AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14969/2023/01-02-03-04-05 Anexa 2 14970/2023/01-02-03-04-05 14971/2023/01-02-03-04-05 14972/2023/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dasatinib Sandoz 20 mg comprimate filmate Dasatinib Sandoz 50 mg comprimate filmate Dasatinib Sandoz 70 mg comprimate filmate Dasatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 20 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține 26,2 mg lactoză (sub formă de monohidrat). Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 50 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține 65,6 mg lactoză (sub formă de monohidrat). Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 70 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține 91,8 mg lactoză (sub formă de monohidrat). Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 100 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conține 131,1 mg lactoză (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „20” pe o față și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 6,1 mm. 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „50” pe o față și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 10,9 mm x 5,8 mm. 70 mg comprimate filmate 1 Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „70” pe o față și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 8,9 mm. 100 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „100” pe o față și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 14,8 mm x 7,2 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dasatinib Sandoz este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi: • nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+). cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la imatinib. cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare. • • Dasatinib Sandoz este indicat pentru tratamentul pacienților pediatrici cu: • LMC Ph + nou diagnosticat în fază cronică (LMC Ph+ în fază cronică) sau LMC Ph+ în fază cronică rezistentă sau intolerant la terapia anterioară, inclusiv imatinib. LAL Ph + nou diagnosticat în asociere cu chimioterapie. • 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu leucemie. Doze Adulți Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi. Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți (cu LMC Ph+ în fază cronică și LAL Ph+) Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi tabelul 1). Dasatinib Sandoz se administrează oral, o dată pe zi. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor greutății corporale sau mai frecvent dacă este necesar. Comprimatele de Dasatinib Sandoz nu sunt recomandate pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg, pulberea pentru suspensie orală poate fi disponibilă pentru acești pacienți. Creșterea sau reducerea dozei este recomandată pe baza răspunsului individual și a tolerabilității pacientului. Nu există date privind tratamentul cu Dasatinib Sandoz la copiii cu vârsta sub 1 an. Dasatinib comprimate filmate și dasatinib pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienții care pot înghiți comprimatele și care doresc să treacă de la dasatinib pulbere pentru suspensie orală la Dasatinib Sandoz comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimatele și care doresc să treacă de la comprimate la suspensie orală pot face acest lucru, cu condiția cu respectării recomandărilor dozelor corecte pentru forma respectivă de dozare. Dozarea zilnică recomandată pentru începerea administrării comprimatelor de Dasatinib Sandoz la copii și adolescenți este prezentată în tabelul 1. 2 Tabelul 1: Dozarea comprimatelor Dasatinib Sandoz pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică sau LAL Ph + Greutatea corpului (kg) a Doza zilnică (mg) De la 10 până la 20 kg De la 20 până la 30 kg De la 30 până la 45 kg Peste 45 kg 40 mg 60 mg 70 mg 100 mg a Comprimatele nu sunt recomandate pentru pacienții cu o greutate a corpului mai mică de 10 kg, (pulberea pentru suspensie orală poate fi disponibilă pentru acești pacienți) Durata tratamentului În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți cu LMC Ph+ în fază cronică, în fază blastică accelerată, mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau LAL Ph+ și la copii și adolecenți cu LMC Ph+ în fază cronică s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic sau molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi RM4.5) nu a fost investigat. În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph + a fost administrat în mod continuu și adăugat la ciclurile succesive ale tratamentului chimioterapeutic de bază, pe o durată maximă de doi ani. La pacienții care primesc ulterior un transplant de celule stem, dasatinib poate fi administrat încă un an post-transplant. Pentru a realiza doza recomandată, dasatinib este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, și 100 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii. Creşterea dozei În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată. Următoarele creșteri ale dozei indicate în Tabelul 2 sunt recomandate la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică care nu ajung la un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele recomandate, conform ghidurilor de tratament actuale și care tolerează tratamentul. Tabelul 2: Creșterea dozei la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică Comprimate Doza (doza maximă pe zi) Doza de început Doza crescută 40 mg 60 mg 70 mg 100 mg 50 mg 70 mg 90 mg 120 mg Creșterea dozelor nu este recomandată pentru uz pediatric la pacienții cu LAL Ph+ deoarece dasatinib se administrează în asociere cu chimioterapie la acești pacienți. Ajustarea dozei pentru reacţii adverse Mielosupresie 3 În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă. Ghidurile pentru modificarea dozei la adult sunt sumarizate în Tabelul 3 și pentru copii și adolescenți cu leucemie cronică cu Ph+ în fază cronică în Tabelul 4. Ghidurile pentru copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor. Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la adulți Adulţi cu LMC în fază cronică (doză inițială 100 mg o dată pe zi) NAN < 0,5 x 109/l și/sau plachete <50 x 109/l Adulţi cu LMC în fază accelerată sau blastică și LAL Ph+ (doză inițială 140 mg o dată pe zi) NAN < 0,5 x 109/l şi/sau plachete <10 x 109/l Se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 1. 109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l. 2. Se reia tratamentul la doza iniţială. Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa 3. NAN < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea episod, se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv imatinib). 1. (aspirat de măduvă sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza de start iniţială. 3. Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod). 4. calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi. Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în NAN: Număr absolut de neutrofile Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică Doza (doza maximă pe zi) Doza de început Reducerea dozei pe un nivel Reducerea dozei pe 2 nivele 40 mg 60 mg 70 mg 100 mg 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg * 20 mg 50 mg 70 mg 1. Dacă citopenia persistă mai mult de 3 săptămâni, trebuie verificat dacă este asociată cu leucemie (maduvă aspirată sau biopsie) 2. Dacă citopenia nu este asociată cu leucemie, opriți tratamentul înainte ca NAN ≥1,0 × 109/l și trombocite ≥75× 109/l și reluați doza de început sau doza redusă. 3. Dacă citopenia reapare, repetați 4 aspirarea măduvei/ biopsia și reluați tratamentul cu doza redusă. NAN: Număr absolut de neutrofile *Nu există doză mai mică de comprimat Pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică, în cazul în care neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥ 3 reapare în timpul răspunsului hematologic complet (CHR), tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt și poate fi reluat ulterior în doză redusă. Reducerea temporară a dozei pentru grade intermediare ale citopenie și ale răspunsului bolii ar trebui implementată după cum este necesar. Pentru copii și adolescenți cu LAL Ph +, nu se recomandă modificarea dozei în cazul toxicității hematologice de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și / sau trombocitopenia duc la întârzierea următorului ciclu de tratament cu mai mult de 14 zile, tratamentul cu Dasatinib Sandoz trebuie întrerupt și reluat la același nivel de doză odată ce începe următorul ciclu de tratament. Dacă neutropenia și / sau trombocitopenia persistă și următorul ciclu de tratament este amânat încă 7 zile, trebuie efectuată o examinare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este <10%, tratamentul cu Dasatinib Sandoz trebuie întrerupt până când NAN> 500/μL (0,5 x 109/l), după care poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este> 10%, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului cu dasatinib. Reacţii adverse non-hematologice În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară, reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copii și adolescenți cu LMC în fază cronică cu reacții adverse non-hematologice, trebuie respectate recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. În cazul tuturor pacienților cu LAL Ph + cu reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmată reducerea dozei pe un nivel, în conformitate cu recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. Revărsatul pleural În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul examinat este asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grapefruit cu Dasatinib Sandoz trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se selecteze pentru administrarea concomitentă un medicament alternativ care nu are potențial sau are un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă trebuie să se administreze Dasatinib Sandoz cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o scădere a dozei la: • 40 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 140 mg zilnic. 