie conjunctivală, contuzie, diaree hemoragică, sângerare uterină disfuncţională, epistaxis, hemoragie gastrică, hemoragie gastrointestinală, sângerare gingivală, hematemeză, hematochezie, scădere a hematocritului, hematom, hematurie, scădere a hemogoblinei, hemoptizie, hemoragie a arterei coronare, hemoragie în tractul urinar, hemoragie hemoroidală, hemostază, tendinţă sporită de apariţie a hematoamelor, raport normalizat internaţional crescut, hemoragie gastro-intestinală inferioară, melenă, peteşii, hemoragie faringiană, timp de protrombină prelungit, hemoragie pulmonară, purpură, hemoragie rectală, scădere a numărului de eritrocite în sânge, hemoragie renală, hemoragie sclerală, hematocel scrotal, hematom splenic, hemoragie la baza unghială, hemoragie subarahnoidiană, hemoragie linguală, hemoragie gastro-intestinală superioară şi hemoragie vaginală. iInclusiv sindromul Budd-Chiari, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă jugulară, tromboză venoasă pelvină, embolie pulmonară, ocluzie a venei retiniene, tromboză venoasă retiniană, tromboză venoasă subclaviculară, tromboză venoasă şi tromboză venoasă a membrelor. jInclusiv infarct miocardic acut, embolie, infarct miocardic, ocluzie arterială retiniană şi accident ischemic tranzitoriu. k Perforaţia gastro-intestinală şi fistula includ următorii termeni preferaţi: abces abdominal, abces anal, fistula anală, fistulă, scurgere anastomotică gastro-intestinală, perforaţie gastro-intestinală, perforaţie a intestinului gros, fistulă esofagobronhică şi peritonită. l Proteinuria include următorii termeni preferaţi: proteine în urină, prezenţa proteinelor în urină şi proteinurie. m Inclusiv insuficienţă renală acută. n Colecistita include colecistită acută, colecistită, colecistită infecțioasă Descrierea reacţiilor adverse selectate Evenimente de insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.4) Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib (N = 359), în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost raportate evenimente de insuficienţă cardiacă la 1,7 % dintre pacienţii care au primit axitinib, inclusiv insuficienţă cardiacă (0,6%), insuficienţă cardiopulmonară (0,6%), disfuncţie ventriculară stângă (0,3%) şi insuficienţă ventriculară dreaptă (0,3%). Insuficienţa cardiacă de gradul 4 a fost raportată ca reacţie adversă la 0,6 % dintre pacienţii care au primit axitinib. Insuficienţa cardiacă letală a fost raportată la 0,6 % dintre pacienţii care au primit axitinib. În studiile de monoterapie, cu axitinib (N = 672), în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost raportate evenimente de insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiopulmonară, disfuncţie ventriculară stângă, fracţie de ejecţie scăzută şi insuficienţă ventriculară dreaptă) la 1,8% dintre pacienţii care au primit axitinib. Evenimente de insuficienţă cardiacă de gradul 3/4 au fost raportate la 1,0% dintre pacienţi şi evenimente de insuficienţă cardiacă letală au fost raportate la 0,3% dintre pacienţii care au primit axitinib. Disfuncţie tiroidiană (vezi pct. 4.4) Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, hipotiroidismul a fost raportat la 20,9% dintre pacienţi, iar hipertiroidismul a fost raportat la 1,1% dintre pacienţi. Valoarea crescută a hormonului stimulator tiroidian (TSH) a fost raportată ca reacţie adversă la 5,3% dintre 10 pacienţii care au primit axitinib. În cadrul evaluărilor de laborator de rutină la pacienţii care aveau TSH < 5 μU/ml înainte de tratament, au apărut creşteri ale valorii TSH până la ≥ 10 μU/ml la 32,2% dintre pacienţii trataţi cu axitinib. În studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), în tratamentul pacienţilor cu CCR, hipotiroidismul a fost raportat la 24,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Hipertiroidismul a fost raportat la 1,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Evenimente venoase embolice şi trombotice (vezi pct. 4.4) Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, reacţiile adverse venoase embolice şi trombotice au fost raportate la 3,9% dintre pacienţii care au primit axitinib şi au inclus embolie pulmonară (2,2%), ocluzia/tromboza