AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12853/2019/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EZETIMIB NOUCOR 10 mg comprimate 2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine 10 mg de ezetimib. Excipienţi: cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine 74 mg de lactoză monohidrat Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate de forma unei capsule de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o faţă cu „E 10” şi fără marcaj pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatului sunt 8,1 x 4,1 mm. 4 DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie primară Ezetimib, administrat împreună cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament adjuvant al dietei la pacienţi cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familială şi non-familială) care nu poate fi controlată în mod adecvat numai cu statină. Monoterapia cu Ezetimib este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Ezetimib Noucor este indicat pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienţii cu boală coronariană (CHD) şi antecedente de sindrom coronarian acut (SCA), atunci când este asociat tratamentului cu statine în curs de desfăşurare sau terapia este iniţiată concomitent cu o statină. Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF) Ezetimib administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu LDL- afereză). 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata tratamentului cu Ezetimib. Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetimibe10 mg zilnic. Ezetimibe poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Atunci când Ezetimib este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială indicată, fie se continuă doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile de dozare ale statinei respective. Utilizarea la pacienții cu boală cardiacă coronariană și antecedente de SCA Pentru reducerea progresivă a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală cardiacă coronariană și antecedente de SCA, Ezetimib Noucor 10 mg poate fi administrat în asociere cu o statină, cu beneficii cardiovasculare dovedite. Administrarea împreună cu chelatori de acizi biliari Administrarea Ezetimib trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari. Administrarea la vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supravegherea unui specialist. Copii şi adolescenţi ≥ 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimib la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Atunci când Ezetimibe este administrat simultan cu o statină, trebuie consultate recomandările privind dozele la copii, în cazul statinei. Copii < 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Ezetimib nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor ChildPugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9). (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Atunci când Ezetimibe este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv. Tratamentul cu Ezetimib administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi alăptare. 2 Este contraindicată administrarea Ezetimib în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atunci când Ezetimibe este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv. Enzime hepatice În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la care s-a administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]). Când Ezetimib este administrat în asociere cu o statină, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective (vezi pct. 4.8). În cadrul studiului IMProved de reducere a rezultatelor - Studiul internațional de eficacitate Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 de pacienți cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg zilnic (n = 9067) sau simvastatină 40 mg zilnic (n = 9077). În timpul unei monitorizări medii de 6,0 ani, incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatin și de 2,3% pentru simvastatină. (Vezi pct. 4.8). În cadrul unui studiu clinic controlat, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică, selectaţi aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa creşterilor consecutive ale transaminazelor (>3X LSVN) a fost de 0,7% în grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8). Musculatură scheletică În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib, Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) > de 10 ori decât LSVN, tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre celelalte medicamente pe care le utilizează pacientul în asociere cu ezetimib trebuie întrerupt imediat. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu ezetimib trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri, sensibilităţi sau slăbiciuni musculare inexplicabile (vezi pct. 4.8). În cazul studiului IMPROVE-IT, 18144 de pacienți cu boală coronariană și antecedente de evenimente SCA au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg zilnic (n=9067) sau 40 mg simvastatină zilnic (n=9077). În timpul unei urmări medii de 6,0 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și de 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥ 10 ori LSVN sau două observații consecutive de valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥5 și <10 ori LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și de 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliză a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥ de 10 ori LSVN cu evidențierea leziunii renale, ≥5 ori LSVN și <10 ori LSVN în două evaluări consecutive, cu dovezi de leziuni renale sau valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10000 UI / l, fără dovezi de leziuni renale. (Vezi pct. 4.8). 