5 • 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 100 mg zilnic. • 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 70 mg zilnic. Pentru pacienții care iau dasatinib 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de Dasatinib Sandoz până la încetarea tratamentului cu inhibitorul CYP3A4 sau trecerea la o doză mai mică. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost oprit înainte de a reîncepe tratamentul cu Dasatinib Sandoz. Aceste doze reduse de dasatinib sunt prevăzute pentru a ajusta aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat fără inhibitori ai CYP3A4; totuși, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei la pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă dasatinib nu este tolerat după reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4, fie întrerupeți tratamentul cu dasatinib. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost oprit înainte de a crește doza de Dasatinib Sandoz. Populații speciale Vârstnici Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei. Insuficienţa hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu toate acestea, dasatinib trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Insuficienţa renală Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice >1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este < 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Dasatinib Sandoz trebuie administrat oral. Pentru a menține consistența dozei și pentru a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate, ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate nu trebuie dispersate, deoarece expunerea pacienților care primesc un comprimat dispersat este mai mică decât la cei care înghit un comprimat întreg. Dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie orală poate fi disponibil pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică și LAL Ph + și adulți cu LMC în fază cronică, care nu pot înghiți comprimatele. Dasatinib Sandoz se poate administra cu sau fără alimente şi trebuie administrat constant fie dimineaţa fie seara (vezi pct. 5.2). Dasatinib Sandoz nu trebuie luat cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Interacţiuni relevante clinic Dasatinib este un substrat şi un inhibitor al citocromului P450 (CYP3A4). Aşadar, există potenţial de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent şi care sunt metabolizate în principal prin CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5). 6 Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor ce inhibă puternic CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu dexametazonă, fenitoinǎ, carbamazepinǎ, rifampicină, fenobarbital sau medicamente din plante ce conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot reduce substanţial expunerea la dasatinib, cu potenţial de creştere a riscului de eşec terapeutic. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu potenţial mai mic de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul CYP3A4. Aşadar, sunt necesare precauţii când dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidină), a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniştii H2 şi inhibitorii pompei de protoni nu sunt recomandaţi, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5). Grupe speciale de pacienţi Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată (vezi pct. 5.2). Din cauza limitărilor acestui studiu, se recomandă precauţie în administrarea dasatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Reacţii adverse importante Mielosupresie Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia acestora este mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică. La pacienţii adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu dasatinib ca monoterapie, se vor face analize hematologice complete săptămânal în primele două luni şi apoi lunar, sau după indicaţii clinice. La pacienţii copii și adolescenți cu LMC în fază cronică, se vor face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni sau în funcţie de starea clinică. La copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în combinație cu chimioterapie, analizele hematologice complete trebuie realizate înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie așa cum este indicat clinic. Pe parcursul consolidării ciclului de chimioterapie, trebuie realizate analize hematologice complete la fiecare 2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 și 4.8). Mielosupresia este în general reversibilă şi de obicei tratată prin întreruperea temporară a dasatinib sau prin reducerea dozei. Hemoragii Dintre pacienţii cu LMC în fază cronică (n=548), 5 pacienţi (1%) trataţi cu dasatinib au prezentat hemoragie de grad 3 sau 4. În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu doza recomandată de dasatinib (n=304), la 1% din pacienţi s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului nervos central (SNC). Un caz a fost letal şi a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 s-au produs la 6% din pacienţii cu LMC în fază avansată şi au necesitat în general întreruperea tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii de grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacienţii cu LMC în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate de sângerări la aceşti pacienţi au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib afectează reversibil activarea trombocitelor. Este necesară precauţie dacă pacienţii trebuie să ia medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau anticoagulante. 7 Retenţia de fluide Dasatinib este asociat cu retenţia de fluide. În studiul clinic de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienţi (5%) în grupul de tratament cu dasatinib şi la 2 pacienţi (1%) în cel tratat cu imatinib după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni (vezi pct. 4.8). La toţii pacienţii cu LMC în fază cronică sau LAL Ph+ trataţi cu dasatinib, retenţia de fluide severă a apărut la 32 de pacienţi (6%) trataţi cu dasatinib în doza recomandată (n=548). În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu dasatinib în doza recomandată (n=304), retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 8% din pacienţi, incluzând revărsate pleurale sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% şi, respectiv, 1% din pacienţi. La aceşti pacienţi, edemele pulmonare de grad 3 sau 4 şi hipertensiunea arterială pulmonară au fost raportate fiecare la 1% din pacienţi. Pacienţii care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seacă trebuie evaluaţi prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita toracocenteză şi terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenţie de fluide au fost de obicei gestionate cu măsuri suportive ce includ diureticele şi scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta revărsat pleural, dispnee, tuse, revărsat pericardic şi insuficienţă cardiacă congestivă şi trebuie monitorizaţi riguros. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de chilotorax la pacienţii care au prezentat revărsat pleural (vezi pct. 4.8) Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost diagnosticată după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament. Înainte de iniţierea tratamentului cu dasatinib, pacienţii trebuie să fie evaluaţi în vederea detectării unor semne şi simptome ale unei afecţiuni cardiopulmonare subiacente. Odată cu iniţierea tratamentului, o ecografie cardiacă trebuie efectuată fiecărui pacient care prezintă simptome de afecţiune cardiacă şi trebuie avută în vedere la pacienţii cu factori de risc pentru afecţiune cardiacă sau pulmonară. Pacienţii care prezintă dispnee şi fatigabilitate după iniţierea tratamentului trebuie să fie evaluaţi pentru etiologiile frecvente, incluzând revărsatul pleural, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar. În conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt pe durata acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu are loc nicio ameliorare odată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabileşte o altă etiologie. Abordarea diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Tratamentul cu dasatinib trebuie oprit definitiv în situaţia în care afecţiunea HTAP este confirmată medical. Monitorizarea trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. La unii pacienţi cu HTAP a fost observată o ameliorare a parametrilor clinici şi hemodinamici după oprirea administrării medicamentului dasatinib. Prelungirea intervalului QT Datele obţinute in vitro sugerează că dasatinib are potenţialul de a prelungi repolarizarea cardiacă ventriculară (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienţi trataţi cu dasatinib şi 258 pacienţi trataţi cu imatinib, cu