venei retiniene (0,6%) şi tromboză venoasă profundă (0,6%). Reacţii adverse venoase embolice şi trombotice de gradul 3/4 au fost raportate la 3,1% dintre pacienţii care au primit axitinib. Embolia pulmonară letală a fost raportată la un pacient (0,3%) căruia i s-a administrat axitinib. În studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), în tratamentul pacienţilor cu CCR, s-au raportat evenimente venoase embolice şi trombotice la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Evenimente venoase embolice şi trombotice de grad 3 au fost raportate la 0,9% dintre pacienţi. Evenimente venoase embolice şi trombotice de grad 4 au fost raportate la 1,2% dintre pacienţi. Evenimente venoase embolice şi trombotice letale au fost raportate la 0,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Evenimente arteriale embolice şi trombotice (vezi pct. 4.4) Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR s-au raportat reacţii adverse arteriale embolice şi trombotice la 4,7% dintre pacienţii trataţi cu axitinib, inclusiv infarct miocardic (1,4%), accident ischemic tranzitoriu (0,8%) şi accident vascular cerebral (0,6%). Reacţiile adverse arteriale embolice şi trombotice de gradul 3/4 au fost raportate la 3,3% dintre pacienţii care au primit axitinib. Un infarct miocardic acut letal şi un accident vascular cerebral letal au fost raportate la câte un pacient (0,3%). În studiile cu axitinib administrat în monoterapie (N = 850), reacţiile adverse arteriale embolice şi trombotice (inclusiv accident ischemic tranzitoriu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) au fost raportate la 5,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. În studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), în tratamentul pacienţilor cu CCR, s-au raportat evenimente arteriale embolice şi trombotice la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Evenimente arteriale embolice şi trombotice de grad 3 au fost raportate la 1,2% dintre pacienţi. Evenimente arteriale embolice şi trombotice de grad 4 au fost raportate la 1,3% dintre pacienţi. Evenimente arteriale embolice şi trombotice letale au fost raportate la 0,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Policitemie (vezi Creşterea valorilor hemoglobinei sau hematocritului la pct. 4.4) Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, policitemia a fost raportată la 1,4% dintre pacienţii care au primit axitinib. Evaluările de laborator de rutină au detectat creşterea valorii hemoglobinei peste LSVN la 9,7% dintre pacienţii care au primit axitinib. În patru studii clinice cu axitinib în tratamentul pacienţilor cu CCR (N = 537), creşterea valorii hemoglobinei peste LSVN a fost observată la 13,6% dintre cei care au primit axitinib. În studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), în tratamentul pacienţilor cu CCR, policitemia a fost raportată la 1,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Hemoragii (vezi pct. 4.4) Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, în care nu au fost incluşi pacienţii cu metastaze cerebrale netratate, reacţiile adverse hemoragice au fost raportate la 21,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Reacţiile adverse hemoragice la pacienţii trataţi cu axitinib au inclus epistaxis (7,8%), hematurie (3,6%), hemoptizie (2,5%) hemoragie rectală (2,2%), sângerări gingivale (1,1%), hemoragie gastrică (0,6%), hemoragie cerebrală (0,3%) şi hemoragie gastro-intestinală inferioară (0,3%). Reacţii adverse hemoragice de grad > 3 au fost raportate la 3,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib (inclusiv hemoragie cerebrală, hemoragie gastrică, hemoragie gastro-intestinală inferioară şi hemoptizie). Hemoragie letală a fost raportată la un pacient 11 (0,3%) căruia i s-a administrat axitinib (hemoragie gastrică). În studiile cu axitinib administrat în monoterapie (N = 850), a fost raportată hemoptizia la 3,9% dintre pacienţi; hemoptizia de grad > 3 a fost raportată la 0,5% dintre pacienţi. În studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), în tratamentul pacienţilor cu CCR, s-au raportat evenimente hemoragice la 25,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Reacţii