3 În cadrul unui studiu clinic, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică, selectaţi aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% în grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo. (vezi pct. 4.8). Insuficienţă hepatică Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa Ezetimib la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 12 săptămâni. La această grupă de vârstă nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul perioadelor de tratament >12 săptămâni (vezi pct 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2). Nu au fost efectuate studii privind utilizarea ezetimib la pacienţii cu vârsta sub 6 ani. (vezi pct. 4.2 şi 4.8) În cadrul unui studiu clinic controlat, efectuat la băieţi adolescenţi (stadiu Tanner II şi peste) şi fete care erau la cel puţin un an de la menarhă au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului administrat simultan cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. În general, în cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturării sexuale la adolescenţi, băieţi şi fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Totuşi, nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul unui tratament cu durata >33 săptămâni asupra creşterii şi maturării sexuale (vezi pct. 4,2 şi 4.8). La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg. La copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină. (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă. Fibraţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi. Dacă la un pacient căruia i se administrează Ezetimb în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Ciclosporină Iniţierea tratamentului cu Ezetimib concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Ezetimib şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5). Anticoagulante Dacă Ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio), (vezi pct. 4.5). Excipient 4 Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la lactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să ia acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de izoenzimele 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 sau de N- acetiltransferază. În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată semnificativă clinic. Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba (ASC) a ezetimibului total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Reducerea progresivă a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului din lipoproteinele cu densitate mică (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi mai scăzută din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2). Fibraţi: La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă se suspectează colelitiază la un pacient căruia i se administrează Ezetimib în asociere cu fenofibrat, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a determinat o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot determina creşterea excreţiei de colesterol în bilă, ducând la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a determinat uneori creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică a Ezetimib. Statine: Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină. Ciclosporină: Într-un studiu la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg Ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), care a primit ezetimib în monoterapie. Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat 5 ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (un interval de scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină administrată în monoterapie. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea tratamentului cu Ezetimib concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Ezetimib şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.4). Anticoagulante: Într-un studiu la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă Ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR, (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Administrarea asociată de Ezetimib cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului statinei respective. Sarcina: Ezetimib trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea de ezetimib în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale privind utilizarea ezetimib în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea: Ezetimib nu trebuie administrat în timpul alăptării. Studiile efectuate la şobolani au arătat că Ezetimib este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om. Fertilitatea: Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilităţii la om. Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că au fost raportate ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Lista tabelară a reacțiilor adverse (Studii clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă) În studiile clinice cu durata până la 112 săptămâni, doza de 10 mg ezetimib a fost administrată zilnic fie în monoterapie la 2.396 pacienţi, fie în asociere cu o statină la 11.308 pacienţi, fie cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală 6 a reacţiilor adverse a fost similară între Ezetimib şi placebo, În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între Ezetimib şi placebo. Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină: Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi cu ezetimib (N=2396) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii trataţi cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse de după punerea pe piaţă au provenit din raportări privind ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100); rare (≥1/10.000 şi <1/1.000), foarte rare (<1/10.000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Ezetimib administrat în monoterapie Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Investigaţii Reacţii adverse Frecvenţă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT; valori crescute ale concentraţiei plasmatice a CPK; valori crescute ale concentraţiei plasmatice a gamaglutamiltransferazei;valori anormale ale testelor funcţiei hepatice tuse dureri abdominale; diaree; flatulenţă dispepsie;boală de reflux gastro-esofagian; greaţă artralgie; spasme musculare; dureri cervicale Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente scăderea apetitului bufeuri; hipertensiune arterială Tulburări musculoscheletic e şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări vasculare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse suplimentare la Ezetimib administrat în asociere cu o statină Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Investigaţii oboseală durere toracică; durere Reacţii adverse Frecvenţă Frecvente valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente 7 Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă Reacţii adverse trombocitopenie ameţeli; parestezie prurit; erupţii; urticarie astenie; edeme periferice cefalee parestezie senzaţie de gură uscată; gastrită mialgie dorsalgie; slăbiciune musculară; dureri la nivelul extremităţilor Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletic e şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără asocierea cu statină) Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului nervos: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletic e şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări hepatobiliare Tulburări psihice hipersensibilitate, inclusiv erupţii, urticarie, anafilaxie şi angioedem hepatită; colelitiază; colecistită mialgie; miopatie/rabdomioliză (vezi pct. 4.4) pancreatită; constipaţie eritem polimorf depresie dispnee astenie Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat: 8 Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală (frecvente). Într-un studiu clinic multicentric, în dublu-orb, controlat cu placebo, ce a inclus pacienţi cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu Ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost conceput pentru a compara grupurile de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSVN, consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2; 5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat, valorile fiind ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (n=138), la 1,1% (1 pacient) din pacienţii trataţi cu Ezetimib au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT (≥3X LSVN, consecutiv), comparativ cu 0% din pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a CPK (≥10X LSVN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie. Într-un studiu diferit, care a inclus pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), la 3% (4 pacienţi) din pacienţii trataţi cu ezetimib/simvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT (≥3X LSVN, consecutiv), comparativ cu 2% (2 pacienţi) din pacienţii din grupul la care s-a administrat simvastatină în monoterapie; aceste valori au fost de 2% (2 pacienţi) şi, respectiv, 0% pentru creşterea concentraţiei plasmatice a CPK (≥10X LSN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie. Aceste studii nu au îndeplinit criteriile necesare pentru compararea reacţiilor adverse rare. Pacienţi cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA În studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), la care au participat 18144 pacienți tratați fie cu ezetimib/ simvastatină 10 mg /40 mg (n = 9067, din care la 6% a fost ajustată doza la ezetimib/simvastatină 10 mg/80 mg) fie cu simvastatină 40 mg (n = 9077, din care la 27% doza de simvastatină a fost crescută până la 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare, în timpul unei perioade de monitorizare mediane de 6,0 ani. Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse au fost de 10,6% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 10,1% la pacienții tratați cu simvastatină. Incidența miopatiei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0,1% la pacienții tratați cu simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrației plasmatice a CK ≥ 10 ori LSVN sau două evaluări consecutive de valori ale concentrației plasmatice a CK ≥ 5 și <10 ori LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% la paceinții tratați cu ezetimib/ simvastatină și de 0,2% la pacienții tratați cu simvastatină, unde rabdomioliză a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrației plasmatice a CK ≥10 ori LSVN cu evidențierea leziunii renale, valori ale concentrație plasmatice a ≥5 ori LSVN și <10 ori LSVN la două evaluări consecutive, cu dovezi de leziuni renale sau valori ale concentrație plasmatice a CK ≥10000 UI/l, fără dovezi de leziuni renale. Incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 2,3% la pacienții tratați cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Evenimentele adverse legate de vezica biliară au fost raportate la 3,1% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, față de 3,5% dintre pacienții tratați cu simvastatină. Incidența spitalizărilor cu colecistectomie a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament. Cancerul 9 (definit ca orice malignitate nou apărută) a fost diagnosticat în timpul studiului la 9,4% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, față de 9,5% dintre pacienții tratați cu simvastatină. Pacienţi cu boală renală cronică În studiul privind protecţia cardiacă şi renală (Study of Heart and Renal Protection, SHARP), (vezi pct. 5.1), care a inclus peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o combinaţie de doze fixe de Ezetimib 10 mg şi simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 4,9 ani. În cadrul acestui studiu au fost înregistrate doar reacţiile adverse severe şi întreruperile de tratament din cauza oricărei reacţii adverse. Ratele întreruperilor din cauza reacţiilor adverse au fost comparabile (10,4% din pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,8% din pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină şi de 0,1% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Creşteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3X LSVN) au apărut la 0,7% din pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină, comparativ cu 0,6% din pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct.4.4). În cadrul acestui studiu nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei reacţiilor adverse pre-specificate, incluzând cancer (9,4% pentru ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicaţii ale litiazei biliare sau pancreatită. Valori ale testelor de laborator În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALAT şi/sau ASAT ≥3X LSN, consecutiv) a fost similară între Ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu Ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu statină în monoterapie. Aceste creşteri au fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului. (vezi pct. 4.4). În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 X LSVN au fost raportate la 4 din 1.674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat Ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat Ezetimib în asociere cu statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie). (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini. 10 Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor. Cod ATC: C10A X09. Mecanism de acțiune Ezetimib aparţine unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu: statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann- Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor. Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo. Efecte farmacodinamice O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu [14C]-fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D. Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total (C total) şi a LDL-colesterolului (LDL-C) şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului (HDL-C). Administrarea Ezetimibe cu o statină este eficientă în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente. Eficacitate și siguranță clinică În studiile clinice controlate, Ezetimib, administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină, a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-C, apolipoproteină B (Apo B) şi trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie. Hipercolesterolemie primară Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică de LDL-C (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie doza de 10 mg Ezetimib, fie placebo, în asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare. Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL- C la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi în grupul 11 de tratament cu Ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C la finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, procentele fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru Ezetimib, faţă de placebo). În plus, Ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, comparativ cu placebo. Administrarea de Ezetimib sau placebo în asociere cu un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială. În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus 1.719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg Ezetimib a dus la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei plasmatice a LDL-C (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei plasmatice a TG (8%) şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C (3%), comparativ cu placebo. În plus, Ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe hipolipemiante, nu a influenţat sinteza de hormon steroidian adrenocortical. Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi să li se administreze doze de 10 mg Ezetimib în asociere cu doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în monoterapie. Încă nu a fost demonstrat impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele şase segmente carotidiene, nu a prezentat diferenţe semnificative (p=0,29) între cele două grupuri de tratament, aşa cum reiese din folosirea metodei de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienţii trataţi cu Ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima- media a crescut cu 0,0111 mm şi respectiv 0,0058 mm, pe parcursul celor 2 ani de studiu (valoarea iniţială medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm şi respectiv 0,69 mm). Administrarea dozei de Ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus concentraţiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B şi TG, în proporţie semnificativ mai mare decât administrarea în monoterapie a dozei de simvastatină 80 mg. Creşterea procentuală a HDL- C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse raportate pentru doza de ezetimib 10 mg administrată în asociere cu doza de simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut. Copii şi adolesceţi În cadrul unui studiu controlat, dublu-orb, multicentric, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete) cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (HeFH), cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C între 3,74 şi 9,92 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie doza de Ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, administrarea de Ezetimib a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (-21% comparativ cu 0%), LDL-C (-28% comparativ cu -1%), Apo B (-22% comparativ cu -1%), şi colesterolului non-HDL-C (-26% comparativ cu 0%), comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice ale TG şi HDL-C (-6% comparativ cu +8% şi, respectiv, +2% comparativ cu +1%). 12 În cadrul unui studiu clinic controlat, dublu-orb, multicentric, 142 băieţi (stadiu Tanner II şi mai mare) şi 106 fete post-menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,2 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH), având valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C cuprinse între 4,1 şi 10,4 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie doza de Ezetimib 10 mg în asociere cu doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) în monoterapie, timp de 6 săptămâni, în următoarele 27 săptămâni Ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în monoterapie, iar în următoarele 20 săptămâni administrare deschisă de Ezetimib în asociere cu diferite doze de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg). În săptămâna 6, administrarea de Ezetimib în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (38% comparativ cu 26%), LDL-C (49% comparativ cu 34%), Apo B (39% comparativ cu 27%), şi colesterolului non-HDL-C (47% comparativ cu 33%), comparativ cu utilizarea de simvastatină (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice ale TG şi HDL-C (-17% comparativ cu -12% şi, respectiv, +7% comparativ cu +6%). Rezultatele înregistrate în săptămâna 33 au fost similare celor din săptămâna 6, iar la un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul la care s-a administrat Ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg (62%) s-a obţinut criteriul ideal NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pentru concentraţia plasmatică a LDL-C, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat doza de simvastatină 40 mg (25%). În săptămâna 53, finalul extensiei deschise, s-au menţinut efectele asupra parametrilor lipidici. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg. La copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină. La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Studiul IMProved de reducere a rezultatelor: Studiul internațional de eficacitate Vytorin (IMPROVE- IT) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, care a inclus 18144 de pacienți înscriși în 10 zile de la spitalizare pentru sindromul coronarian acut (SCA, fie infarct miocardic acut [ IM] sau angină pectorală instabilă [API]). Pacienții au avut valori ale LDL-C ≤125 mg/ dl (≤3,2 mmol/l) la momentul prezentării cu SCA dacă nu utilizaseră terapie hipolipemiantă sau ≤100 mg / dl (≤2,6 mmol/l) dacă utilizaseră terapie hipolipemiantă. Toți pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a li se administra ezetimib/simvastatin 10mg/40 mg (n = 9067) sau 40 mg simvastatină (n = 9077) și au fost monitorizaţi pe parcursul unei medii de 6,0 ani. Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost bărbați, 84% au fost caucazieni, iar 27% aveau diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C la momentul evenimentului calificativ al studiului a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru cei care au utilizat terapie hipolipemiantă (n = 6390) și de101 mg/ dl (2,6 mmol/l) pentru cei care nu au utilizat terapie hipolipemiantă (n=11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul SCA calificat, 34% dintre pacienți au fost tratați cu statine. La un an, media LDL-C pentru pacienții care au continuat terapia a fost de 53,2 mg /dl (1,4 mmol/l) pentru grupul tratat cu ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu monoterapie cu simvastatină. Valorile țintă ale lipidelor au fost obținute, în general, la pacienții care au rămas în terapia de studiu. Criteriul final principal a fost compus din deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore (ECM, definit ca infarct miocardic non-letal, angină pectorală instabilă documentată care necesita spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană necesară în decurs de cel puțin 30 de zile după repartizarea randomizată a tratamentului) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că tratamentul cu ezetimib, atunci cand acesta a fost adăugat la terapia cu simvastatină, a oferit un beneficiu incremental în ceea ce privește reducerea criteriului final principal compus de 13 mortalitate de cauză cardiacă, ECM și accident vascular cerebral non-letal, în comparație cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului relativ de 6,4%, p = 0,016). Criteriul final principal a fost atins la 2572 din 9067 pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] de 7 ani, 32,72%) în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 pacienți (rata KM de 7 ani 34,67%) în grupul de tratament cu simvastatină (vezi figura 1 și tabelul 1). Acest beneficiu incremental este de așteptat să fie similar în cazul administrării concomitente cu alte statine dovedită a fi eficiente în reducerea riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare. Mortalitatea totală a fost neschimbată în acest grup cu risc ridicat (a se vedea tabelul 1). S-a constatat un beneficiu general pentru toate tipurile de accidente vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o mică creștere, nesemnificativă, a incidenței accidentului vascular cerebral hemoragic în grupul pacienților tratați cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie (vezi tabelul 1). Riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat în asociere cu statine cu potențe mai mari în studiile de rezultate pe termen lung nu a fost evaluat. Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale din mai multe subgrupe, incluzând sexul, vârsta, rasa, antecedentele medicale de diabet zaharat, valorile inițiale ale lipidelor, terapia anterioară cu statine, accidentul vascular cerebral anterior și hipertensiunea arterială. 14 15 16 Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC) Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (SHARP) a fost un studiu multinaţional randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 9.438 pacienţi cu boală renală cronică, din care o treime urmau tratament prin hemodializă la începutul studiului. Un total de 4.650 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza o combinaţie în doze fixe de Ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg, iar 4.620 pentru a li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Media de vârstă a pacienţilor a fost de 62 de ani, 63% erau bărbaţi, 72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, iar rata de filtrare glomerulară medie estimată (RFGe) la pacienţii care nu efectuau hemodializă a fost de 26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii pentru includerea în studiu în funcţie de valorile lipidemiei. Valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost de 108 mg/dl. După un an, inclusiv la pacienţii care nu mai utilizau medicaţia de studiu, concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă cu 26% în grupul tratat cu doza de simvastatină 20 mg în monoterapie comparativ cu grupul la care se administra placebo şi cu 38% în grupul tratat cu Ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg. Principala comparaţie specificată în protocolul SHARP a fost o analiză a intenţiei de a trata „evenimentele vasculare majore” (EVM, definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauză cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi care au fost randomizaţi la începutul studiului în grupurile la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191). Analiza secundară a inclus aceeaşi combinaţie, evaluată pentru întreaga cohortă randomizată (la începutul studiului şi după 1 an) în grupul de tratament cu Ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau grupul la care s-a administrat placebo (n=4620), precum şi în grupul de tratament cu componentele acestei combinaţii. Analiza criteriului principal de evaluare a arătat că administrarea de Ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 în grupul tratat cu ezetimib în asociere cu simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001). Cu toate acestea, proiectul studiului nu a permis evaluarea contribuţiei separate a componentei Ezetimib în ceea ce priveşte eficacitatea şi reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare majore la pacienţii cu BRC. 17 În tabelul 2 sunt prezentate componentele EVM la toţi pacienţii randomizaţi. Administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative în favoarea utilizării de Ezetimib în asociere cu simvastatină în privinţa infarctului miocardic neletal şi a decesului de cauză cardiacă. Tabelul 2 Evenimente vasculare majore în funcţie de grupul de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în cadrul studiului SHARPa Rezultat Evenimente vasculare majore Infarct miocardic neletal Deces de cauză cardiacă Orice accident vascular cerebral Accident vascular cerebral Nonhemoragic Accident vascular cerebral Hemoragic Orice procedură de revascularizare Evenimente aterosclerotice majore (EAM)b Ezetimib 10 mg în asociere cu simvastat ină 20 mg (N=4650) 701 (15,1%) 134 (2,9%) 253 (5,4%) 171 (3,7%) 131 (2,8%) 45 (1,0%) 284 (6,1%) Placebo (N=4620) Rată de risc (95% CI) Valo are P 814 (17,6%) 159 (3,4%) 272 (5,9%) 210 (4,5%) 174 (3,8%) 37 (0,8%) 352 (7,6%) 0,85 (0,77- 0,94) 0,84 (0,66- 1,05) 0,93 (0,78- 1,10) 0,81 (0,66- 0,99) 0,75 (0,60- 0,94) 1,21 (0,78- 1,86) 0,79 (0,68- 0,93) 0,83 (0,74- 0,94) 0,00 1 0,12 0,38 0,03 8 0,01 1 0,40 0,00 4 0,00 2 526 (11,3%) 619 (13,4%) aAnaliză conform intenţiei de a trata la toţi pacienţi incluşi în studiul SHARP, randomizaţi pentru a utiliza fie Ezetimib în asociere cu simvastatină, fie placebo la începutul tratamentului sau la 1 an. b EAM; definite ca o combinaţie de: infarct miocardic neletal, deces de cauză coronariană, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare. Reducerea absolută a concentraţiei plasmatice a LDL-C obţinută prin administrarea Ezetimib în asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C mai mici (<2,5 mmol/l) şi la pacienţii care efectuau hemodializă la începutul studiului, comparativ cu ceilalţi pacienţi, iar reducerile riscurilor corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate. Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF) 18 Un studiu randomizat, în dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15% comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg. Stenoză aortică Studiul „Simvastatină şi Ezetimib în tratamentul stenozei aortice” (SESA) a fost un studiu multicentric, dublu orb, placebo controlat, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1.873 pacienţi cu stenoză aortică asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic în intervalul 2,5 – 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienţii care au fost consideraţi a nu necesita tratament cu statine în scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 să li se administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg şi simvastatină 40 mg pe zi. Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în deces de cauză cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (IVA), insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluţiei SA, infarct miocardic non-letal, by- pass aorto-coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală instabilă şi accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare cheie au fost compuse din subcategorii ale criteriului final principal. Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM. Criteriul final principal a fost atins la 333 pacienţi (35,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină şi la 355 pacienţi (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval de încredere de 95%: 0,83-1,12; p=0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienţi (28,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ 1,00; interval de încredere 95%: 0,84-1,18; p=0,97). Mai puţini pacienţi au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină (n=148), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=187), (risc relativ 0,78; interval de încredere 95%:, 0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienţi la care s-a efectuat by-pass aortocoronarian. Cancerul a apărut mai frecvent în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină (105 faţă de 70, p = 0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii este incertă, deoarece în studiul mai mare SHARP, numărul total de pacienţi cu orice incidenţă a cancerului (438 în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină, faţă de 439 în grupul cu administrare de placebo) nu a fost diferit. În plus, în studiul IMPROVE-IT, numărul total de pacienți cu orice malignitate nouă (853 în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină, față de 863 în grupul de tratament cu simvastatină) nu a fost semnificativ diferit și, prin urmare, constatarea studiului SEAS nu a putut fi confirmată de SHARP sau IMPROVE-IT. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: După administrare orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronid) activ din punct de vedere farmacologic. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronid şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile. 19 Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost administrat sub formă de comprimate 10 mg; Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie: La om, ezetimib şi ezetimib-glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99,7% şi respectiv 88-92%. Metabolizare: Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronid, constituind aproximativ 10- 20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-glucuronid sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit enterohepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore. Eliminare: După administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% s-a regăsit în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate în plasmă. Populaţii speciale: Copii şi adolescenţi Proprietăţile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani, adolescenţi şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi cu HHoF, HHeF sau sitosterolemie. Pacienţi vârstnici La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu Ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Insuficienţă hepatică După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu durata de 14 zile, în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), Ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală După o singură doză de 10-mg de ezetimib la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; medie CrCl ≤30 ml/min/1,73m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5-ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Un pacient inclus suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea totală de ezetimib. 20 Sex Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbaţii şi femeile tratate cu Ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un factor cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică a Ezetimib. În studiile în care s-a administrat concomitent ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de la 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi). Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative. Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale. 6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Povidonă K30 Laurilsulfat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 60 de luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 21 A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele de Ezetimib 10 mg sunt ambalate în blistere din oPA-Al-PVC/Al în cutii a câte 14, 28, 30, 56, 98 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru păstrare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Noucor Health, S.A. Av. Camí Reial, 51-57 08184 Palau-Solità i Plegamans (Barcelona) Spania 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12853/2019/01-06 9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Septembrie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2019 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2023 22