o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea intervalului QTc raportată ca reacţie adversă. Modificările mediane ale QTcF faţă de valorile de la momentul iniţial au fost 3,0 msec la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienţii trataţi cu imatinib. Un pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat QTcF > 500 msec. La 865 pacienţi cu leucemie trataţi cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii faţă de valorile iniţiale ale intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 - 6 msec; intervalele de încredere superioare 95% pentru toate modificările medii faţă de valorile iniţiale au fost < 7 msec (vezi pct. 4.8). Din cei 2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib la care s-a administrat dasatinib în studii clinice, 15 (1%) au prezentat prelungirea QTc raportată ca reacţie adversă. Douăzeci şi unu dintre pacienţi (1%) au avut QTcF > 500 msec. Dasatinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc. 8 Aceştia includ pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienţii cu sindrom de QT prelungit congenital, pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT şi care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului. Reacţii adverse cardiace Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică şi care a înrolat pacienţi cu afecţiune cardiacă preexistentă. Reacţiile adverse cardiace de tip insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitaţii, prelungirea intervalului QT şi infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienţii trataţi cu dasatinib. Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienţi cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă. Pacienţii cu factori de risc (de exemplu hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau antecedente de boală cardiacă (de exemplu intervenţie coronariană percutană în antecedente, boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheaţi atent pentru semnele sau simptomele clinice sugestive pentru disfuncţie cardiacă, precum durere toracică, dispnee şi diaforeză. Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea dasatinib și să ia în considerare necesitatea unui tratament alternativ pentru LMC. După rezolvare, se va efectua o evaluare funcţională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratamentul cu dasatinib poate fi reluat în doza iniţială în cazul reacțiilor adverse uşoare/moderate (≤ grad 2) şi la primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ grad 3) (vezi pct. 4.2). Pacienţii la care se continuă tratamentul trebuie monitorizaţi periodic. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluşi în studiile clinice. Microangiopatia trombotică (MAT) Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), incluzând rapoarte individuale de caz pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă la un pacient care primește dasatinib sunt constatate rezultate clinice sau de laborator asociate cu MAT, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt și trebuie efectuată o evaluare amănunțită a MAT, incluzând activitatea ADAMTS13 și determinarea anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescută în asociere cu activitatea ADAMTS13 scăzută, tratamentul cu dasatinib nu trebuie reluat. Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale. Înainte de inițierea tratamentului cu dasatinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu dasatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8). Efectele asupra creșterii și dezvoltării copiilor și adolescenților În studiile pediatrice privind dasatinib la pacienții copii și adolescenți, cu LMC Ph+ în fază cronică, rezistenți la imatinib sau cu intoleranță la imatinib și la pacienții copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică, fără tratament, după cel puțin 2 ani de tratament, au fost raportate evenimente adverse asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 6 pacienți (4,6%), dintre care una a fost severă în intensitate (gradul de retardare a creșterii 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune de epifiză întârziată, osteopenie, retard de creștere și ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul bolilor cronice, cum ar fi LMC, și necesită urmărire pe termen lung. În studiile pediatrice privind dasatinib în asociere cu chimioterapie la pacienții nou-diagnosticați cu LAL Ph + după un maxim de 2 ani de tratament, evenimentele adverse legate de tratament asociate cu 9 creșterea și dezvoltarea osoasă au fost raportate la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a fost o osteopenie de gradul 1. A fost observată întârzierea creșterii la copiii și adolescenții tratați cu dasatinib în studiile clinice (vezi pct. 4.8). După maximum 2 ani de tratament, s-a observat o tendință de scădere a înălțimii așteptate, în același grad ca și cu utilizarea chimioterapiei în monoterapie, fără a afecta greutatea așteptată și IMC și fără nicio asociere cu anomalii hormonale sau alți parametri de laborator. Se recomandă monitorizarea creșterii și dezvoltării osoase la copii și adolescenți. Dasatinib Sandoz conține lactoză și sodiu Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică se poate spune că “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de dasatinib Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea sistemică de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.2). La concentraţii clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96% conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacţiunii dasatinib cu alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potenţialul de deplasare şi relevanţa clinică a acestuia. Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg de rifampicină, un inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente ce induc activitatea CYP3A4 (de exemplu dexametazona, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau preparate din plante medicinale ce conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot creşte, de asemenea, metabolizarea şi pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib. Aşadar, nu este recomandată utilizarea concomitentă a dasatinibului cu inductori puternici de CYP3A4. La pacienţii care au indicaţie de tratament cu rifampicinǎ sau cu alţi inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potenţial mai redus de inducţie enzimatică. Utilizarea concomitentă de dexametazonă, un inductor slab CYP3A4, cu dasatinib este permisă; se estimează o scadere a ariei de sub curba concentrației plasmatice a dasatinibului cu aproximativ 25% la administrarea concomitentă cu dexametazona, ceea ce este probabil să nu aibă o semnificație clinică. Antagonişti de histamină-2 şi inhibitori ai pompei de protoni Supresia pe termen lung a secreţiei acide gastrice de către antagoniştii H2 sau inhibitorii pompei de protoni (de exemplu famotidină şi omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză unică la subiecţi sănătoşi, administrarea de famotidină cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecţi sănătoşi, administrarea unei doze unice de 100 mg de dasatinib la 22 de ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% şi Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antiacidelor trebuie avută în vedere în locul antagoniştilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni la pacienţii care urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Antiacide Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecţii sănătoşi, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu cu dasatinib a redus ASC a dozei unice de dasatinib cu 55% şi Cmax cu 58%. Totuşi, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore înainte de doza unică de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale 10 concentraţiei sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau cu 2 ore după dasatinib (vezi pct. 4.4). Substanţe active cărora dasatinib le poate modifica concentraţiile plasmatice Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul CYP3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, o doză unică de 100 mg de dasatinib a crescut ASC şi expunerea Cmax la simvastatină, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 şi, respectiv, 37%. Nu poate fi exclus că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Aşadar, substraturile CYP3A4 cunoscute cu indice terapeutic îngust (de ex. astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) trebuie administrate cu precauţie la pacienţii trataţi cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Datele in vitro indică un potenţial risc de interacţiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei Atât bărbații activi sexual, cât și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Sarcina Pe baza experienţei la om, se suspectează faptul că dasatinib determină malformaţii congenitale inclusiv defecte de tub neural şi efecte farmacologice dăunătoare asupra fătului în cazul administrării în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dasatinib Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu dasatinib. Dacă Dasatinib Sandoz se foloseşte în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată despre potenţialele riscuri asupra fătului. Alăptarea Există informaţii insuficiente/limitate cu privire la excreţia dasatinib în laptele matern uman sau animal. Datele fizico-chimice şi farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreţia de dasatinib în laptele matern şi riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Dasatinib Sandoz. Fertilitatea În studiile pe animale, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată de tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii și alți profesioniști din domeniul medical ar trebui să consilieze pacienții de sex masculin cu vârstă corespunzătoare cu privire la efectele posibile ale dasatinib asupra fertilității, iar această consiliere poate include și posibilitatea conservării materialului seminal. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Dasatinib are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că pot prezenta reacţii adverse, cum ar fi ameţeală sau tulburări de vedere în timpul tratamentului cu dasatinib. Aşadar, trebuie recomandată precauţie la conducerea autovehiculelor sau la folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca unic agent de terapie la toate dozele testate în studiile clinice (N=2900), care au inclus 324 de pacienţi adulți cu LMC în fază cronică nou diagnosticată și 2388 de pacienţi adulți, cu rezistenţă sau intoleranţă cronică la imatinib sau cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, și 188 pacienți copii sau adolescenți. 11 La cei 2.712 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, LMC în fază avansată sau LAL Ph +, durata mediană a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0-93,2 luni). Într-un studiu randomizat, la pacienții cu LMC fază cronică nou diagnosticată, durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 60 de luni. Durata mediană a tratamentului la 1618 pacienţi adulți cu LMC în fază cronică a fost de 29 luni (interval 0-92,9 luni). Durata mediană a tratamentului la 1094 pacienţi adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ a fost de 6,2 luni (interval 0-93,2 luni). Dintre cei 188 pacienți aflați în studii pediatrice, durata mediană a tratamentului a fost de 26,3 luni (intervalul 0 până la 99,6 luni). În subgrupul a 130 de pacienți copii și adolescenți cu LMC în fază cronică tratați cu Dasatinib, durata mediană a tratamentului a fost de 42,3 luni (intervalul de la 0,1 până la 99,6 luni). Majoritatea pacienţilor trataţi cu dasatinib au avut la un moment dat reacţii adverse. În cadrul populaţiei totale de 2712 subiecţi adulți trataţi cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Profilul general de siguranță al dasatinib în populația pediatrică diagnosticată cu LMC Ph + în fază cronică a fost similar cu cel al populației adulte, indiferent de formulare, cu excepția faptului că nu au fost raportate efuziuni pericardice, efuziuni pleurale, edem pulmonar sau hipertensiune pulmonară la populația pediatrică. Dintre cei 130 de subiecți pediatrici tratați cu dasatinib cu LMC în fază cronică, 2 (1,5%) au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, cu excepţia rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost raportate la pacienţi tratați cu dasatinib ca unic agent de terapie în studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă (Tabelul 5). Aceste reacţii sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi pe frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 5: Rezumat tabelar al reacțiilor adverse Infecții și infestări Foarte frecvente Frecvente infecții (inclusiv bacteriene, virale, fungice, nespecifice) pneumonie (inclusiv bacteriană, virală și fungică), infecție/inflamație a tractului respirator superior, infecție herpetică virală (inclusiv citomegalovirus-CMV), enterocolită, sepsis (inclusiv cazuri mai puțin frecvente cu evoluție letală) Cu frecvență necunoscută reactivarea hepatitei B Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente limfadenopatie, limfopenie mielosupresie (inclusiv anemie, neutropenie, trombocitopenie) neutropenie febrilă aplazie pură eritrocitară Rare Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente hipersensibilitate (inclusiv eritem nodos) Rare Tulburări endocrine Mai puțin frecvente hipotiroidie Rare Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente hipertiroidie, tiroidită tulburări de apetit alimentara, hiperuricemie șoc anafilactic 12 Mai puțin frecvente sindrom de liză tumorală, deshidratare, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie diabet zaharat Rare Tulburări psihice Frecvente Mai puțin frecvente anxietate, stare confuzională, labilitate afectivă, scăderea libidoului depresie, insomnie Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Frecvente cefalee neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, disgeuzie, somnolenţă Mai puțin frecvente sângerări la nivelul SNC*b, sincopă, tremor, amnezie, tulburări de echilibru Rare accident cerebrovascular, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică, paralizia nervului VII, demenţă, ataxie Tulburări oculare Frecvente tulburări vizuale (inclusiv tulburări de vedere, vedere înceţoşată şi scăderea acuităţii vizuale), xeroftalmie Mai puțin frecvente afectare a vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimaţie Tulburări acustice și vestibulare Frecvente Mai puțin frecvente pierderea auzului, vertij Tulburări cardiace Frecvente tinitus insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă*c, revărsat pericardic*, aritmie (inclusiv tahicardie), palpitaţii Mai puțin frecvente infarct miocardic (inclusiv cu rezultat letal)*, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă*, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie ventriculară), angină pectorală, cardiomegalie, anomalii ale undei T pe electrocardiogramă, creşterea valorilor troponinei cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut, stop cardiac, prelungirea intervalului PR pe electrocardiogramă, boală coronariană, pleuropericardită fibrilaţie atrială/flutter atrial Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente hipotensiune arterială, tromboflebită, tromboză hemoragie*d hipertensiune arterială, bufeuri tromboză venoasă profundă, embolie, livedo reticularis microangiopatie trombotică Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Frecvente revărsat pleural*, dispnee edem pulmonar*, hipertensiune pulmonară*, infiltraţie pulmonară, pneumonită, tuse Mai puțin frecvente hipertensiune arterială pulmonară, bronhospasm, astm bronşic, chilotorax* Rare embolie pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută Cu frecvență necunoscută pneumopatie interstiţială Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale hemoragie gastro-intestinală*, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită, inflamaţia mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie abdominală, constipaţie, afecţiuni ale ţesuturilor moi ale cavităţii bucale 13 Mai puțin frecvente pancreatită (inclusiv pancreatită acută), ulcer gastro-intestinal superior, esofagită, ascită*, fisură anală, disfagie, boală de reflux gastroesofagian Rare gastroenteropatie cu pierdere de proteine, ocluzie intestinală, fistulă anală Cu frecvență necunoscută hemoragie gastro-intestinală letală* Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente hepatită, colecistită, colestază Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitoriie Foarte frecvente alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie, Frecvente hiperhidroză Mai puțin frecvente dermatoză neutrofilică, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, paniculită, ulceraţii ale pielii, afecţiuni eruptive buloase, afecţiuni ale unghiilor, sindrom eritrodizestezic palmo-plantar, afecţiuni ale firului de păr Rare vasculită leucocitoclastică, fibroză cutanată Cu frecvență necunoscută sindrom Stevens-Johnsonf Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Frecvente durere musculo-scheletică artralgie, mialgie, astenie musculară, rigiditate musculo-scheletică, spasm muscular Mai puțin frecvente rabdomioliză, osteonecroză, inflamaţie musculară, tendinită, artrită Rare întârzierea fuziunii epifizelorh , întârzierea creșteriih Tulburări renale și urinare Mai puțin frecvente disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală), urinare frecventă, proteinurie Cu frecvență necunoscută sindrom nefrotic avort Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală și perinatală Rare Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puțin frecvente ginecomastie, tulburări menstruale Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente stare generală de rău, alte edeme superficialel Rare Investigații diagnostice Frecvente creşterea în greutate, scăderea în greutate Mai puțin frecvente creşterea creatin-fosfokinazei serice, creşterea valorii gamma- edem periferici, fatigabilitate, pirexie, edem facialj astenie, dureri, dureri toracice, edem generalizat*k, frisoane tulburări de mers glutamiltransferazei Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Frecvente contuzii a Include scăderea apetitului alimentar, apariţia precoce a senzaţiei de saţietate, creşterea apetitului alimentar. b Includ hemoragie la nivelul sistemului nervos central, hematom cerebral, hemoragie cerebrală, hematom extradural, hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie subarahnoidiană, hematom subdural şi hemoragie subdurală. c Includ creşterea peptidului natriuretic cerebral, disfuncţie ventriculară, disfuncţie de ventricul stâng, disfuncţie de ventricul drept, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă acută, insuficienţă cardiacă cronică, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie 14 diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng, insuficienţă de ventricul drept şi hipokinezie ventriculară. d Exclude hemoragia gastro-intestinală şi hemoragia de la nivelul SNC; aceste reacţii adverse sunt raportate la tulburări gastro-intestinale şi respectiv la tulburări ale sistemului nervos. e Includ erupţii medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem generalizat, erupţii cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate maculare, erupţii cutanate maculo-papulare, erupţii cutanate papulare, erupţii cutanate pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritaţie cutanată, erupţie cutanată toxică, urticarie veziculoasă şi erupţie cutanată vasculitică. f În experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri individuale de sindrom Stevens-Johnson. Nu s-a putut stabili dacă aceste reacţii adverse cutaneo-mucoase sunt direct corelate cu tratamentul cu dasatinib sau cu alte medicamente administrate concomitent. g Tulburări musculo-scheletice raportate în timpul sau după întreruperea tratamentului. h Raportat frecvent în studiile pediatrice. i Edeme gravitaţionale, edem localizat, edeme periferice. j Edem conjunctival, edem ocular, tumefierea ochiului, edem al pleoapei, edem facial, edem al buzelor, edem macular, edem al cavităţii orale, edem orbital, edem periorbital, tumefierea feţei. k Supraîncărcare volemică, retenţie de fluide, edeme gastro-intestinale, edeme generalizate, umflarea periferică, edeme, edeme asociate bolii cardiace, revărsat perinefretic, edem asociat procedurilor, edem visceral. l Tumefierea zonei genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere peniană, edem scrotal, tumefierea pielii, tumefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală. * Pentru detalii suplimentare, vezi secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selectate”. Descrierea reacţiilor adverse selectate Mielosupresia Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia lor este mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+, decât la cei cu LMC în fază cronică (vezi pct. 4.4). Sângerările Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragie gastrointestinală de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat dasatinib (vezi pct. 4.4). Retenţia de fluide Diverse reacţii adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemele pulmonare şi revărsatul pericardic asociat sau nu cu edeme superficiale pot fi descrise colectiv ca „retenţie de fluide”. În studiul efectuat la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, reacțiile adverse de tip retenţie de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edeme superficiale (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edeme generalizate (4%) şi revărsat pericardic (4%). Insuficienţa cardiacă congestivă/disfuncţia cardiacă şi edemele pulmonare au fost raportate la < 2% dintre pacienţi. Rata cumulativă a revărsatului pleural asociat tratamentului cu dasatinib (de orice grad) în timp a fost de 10% la 12 luni, de 14% la 24 de luni, de 19% la 36 de luni, de 24% la 48 de luni şi de 28% la 60 de luni. Un număr total de 46 de pacienţi trataţi cu dasatinib au avut revărsat pleural recurent. Un număr de 17 pacienţi au avut 2 reacții adverse distincte, 6 au avut 3 reacții adverse, 18 au avut 4 - 8 reacții adverse şi 5 au avut > 8 episoade de revărsat pleural. Intervalul median de timp până la apariţia primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 - 299 săptămâni). Mai puţin de 10% dintre pacienţii cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat pleural de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 – 274 săptămâni). Durata mediană a revărsatului pleural asociat cu dasatinib (de orice grad) a fost de 283 de zile (~40 săptămâni). 15 Revărsatul pleural a fost de obicei reversibil şi gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib şi utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n=73), la 45 (62%) s-a întrerupt administrarea şi la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au utilizat diuretice, 23 (32%) au utilizat corticosterozi şi 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi şi diuretice. La 9 (12%) pacienţi s-a efectuat toracocenteză în scop terapeutic. O proporţie de 6% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului pleural asociat medicamentului. Revărsatul pleural nu a afectat probabilitatea ca pacienţii să obţină un răspuns. Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obţinut un RCyCc, 82% au obţinut un RMM, iar 50% au obţinut un RM4.5 în pofida întreruperii administrării sau a ajustării dozei. Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare privind pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+. Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care au prezentat revărsat pleural. Unele cazuri de chilotorax s-au rezolvat la încetarea tratamentului, întreruperea sau reducerea dozei de dasatinib, dar în majoritatea cazurilor a fost necesar de asemenea un tratament suplimentar. Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib, inclusiv după mai mult de un an an de tratament. Pacienţii cu HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib îşi administrau frecvent medicaţie concomitentă sau prezentau comorbidităţi pe lângă afecţiunea malignă subiacentă. Ameliorarea parametrilor clinici şi hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după întreruperea tratamentului cu dasatinib. Prelungirea intervalului QT În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient (< 1%) din grupul de pacienţi trataţi cu dasatinib a avut QTcF > 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienţi cu QTcF > 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni. În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul iniţial şi în timpul tratamentului au fost obţinute la momente de timp predefinite şi interpretate centralizat pentru 865 pacienţi trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia. La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii faţă de momentul iniţial ale intervalului QTcF au fost 4 -6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat < 7 msec. Dintre cei 2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, trataţi cu dasatinib în studiile clinice, 15 (1%) au avut prelungiri ale QTc raportate ca reacţie adversă. Douăzeci şi unu de pacienţi (1%) au prezentat QTcF > 500 msec (vezi pct. 4.4). Reacţii adverse cardiace Pacienţii cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome sugestive de disfuncţie cardiacă şi trebuie evaluaţi şi trataţi corespunzător (vezi pct. 4.4). Reactivarea hepatitei B A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCRABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4). În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib (durata mediană a tratamentului 30 luni), incidenţa revărsatului pleural şi a insuficienţei cardiace congestive/disfuncţiei cardiace a fost mai scăzută la pacienţii trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puţin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi (vezi Anormalităţi ale testelor de laborator mai jos). Durata mediană a terapiei în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi a fost de 37 de luni (interval 1-91 luni). Ratele cumulate ale reacţiilor adverse selecţionate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6a. 16 Tabel 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei (LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistență la imatinib)a Urmărire de minim 5 ani Urmărire de minim 7 ani Grad 3/4 Toate Grad 3/4 Toate Grad 3/4 Urmărire de minim 2 ani Toate gradele Procent (%) din pacienți 27 34 18 18 3 2 0 2 4 0 2 0 1 0 11 2 1 1 gradele gradele 28 42 21 24 4 2 0 11 2 2 6 0 4 0 1 0 1 1 28 48 22 28 4 3 2 12 2 2 7 0 5 0 1 1 1 1 Termenul preferat Diaree Retenție de fluide Edem superficial Revărsat pleural Edem generalizat Revărsat periferic Hipertensiune pulmonară Hemoragie Sângerări gastro- intestinale a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n=165). În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă şi 3 luni pentru LAL Ph+. Reacţiile adverse selectate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având însă un profil de siguranţă mai favorabil. Tabel 6b: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază avansată și LAL Ph+a Termenul preferat Diaree Retenție de lichide Edem superficial Revărsat pleural Edem genralizat Insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacăb Revărsat pleural Edem pulmonar Hemoragie Sângerări gastro-intestinale Grad 3/4 140 mg o dată pe zi n = 304 Toate gradele Procent (%) din pacienți 3 28 7 33 < 1 15 6 20 0 2 0 1 2 1 23 8 1 1 8 6 a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la 2 ani pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n=304). b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară. 17 În plus, au existat două studii care au inclus un total de 161 pacienți pediatrici cu LAL Ph +, în care dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, 106 pacienți pediatrici au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim de dozare continuă. Într-un studiu de susținere, din 55 de copii și adolescenți, 35 au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim de dozare discontinuu (două săptămâni de tratament, urmate de o săptămână până la două săptămâni fără tratament) și 20 au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim continuu de