adverse hemoragice de grad 3 au fost raportate la 3% dintre pacienţi. Reacţii adverse hemoragice de grad 4 au fost raportate la 1% dintre pacienţi şi hemoragii letale au fost raportate la 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Perforaţie gastro-intestinală şi formarea de fistule (vezi pct. 4.4) Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, evenimente de tip perforaţie gastro-intestinală au fost raportate la 1,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib, inclusiv fistulă anală (0,6%), fistulă (0,3%) şi perforaţie gastro-intestinală (0,3%). În studiile cu axitinib administrat în monoterapie (N = 850), au fost raportate evenimente de tip perforaţie gastrointestinală la 1,9% dintre pacienţi, iar perforaţia gastro-intestinală letală a fost raportată la un pacient (0,1%). În studiile clinice combinate cu axitinib (N = 672), în tratamentul pacienţilor cu CCR, s-au raportat perforaţie gastro-intestinală şi fistulă la 1,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu axitinib. Într-un studiu clinic controlat cu axitinib în tratamentul pacienţilor cu CCR, un pacient a primit accidental o doză de 20 mg de două ori pe zi timp de 4 zile şi a prezentat ameţeli (Gradul 1). Într-un studiu clinic de stabilire a dozei de axitinib, subiecţii care au primit doze iniţiale de 10 mg de două ori pe zi sau de 20 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse care au inclus hipertensiune arterial㸠crize convulsive asociate cu hipertensiune arterială şi hemoptizie letală. În cazul unui supradozaj suspectat, administrarea axitinib trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratamentul de susţinere. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitori de protein kinază, cod ATC: L01EK01 Mecanism de acţiune Axitinib este un inhibitor de tirozin kinază cu activitate puternică şi selectivă asupra receptorilor factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 şi VEGFR-3. Aceşti receptori sunt implicaţi în angiogeneza patologică, creşterea tumorală şi progresia metastatică a neoplasmului. S-a demonstrat că axitinib inhibă puternic proliferarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale mediate prin VEGF. Axitinib a inhibat fosforilarea VEGFR-2 la nivelul vascularizaţiei xenogrefelor tumorale care exprimau molecula ţintă in vivo şi a determinat întârzierea creşterii tumorale, regresia şi inhibarea metastazelor în numeroase modele experimentale de neoplasm. 12 Efectul asupra intervalului QTc Într-un studiu randomizat, încrucişat, cu 2 braţe, la 35 de voluntari sănătoşi s-a administrat pe cale orală o doză unică de axitinib (5 mg) în monoterapie şi concomitent cu ketoconazol 400 mg, timp de 7 zile. Rezultatele acestui studiu au arătat că expunerile la niveluri plasmatice de axitinib până la de două ori mai mari decât nivelurile terapeutice preconizate după o doză de 5 mg, nu au produs o prelungire cu semnificaţie clinică a intervalului QT. Eficacitate și siguranță clinică Siguranţa şi eficacitatea axitinib au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multicentric, deschis, randomizat. Pacienţii (N = 723) cu CCR în stadiu avansat a căror boală a progresat în timpul sau după tratamentul cu o terapie sistemică anterioară, care a inclus scheme terapeutice cu sunitinib, bevacizumab, temsirolimus sau citokine, au fost repartizaţi randomizat (1:1) pentru administrare de axitinib (N = 361) sau de sorafenib (N = 362). Criteriul principal de evaluare, supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), a fost evaluat folosind o analiză centralizată independentă mascată. Criteriile secundare de evaluare au inclus rata de răspuns obiectiv (RRO) şi supravieţuirea generală (SG). Dintre pacienţii incluşi în acest studiu, la 389 pacienţi (53,8%) li s-a administrat anterior un tratament pe bază de sunitinib, la 251 pacienţi (34,7%) li s-a administrat anterior un tratament pe bază de citokine (interleukina-2 sau interferon alfa), la 59 pacienţi (8,2%) li s-a administrat anterior un tratament pe bază de bevacizumab, iar la 24 pacienţi (3,3%) li s-a administrat anterior un tratament pe bază de temsirolimus. Caracteristicile iniţiale