dozare. Dintre cei 126 de pacienți copii și adolescenți diagnosticați cu LAL Ph + tratați cu dasatinib într-un regim de dozare continuu, durata mediană a tratamentului a fost de 23,6 luni (intervalul de la 1,4 la 33 de luni). Dintre cei 126 de pacienți copii și adolescenți diagnosticați cu LAL Ph + cu regim de dozare continuu, 2 (1,6%) au prezentat reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse raportate în aceste două studii pediatrice la o frecvență ≥10% la pacienții care utilizează un regim de dozare continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, efuziunea pleurală a fost raportată la 7 (5,6%) pacienți din acest grup și, prin urmare, nu este inclus în tabel. Tabelul 7: Reacții adverse raportate la ≥ 10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph + tratați cu dasatinib la un regim de dozare continuu în asociere cu chimioterapie (N = 126)a Reacții adverse Neutropenie febrilă Greață Vomă Durere abdominală Diaree Febră Durere de cap Apetit scăzut Oboseală Toate gradele 27,0 20,6 20,6 14,3 12,7 12,7 11,1 10,3 10,3 Procent (%) de pacienți Gradele 3/4 26,2 5,6 4,8 3,2 4,8 5,6 4,8 4,8 0 a În studiul pivot, în rândul a 106 pacienți în total, 24 de pacienți au primit cel puțin o dată pulbere pentru suspensie orală, dintre care 8 au primit exclusiv pulberea pentru formularea suspensiei orale. Anormalităţi ale testelor de laborator Hematologie În studiul de fază III privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad 3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni la pacienţii trataţi cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) şi anemie (10%). După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, ratele cumulative de apariţie a neutropeniei, trombocitopeniei şi anemiei au fost de 29%, 22% şi, respectiv, 13%. La pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu dasatinib, care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reduceri de doză şi întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% din pacienţi după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%. La pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile (trombocitopenia, neutropenia şi anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvenţa anormalităţilor hematologice de grad 3 şi 4 este prezentată în Tabelul 8. 18 Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatiniba Faza cronică (n= 165)b Faza accelerată (n= 157)c Faza blastică mieloidă (n= 74)c Percent (%) of patients Faza blastică limfoidă şi LAL Ph+ (n= 168)c Parametri hematologici Neutropenie Trombocitopenie Anemie 36 23 13 58 63 47 77 78 74 76 74 44 a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu. b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi. c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi. Gradele CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l). Frecvenţa cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi a fost similară la 2 şi 5 ani, incluzând: neutropenie (35% vs. 36%), trombocitopenie (23% vs. 24%) şi anemie (13% vs. 13%). La pacienţii care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză, iar întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 5% din pacienţi. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul fără dovezi ulterioare de mielosupresie. Biochimie În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost raportată la 4% din pacienţii trataţi cu DASATINIB SANDOZ şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei şi bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% din pacienţii după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de apariţie a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4 a fost de 7%, creşterile de grad 3 sau 4 ale creatininei şi bilirubinei au fost de 1% şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor au rămas de 1%. Nu au existat întreruperi ale terapiei cu DASATINIB SANDOZ datorate acestor parametri de laborator biochimici. Evaluare la 2 ani Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţii din grupurile de tratament. Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general, scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată. 19 Copii și adolescenți Profilul de siguranță al dasatinibului administrat ca unic agent de tratament la copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică a fost comparabil cu profilul de siguranță la adulți. Profilul de siguranță al dasatinibului administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph + a fost în concordanță cu profilul cunoscut al siguranței dasatinibului la adulți și cu efectele preconizate ale chimioterapiei, cu excepția unei rate scăzute a efuziunilor pleurale la copii și adolescenți comparativ cu adulții. În studiile LMC la copii și adolescenți, frecvența anomaliilor de laborator au fost în concordanță cu profilul cunoscut pentru parametrii de laborator la adulți. În studiile LAL pentru copii și adolescenți, frecvența anomaliilor de laborator au fost în concordanță cu profilul cunoscut pentru parametrii de laborator la adulți, în contextul în care un pacient cu leucemie acută a primit un regim de chimioterapie de fond. Grupe speciale de pacienţi Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinib la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimentele raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de tract digestiv inferior şi tulburări ale apetitului alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile adverse raportate mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat pericardic, insuficienţă cardiacă congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Experienţa referitoare la supradozajul cu dasatinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. Cel mai important supradozaj, cu 280 mg pe zi, timp de o săptămână, a fost raportat la doi pacienţi şi ambii au prezentat o scădere semnificativă a numărului plachetelor. Întrucât dasatinib este asociat cu mielosupresie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4), pacienţii care ingerează mai mult decât doza recomandată trebuie să fie monitorizaţi atent pentru mielosupresie şi trebuie să primească tratament adjuvant adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02. Farmacodinamie Dasatinib inhibă activitatea kinazei BCR-ABL şi a familiei de kinaze SRC, precum şi a unui număr de alte kinaze oncogenice selectate cum ar fi c-KIT, receptori de kinaze ephrin (EPH), şi receptori PDGFβ. Dasatinib este un inhibitor puternic, subnanomolar al kinazei BCR-ABL cu putere la concentraţia de 0,6-0,8 nM. El se leagă de conformaţiile active şi inactive ale enzimei BCR-ABL. Mecanism de acţiune 20 In vitro, dasatinib este activ în liniile de celule leucemice ce reprezintă variante ale afecţiunii sensibile şi rezistente la imatinib. Aceste studii non-clinice arată că dasatinib poate depăşi rezistenţa la imatinib ce rezultă din supra-expresia BCR-ABL, din mutaţiile domeniului kinazei BCR-ABL, din activarea căilor alternative de semnalizare ce implică familia de kinaze SRC (LYN, HCK), şi din supra-expresia genei rezistente la medicaţie multiplă. În plus, dasatinib inhibă familia de kinaze SRC la concentraţie subnanomolară. In vivo, în experimente separate în care s-au folosit modele murine de LMC, dasatinib a prevenit evoluţia LMC cronice către faza blastică şi a prelungit supravieţuirea şoarecilor purtători de linii de celule LMC de la pacienţi, crescute în medii diferite, inclusiv în sistemul nervos central. Eficacitate şi siguranţă clinică În studiul de fază I, răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost observate în toate fazele LMC şi în LAL Ph+ la primii 84 pacienţi trataţi şi urmăriţi timp de 27 luni. Răspunsurile au fost durabile pe parcursul tuturor fazelor LMC şi LAL Ph+. Patru studii clinice deschise, necontrolate, cu un singur braţ, de fază II s-au desfăşurat pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea dasatinibului la pacienţii cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă, care au fost fie rezistenţi, fie nu au tolerat imatinib. Un studiu necomparativ randomizat s-a desfăşurat la pacienţii în faza cronică care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Doza de start de dasatinib a fost de 70 mg de două ori pe zi. Modificările de doză au fost permise pentru a îmbunătăţi activitatea sau a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2). S-au efectuat două studii randomizate, deschise, de fază III, pentru a evalua eficacitatea tratamentului cu dasatinib administrat o dată pe zi comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. În plus, un studiu deschis, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Eficacitatea dasatinibului este bazată pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Durabilitatea răspunsului şi ratele estimate de supravieţuire furnizează dovezi suplimentare în favoarea beneficiului clinic al dasatinibului. Un total de 2712 pacienţi au fost evaluaţi în studii clinice, din care 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar 5% au fost cu vârsta ≥ 75 ani. LMC în fază cronică - nou diagnosticată Un studiu internaţional, deschis, multicentric, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi fie dasatinib 100 mg o dată pe zi sau imatinib 400 mg o dată pe zi. Obiectivul principal a fost rata de răspuns citogenetic complet confirmat (RCyCc) la 12 luni. Obiectivele secundare au inclus timpul menţinerii RCyCc (parametru de evaluare a durabilităţii răspunsului), timpul până la obţinerea RCyCc, rata de răspuns molecular major (RMM), timpul până la obţinerea RMM, supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi supravieţuirea globală (SG). Alte rezultate relevante de eficacitate au inclus rata de RCyC şi de răspuns molecular complet (RMC). Studiul este în desfăşurare. În total, 519 pacienţi au fost randomizaţi în unul din grupurile de tratament: 259 la dasatinib şi 260 la imatinib. Caracteristicile de la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament din punct de vedere al vârstei (vârsta mediană a fost 46 de ani pentru grupul tratat cu dasatinib şi 49 de ani pentru grupul tratat cu imatinib, o proporţie de 10% şi, respectiv 11% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani), sexului (femei 44% şi, respectiv, 37%) şi rasei (caucazieni 51% şi 55%; asiatici 42% şi, respectiv, 37%). La momentul iniţial, distribuţia scorurilor Hasford a fost similară în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib (risc redus: 33% şi 34%; risc intermediar 48% şi 47%; risc crescut: 19% şi, respectiv, 19%). Cu o perioadă minimă de monitorizare de 12 luni, 85% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu dasatinib şi 81% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib primeau încă tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 12 luni din cauza progresiei bolii s-a produs la 3% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 5% dintre cei trataţi cu imatinib. 21 Pentru o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu dasatinib şi 63% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib erau trataţi încă cu tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 60 luni din cauza progresiei bolii s-a produs la 11% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 14% dintre cei trataţi cu imatinib. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 9. O proporţie mai mare de pacienţi, semnificativă statistic, din grupul tratat cu dasatinib a obţinut RCyCc comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu imatinib în primele 12 luni de tratament. Eficacitatea dasatinib a fost demonstrată constant în subgrupe diferite, pe baza vârstei, sexului şi scorului Hasford la momentul iniţial. Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate dintr-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică Dasatinib N= 259 Imatinib N= 260 Valoarea p Rată de răspuns (IÎ 95%) 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007* 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) 80,3% 87,3% 82,6% 88,0% 82,6% 87,6% 83,0% 88,0% 74,2% 82,3% 77,3% 83,5% 78,5% 83,8% 78,5% 83,8% ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ 52,1% (45,9–58,3) 64,5% (58,3-70,3) 69,1% (63,1-74,7) 75,7% (70,0-80,8) 76,4% (70,8-81,5) 33,8% (28,1–39,9) 50% (43,8-56,2) 56,2% (49,9-62,3) 62,7% (56,5-68,6) 64,2% (58,1-70,1) p< 0,00003* ⎯ ⎯ ⎯ p=0,0021 Răspuns citogenetic în termen de 12 luni RCyCca RCyCb în termen de 24 luni RCyCca RCyCb în termen de 36 luni RCyCca RCyCb în termen de 48 luni RCyCca RCyCb în termen de 60 luni RCyCca RCyCb Răspuns molecular majorc 12 luni 24 luni 36 luni 48 luni 60 luni Timpul până la obținerea RCyCc Timpul până la obținerea RMM Durabilitatea RCyCc Riscul relativ (RR) în termen de 12 luni (IÎ 99,99%) 1,55 (1,0-2,3) 2,01 (1,2-3,4) 0,7 (0,4-1,4) în termen de 24 luni (IÎ 95%) p< 0,0001* p< 0,0001* p< 0,035 Timpul până la obținerea RCyCc Timpul până la obținerea RMM Durabilitatea RCyCc 1,49 (1,22-1,82) 1,69 (1,34-2,12) 0,77 (0,55-1,10) Timpul până la obținerea RCyCc Timpul până la obținerea RMM 1,48 (1,22-1,80) 1,59 (1,28-1,99) în termen de 36 luni (IÎ 95%) ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ 22 Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,53-1,11) în termen de 48 luni (IÎ 95%) Timpul până la obținerea RCyCc Timpul până la obținerea RMM Durabilitatea RCyCc 1,45 (1,20-1,77) 1,55 (1,26-1,91) 0,81 (0,56-1,17) ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ Timpul până la obținerea RCyCc Timpul până la obținerea RMM Durabilitatea RCyCc în termen de 60 luni (IÎ 95%) 1,46 (1,20-1,77) 1,54 (1,25-1,89) 0,79 (0,55-1,13) p=0,0001 p<0,0001 p=0,1983 a Răspunsul citogenetic complet confirmat (RCyCc) este definit ca răspunsul observat în două ocazii consecutive (la distanţă de cel puţin 28 de zile). b Răspunsul citogenetic complet (RCyC) se bazează pe o singură evaluare citogenetică medulară. c Răspunsul molecular major (la orice reper temporal) a fost definit ca raporturi BCR-ABL ≤ 0,1% prin RQ-PCR din probele de sânge periferic, standardizate pe scala internaţională. Acestea sunt rate cumulative reprezentând perioada minimă de monitorizare pentru intervalul de timp specificat. * Ajustare pentru scorul Hasford şi care au indicat semnificaţie statistică la un nivel de semnificaţie nominal predefinit. IÎ = interval de încredere După o perioadă de monitorizare de 60 luni, timpul median până la obţinerea RCyCc a fost 3,1 luni în grupul tratat cu dasatinib şi 5,8 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţi cu RCyC confirmat. Timpul median până la obţinerea RMM după o perioadă de monitorizare de 60 luni a fost de 9,3 luni în grupul tratat cu dasatinib şi 15,0 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţii cu RMM. Aceste rezultate sunt concordante cu cele observate la 12, 24 luni şi 36 luni. Intervalul de timp până la obţinerea RMM este reprezentat grafic în Figura 1. Intervalul de timp până la obţinerea RMM a fost în mod constant mai scurt la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib. Figura 1: Estimare Kaplan-Meier a timpului până la răspunsul molecular major (RMM) GRUP Dasatinib Imatinib Dasatinib și imatinib # RĂSPUNSURI / # RANDOMIZAȚI RISC RELATIV (IÎ 95%) 198/259 167/260 23 1,54 (1,25 – 1,89) Ratele de RCyCc în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib la 3 luni (54% şi 30%), 6 luni (70% şi 56%), 9 luni (75% şi 63%), 24 luni (80% şi 74%), 36 luni (83% şi 77%), 48 luni (83% şi 79%) şi 60 luni (83% şi 79%) au corespuns obiectivului principal. Ratele RMM în grupurile de tratament cu dasatinib şi respectiv imatinib la 3 luni (8% şi 0,4%), 6 luni (27% şi 8%), 9 luni (39% şi 18%), 12 luni (46% şi 28%), 24 luni (64% şi 46%), 36 luni (67% şi 55%), 48 luni (73% şi 60%) şi 60 luni (76% şi 64%) au corespuns de asemenea obiectivului principal. Ratele de RMM în funcţie de repere temporale specifice sunt reprezentate grafic în Figura 2. Ratele de RMM au fost constant mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib. Figura 2: Ratele de RMM în timp - toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤0,01% (reducere de 4-log) în orice moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (54,1% versus 45%). Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤0,0032% (reducere de 4,5-log) în orice moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (44% versus 34%). Ratele de RM4.5 în timp sunt reprezentate grafic în Figura 3. Ratele de RM4.5 în timp au fost constant mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib. Figura 3: Ratele de RM4.5 în timp – toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică 24 Rata RMM în orice moment în fiecare grup de risc determinat prin scorul Hasford a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (risc scăzut: 90% şi 69%; risc intermediar: 71% şi 65%; respectiv risc crescut: 67% şi 54%). Într-o analiză suplimentară, mai mulţi pacienţi trataţi cu dasatinib (84%) au înregistrat răspuns molecular precoce (definit ca niveluri ale BCL-ABL ≤ 10% la 3 luni) comparativ cu pacienţii trataţi cu imatinib (64%). Pacienţii care au înregistrat răspuns molecular precoce au avut un risc mai mic de transformare, rată mai mare de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) şi rată mai mare a supravieţuirii globale (SG), aşa cum se arată în Tabelul 10. Tabelul 10: Pacienţi trataţi cu dasatinib cu niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% şi > 10% la 3 luni Dasatinib N = 235 Număr de pacienți (%) Transformare la 60 luni, n/N (%) Rata SFP la 60 luni (IÎ 95%) Rata SG la 60 luni (95% IÎ) Pacienţi cu niveluri BCR- ABL ≤ 10% la 3 luni Pacienţi cu niveluri BCR- ABL > 10% la 3 luni 198 (84,3) 6/198 (3,0) 92,0% (89,6, 95,2) 93,8% (89,3, 96,4) 37 (15,7) 5/37 (13,5) 73,8% (52,0, 86,8) 80,6% (63,5, 90,2) Rata de SG în funcţie de repere temporale specifice este reprezentată grafic în Figura 4. Rata de SG a fost constant mai mare la pacienţii trataţi cu dasatinib care au obţinut un nivel BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni comparativ cu cei care nu au obţinut un astfel de nivel. Figura 4: Reprezentare grafică de referinţă pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului cu dasatinib în funcţie de nivelul BCR-ABL (≤ 10% sau > 10%) la 3 luni într-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică 25 GRUP <10% <10% # DECESE / # PACIENȚI 14/198 8/37 MEDIANA (IÎ 95%) .(.-.) .(.