demografice şi patologice au fost similare între grupurile de tratament cu axitinib şi sorafenib din punct de vedere al vârstei, sexului, rasei, statusului de performanţă ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), zonei geografice şi tratamentului anterior. În totalul grupelor de pacienţi şi în cele două subgrupe principale (tratament anterior cu sunitinib şi tratament anterior cu citokine) a existat un avantaj semnificativ statistic al axitinib comparativ cu sorafenib în privinţa criteriului principal de evaluare, reprezentat de SFP (vezi tabelul 2 şi figurile 1, 2 şi 3). Valoarea SFP mediane a fost diferită în subgrupuri, în funcţie de terapia anterioară. Două dintre subgrupuri au fost prea mici pentru a oferi rezultate demne de încredere (tratament anterior cu temsirolimus sau tratament anterior cu bevacizumab). În ceea ce priveşte SG, nu au fost diferenţe semnificative statistic între braţe, în totalul grupelor de pacienţi sau în subgrupe, în funcţie de terapia anterioară Tabelul 2. Rezultate privind eficacitatea N = 361 6,8 (6,4, 8.3) axitinib Criteriu principal de evaluare / populaţia inclusă în studiu ITT totală SFP mediană a,b exprimată în luni (IÎ 95%) SG mediană d exprimată în luni (IÎ 95%) RRO b,e % (IÎ 95%) Tratament anterior cu sunitinib SFP mediană a,b exprimată în luni (IÎ 95%) SG mediană d exprimată în luni (IÎ 95%) RRO b,e % (IÎ 95%) Tratament anterior N = 126 20,1 (16,7, 23,4) 19,4 (15,4, 23,9) N = 194 15,2 (12,8, 18,3) 4,8 (4,5, 6,5) 11,3 (7,2, 16,7) sorafenib RR (IÎ 95%) Valoarea p N = 362 4,7 (4,6, 6.3) 0,67 (0,56, 0,81) < 0.0001c 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f (1,41, 3,00) 0,0001g N = 195 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f (0,79, 2,75) N = 125 13 cu citokine SFP mediană a,b exprimată în luni (IÎ 95%) SG mediană d exprimată în luni (IÎ 95%) RRO b,e % (IÎ 95%) 12,0 (10,1, 13,9) 6,6 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) < 0,0001h 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i IÎ = Interval de încredere, RR = Risc relativ (axitinib/sorafenib); ITT: Intenţie de tratament; NE: Nu poate fi evaluat; NS: Nesemnificativ statistic; RRO: Rata de răspuns obiectiv; SG: Supravieţuirea generală; SFP: Supravieţuire fără progresia bolii. a Perioada de timp de la randomizare până la progresia bolii sau deces de orice cauză, oricare survine primul. Data limită de colectare a datelor: 03 iunie 2011. b Evaluată printr-o analiză radiologică independentă conform Criteriului de evaluare a răspunsului la tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST). c Valoarea p unilaterală pe baza unui test log-rank pentru tratament stratificat în funcţie de statusul de performanţă ECOG şi terapia anterioară d Data limită de colectare a datelor: 01 noiembrie 2011. e Data limită de colectare a datelor: 31 august 2010. f Rata de risc este utilizată pentru RRO. O rată de risc > 1 a indicat o probabilitate mai mare de răspuns în braţul tratat cu axitinib; o rată de risc < 1 a indicat o probabilitate mai mare de răspuns în braţul tratat cu sorafenib. g Valoarea p unilaterală din testul Cochran-Mantel-Haenszel pentru tratament stratificat în funcţie de statusul de performanţă ECOG şi terapia anterioară. h Valoarea p unilaterală pe baza unui test log-rank pentru tratament stratificat în funcţie de statusul de performanţă ECOG. i Valoarea p unilaterală din testul Cochran-Mantel-Haenszel pentru tratament stratificat în funcţie de statusul de performanţă ECOG. Figura 1. Curba Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii, obţinută în urma evaluării independente a întregii populaţii incluse în studiu Figura 2. Curba Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii, obţinută în urma evaluării independente a subgrupului tratat anterior cu sunitinib 14 Figura 3. Curba Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii, obţinută în urma evaluării independente a subgrupului tratat anterior cu citokine Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu axitinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul de pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul renal medular şi tumora renală rabdoidă) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea orală a axitinib comprimate, biodisponibilitatea medie absolută este 58% comparativ cu administrarea intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al axitinibului se situează în intervalul 2,5-6,1 ore. Administrarea axitinibului în doză de 5 mg de două ori pe zi a avut ca rezultat o acumulare mai mică decât dublul acumulării la administrarea unei doze unice. Datorită timpului de înjumătăţire scurt al axitinib, atingerea stării de echilibru este de aşteptat după 2-3 zile de la doza iniţială. Absorbţie şi distribuţie 15 Concentraţiile plasmatice maxime de axitinib se obţin în general după 4 ore de la administrarea orală a axitinib, cu Tmax median în intervalul 2,5-4,1 ore. Administrarea axitinib cu o masă cu un conţinut moderat de lipide a avut ca rezultat o expunere cu 10% mai redusă comparativ cu administrarea à jeun. O masă bogată în lipide, cu conţinut caloric ridicat a avut ca rezultat o expunere cu 19% mai mare comparativ cu administrarea à jeun. Axitinib se poate administra cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2). Cmax şi ASC medii au crescut proporţional pentru dozele de axitinib din intervalul între 5 şi 10 mg. In vitro, legarea axitinib de proteinele plasmatice umane este > 99%, cu o legare preferenţială de albumină şi legare moderată de glicoproteina acidă α1. La doza de 5 mg de două ori pe zi administrată cu alimente, media geometrică a concentraţiei plasmatice maxime şi ASC la 24 de ore au fost de 27,8 ng/ml şi, respectiv, de 265 ng·h/ml la pacienţii cu CCR în stadiu avansat. Media geometrică a clearance-lui după administrarea orală şi volumul aparent de distribuţie au fost de 38 l/h şi, respectiv, de 160 l. Metabolizare şi eliminare Axitinib este metabolizat în principal în ficat de CYP3A4/5 şi, într-o măsură mai mică, de CYP1A2, CYP2C19 şi UGT1A1. După administrarea orală a unei doze de 5 mg axitinib radiomarcat, 30-60% din radioactivitate a fost regăsită în materiile fecale, iar 23% din radioactivitate a fost regăsită în urină. Axitinib nemodificat, reprezentând 12% din doză, a fost componenta principală identificată în materiile fecale. Axitinib nemodificat nu a fost detectat în urină; metaboliţii acid carboxilic şi sulfoxid au reprezentat majoritatea radioactivă din urină. În plasmă, metabolitul N-glucuronid a reprezentat componenta radioactivă predominantă (50% din radioactivitatea circulantă), iar axitinib nemodificat şi metabolitul sulfoxid au reprezentat fiecare aproximativ câte 20% din radioactivitatea circulantă. Metaboliţii sulfoxid şi N-glucuronid au demonstrat o potenţă in vitro mai mică de aproximativ 400 de ori şi, respectiv, 8000 de ori împotriva VEGFR-2 comparativ cu axitinib. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici, sex şi rasă Analiza farmacocineticii în grupuri populaţionale la pacienţii cu neoplasm în stadiu avansat (inclusiv CCR în stadiu avansat) şi voluntari sănătoşi indică faptul că nu există efecte relevante clinic ale vârstei, sexului, greutăţii corporale, rasei, funcţiei renale, genotipului UGT1A1 sau genotipului CYP2C19. Copii şi adolescenţi Axitinib nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta < 18 ani. Insuficienţă hepatică Datele in vitro şi in vivo indică faptul că axitinib este metabolizat în principal în ficat. Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, expunerea sistemică după administrarea unei doze unice de axitinib a fost similară la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) şi a fost mai mare (de aproximativ două ori) la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). Axitinib nu a fost studiat la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) şi nu trebuie utilizat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind ajustarea dozei). Insuficienţă renală Axitinib nemodificat nu este detectat în urină. Axitinib nu a fost studiat la subiecţii cu insuficienţă renală. În studiile clinice cu axitinib în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost excluşi pacienţii cu creatinină serică > de 1,5 ori decât LSVN sau valoarea calculată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut. Analiza farmacocineticii în grupuri populaţionale a arătat că, clearance-ul axitinib nu a fost modificat la subiecţii cu insuficienţă renală şi nu este necesară ajustarea dozei de axitinib. 5.3 Date preclinice de siguranţă 16 Toxicitate după doze repetate După administrarea de doze repetate pentru o perioadă de până la 9 luni, la şoarece şi câine, principalele efecte de toxicitate au fost identificate la nivelul sistemului gastro-intestinal, hematopoietic, reproducător, osos şi dentar, cu un nivel la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) aproximativ echivalent sau sub expunerea aşteptată în timpul utilizării la om după doza iniţială recomandată clinic (pe baza nivelurilor ASC) Carcinogenitate Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu axitinib. Genotoxicitate Axitinib nu a avut efect mutagen sau clastogen în studiile convenţionale de genotoxicitate in vitro. In vitro, a fost observată o creştere semnificativă a poliploidiei la concentraţii > 0,22 µg/ml, iar in vivo a fost observată o creştere a eritrocitelor policromatice micronucleate cu un nivel la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) de 69 de ori mai mare decât expunerea aşteptată în timpul utilizării la om. Datele privind genotoxicitatea nu sunt considerate semnificative clinic la nivelurile de expunere observate la om. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Datele cu privire la efectul axitinib la nivelul testiculelor şi epididimului au inclus scăderea greutăţii, atrofia sau degenerarea organului, scăderea numărului de celule germinale, hipospermie sau anomalii de formă la nivelul spermatozoizilor şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi. Aceste date au fost observate la şoarece, la niveluri de expunere de aproximativ 12 ori mai mari decât expunerea aşteptată la om, şi la câine, la niveluri de expunere sub expunerea aşteptată la om. Nu a fost observat niciun efect asupra reproducerii sau fertilităţii la şoarecii masculi la niveluri de expunere de aproximativ 57 de ori mai mari decât expunerea aşteptată la om. Rezultatele obţinute la femele au inclus semne de întârziere a maturizării sexuale, corpi luteali reduşi sau absenţi, greutate uterină redusă şi atrofie uterină la expuneri aproximativ echivalente cu expunerea aşteptată la om. Scăderea fertilităţii şi a viabilităţii embrionare au fost observate la femelele de şoarece cu toate dozele testate, cu niveluri de expunere la cea mai mică doză de aproximativ 10 ori mai mari decât expunerea aşteptată la om. Expunerea la axitinib a femelelor de şoarece gestante a arătat o creştere a apariţiei malformaţiilor de tip palatoschizis şi a modificărilor scheletice, inclusiv întârzierea osificării, la niveluri de expunere sub cele ale expunerii aşteptate la om. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra dezvoltării perinatale şi postnatale. Date cu privire la toxicitatea la animale imature A fost observată displazie epifizară reversibilă la şoarece şi la câine după administrarea axitinib cel puţin 1 lună la niveluri de expunere de aproximativ şase ori mai mari decât cele aşteptate la om. Au fost observate carii dentare parţial reversibile la şoarece tratat mai mult de 1 lună la niveluri de expunere similare cu cele ale expunerii aşteptate la om. Nu au fost evaluate la animalele tinere alte manifestări de toxicitate de potenţial interes la pacienţii copii şi adolescenţi. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6. 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Filmul comprimatului Hipromeloză Lactoză monohidrat 17 Dioxid de titan (E171) Oxid roşu de fer (E172) Triacetin 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere oPA-Al/PVC-Al care conţin comprimate filmate. Fiecare ambalaj conține 14, 28, 56 sau 60 de comprimate filmate. oPA-Al/PVC-Al blistere perforate unidoză care conţin comprimate filmate. Fiecare ambalaj conține 14x1, 28x1, 56x1 sau 60x1 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STADA M&D SRL Strada Sfântul Elefterie, nr. 18, Parte A, Etaj 1, Sector 5 Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14962/2023/01-08 14963/2023/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2023 18