-.) RISC RELATIV (IÎ 95%) 0,29 (0,12 – 0,69) Progresia bolii a fost definită drept creşterea numărului celulelor albe în pofida conduitei terapeutice adecvate, pierderea RHC, RCy parţial sau RCyC, progresia la faza accelerată sau blastică sau decesul. Rata estimată a SFP la 60 luni a fost 88,9% (IÎ: 84%-92,4%) pentru ambele grupuri de tratament cu dasatinib şi imatinib. La 60 luni, transformarea la faza accelerată sau blastică a apărut la câţiva dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (n=8; 3%) comparativ cu cei trataţi cu imatinib (n=15; 5,8%). Ratele estimate de supravieţuire la 60 luni pentru pacienţii trataţi cu dasatinib şi imatinib au fost 90,9% (IÎ: 86,6% - 93,8%) şi, respectiv, 89,6% (IÎ: 85,2% - 92,8%). Nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte SG (RR 1,01, IÎ 95%: 0,58-1,73, p= 0,9800) şi SFP (RR 1,00, IÎ 95%: 0,58-1,72, p = 0,9998) între dasatinib şi imatinib. La pacienţii care au raportat progresia bolii sau oprirea tratamentului cu dasatinib sau imatinib, secvenţierea genei BCR-ABL a fost efectuată pe probe de sânge de la pacienţi, în cazul în care acestea au fost disponibile. Rate similare de apariţie a mutaţiilor au fost observate în ambele braţe de tratament. Mutaţiile detectate în rândul pacienţilor trataţi cu dasatinib au fost T315I, F317I/L şi V299L. Un spectru diferit de mutaţii a fost detectat în braţul de tratament cu imatinib. Pe baza datelor in vitro, dasatinib nu pare a fi activ împotriva mutaţiei T315I. LMC în fază cronică – rezistentă sau intolerantă la terapia anterioară cu imatinib Două studii clinice s-au desfăşurat la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib; ţinta de eficacitate primară în aceste studii a fost Răspunsul Citogenetic Major (RCyM). Studiul 1 Un studiu deschis, randomizat, necomparativ, multicentric s-a desfăşurat la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Ei au fost randomizaţi (2:1) fie pe dasatinib (70 mg de două ori pe zi) fie pe imatinib (400 mg de două ori pe zi). Transferul la celălalt braţ de tratament a fost permis dacă pacienţii dovedeau evoluţia bolii sau intoleranţă care nu putea fi gestionată cu modificarea dozei. Criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la 12 săptămâni. Sunt disponibile rezultatele pentru 150 pacienţi: 101 au fost randomizaţi pe dasatinib şi 49 pe imatinib (toţi rezistenţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la randomizare a fost de 64 de luni pentru grupul pe dasatinib şi 52 luni pentru cel pe imatinib. Toţi pacienţii au fost pre-trataţi intensiv. Răspunsul hematologic complet anterior (RHC) la imatinib a fost atins în 93% din întreaga populaţie de pacienţi. Un RCyM anterior la imatinib a fost atins la 28% şi 29% din pacienţi în braţul de dasatinib şi, respectiv, imatinib. 26 Durata mediană a tratamentului a fost de 23 luni pentru dasatinib (cu 44% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum) şi de 3 luni pentru imatinib (cu 10% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum). Nouăzeci şi trei la sută dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi 82% dintre pacienţii din braţul cu imatinib au atins RHC înainte de transfer. La 3 luni, RCyM s-a produs mai frecvent în braţul cu dasatinib (36%) decât în cel cu imatinib (29%). De notat că 22% pacienţi au raportat un răspuns citogenetic complet (RCyC) în braţul cu dasatinib, în timp ce doar 8% au atins RCyC în braţul cu imatinib. În cazul tratamentului şi urmăririi pe termen lung (durată mediană: 24 luni), RCyM a fost obţinut de 53% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (RCyC la 44%) şi de 33% dintre pacienţii trataţi cu imatinib (RCyC la 18%) înainte de transfer. În rândul pacienţilor trataţi cu imatinib în doză de 400 mg înainte de includerea în studiu, RCyM a fost obţinut de 61% dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi de 50% dintre pacienţii din braţul cu imatinib. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 1 an a fost de 92% (IÎ 95%: [85%-100%]) pentru dasatinib (RCyC 97%, IÎ 95%: [92%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%). Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 90% (IÎ 95%: [82%-98%]) pentru dasatinib (RCyC 94%, IÎ 95%: [87%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%). Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi cu supravieţuire fără progresia bolii (SFP) timp de 1 an a fost de 91% (IÎ 95%: [85%-97%]) pentru dasatinib şi de 73% (IÎ 95%: [54%-91%]) pentru imatinib. Proporţia de pacienţi cu SFP la 2 ani a fost de 86% (IÎ 95%: [78%-93%]) pentru dasatinib şi de 65% (IÎ 95%: [43%-87%]) pentru imatinib. Un total de 43% pacienţi în braţul cu dasatinib şi 82% în cel cu imatinib au avut eşec terapeutic, definit ca evoluţie a bolii sau transfer la celălalt braţ (lipsa răspunsului, intoleranţă la medicamentul de studiu, etc.). Rata de răspuns molecular major (definit ca transcript-urile BCR-ABL/control ≤ 0,1% prin RQ-PCR în probele de sânge periferic) înainte de transfer a fost 29% pentru dasatinib şi 12% pentru imatinib. Studiul 2 Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi rezistenţi sau intoleranţi la imatinib (adică: pacienţi care au manifestat toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu imatinib, fapt care a împiedicat continuarea tratamentului). Un total de 387 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (288 rezistenţi şi 99 intoleranţi). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 61 luni. Majoritatea pacienţilor (53%) a primit tratament anterior cu imatinib pentru mai mult de 3 ani. Majoritatea pacienţilor rezistenţi (72%) au primit > 600 mg imatinib. Pe lângă imatinib, 35% dintre pacienţi au primit anterior chimioterapie citotoxică, 65% au primit anterior interferon şi 10% au primit anterior transplant de celule stem. Treizeci şi opt la sută din pacienţi au avut mutaţii iniţiale cunoscute a conferi rezistenţă la imatinib. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 24 luni, cu 51% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rezultatele de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. RCyM a fost obţinut de 55% dintre pacienţii rezistenţi la imatinib şi de 82% dintre pacienţii intoleranţi la imatinib. La un minimum de 24 luni de monitorizare, 21 din cei 240 pacienţi care au atins RCyM au progresat, iar durata mediană a RCyM nu a fost atinsă. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, 95% (IÎ 95%: [92%-98%]) dintre pacienţi şi-au menţinut RCyM timp de 1 an, iar 88% (IÎ 95%: [83%-93%]) şi-au menţinut RCyM timp de 2 ani. Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyC timp de 1 an a fost de 97% (IÎ 95%: [94%-99%]), iar timp de 2 ani a fost de 90% (IÎ 95%: [86%-95%]). Patruzeci şi doi la sută dintre pacienţii rezistenţi la imatinib fără RCyM anterior la imatinib (n= 188) au obţinut RCyM cu dasatinib. Au existat 45 de mutaţii diferite BCR-ABL la 38% dintre pacienţii înrolaţi în acest studiu. Răspunsul hematologic complet sau RCyM a fost obţinut la pacienţi manifestând o varietate de mutaţii BCR- BL asociate cu rezistenţa la imatinib, cu excepţia T315I. Ratele de RCyM la 2 ani au fost similare, indiferent dacă pacienţii aveau iniţial vreo mutaţie BCR-ABL, o mutaţie a ansei P sau nicio mutaţie (63%, 61% şi, respectiv, 62%). 27 În rândul pacienţilor rezistenţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 88% (IÎ 95%: [84%-92%]) la 1 an şi de 75% (IÎ 95%: [69%-81%]) la 2 ani. În rândul pacienţilor intoleranţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 98% (IÎ 95%: [95%-100%]) la 1 an şi de 94% (IÎ 95%: [88%-99%]) la 2 ani. Rata răspunsului molecular major la 24 de luni a fost de 45% (35% pentru pacienţii rezistenţi la imatinib şi 74% pentru pacienţii intoleranţi la imatinib). LMC fazǎ accelerată Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib. Un total de 174 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (161 rezistenţi şi 13 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 82 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 14 luni cu 31% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 41 pacienţi cu un RCyC) a fost de 46% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. LMC fazǎ blastică de tip mieloid Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib. Un total de 109 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (99 rezistenţi şi 10 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 48 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3,5 luni cu 12% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 19 pacienţi cu un RCyC) a fost de 68% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. LMC fază blastică de tip limfoid şi LAL Ph+ Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid sau LAL Ph+ care au fost intoleranţi sau rezistenţi la terapia anterioară cu imatinib. Un total de 48 pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (42 rezistenţi şi 6 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 28 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 2% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 22 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 50% la 24 de luni. În plus, 46 pacienţi cu LAL Ph+ au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (44 rezistenţi şi 2 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 18 luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 7% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 25 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 52% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. De notat, răspunsul hematologic major (RHMa) a fost atins repede (de cele mai multe ori în primele 35 de zile de la prima administrare a dasatinib la pacienţi cu LMC faza blastică limfoidă şi în 55 de zile la pacienţii cu LAL Ph+). Tabelul 11: Eficacitatea în studiile clinice de fază II, cu un singur braţ, cu dasatiniba Cronică (n= 387) Accelerată (n= 174) Blastică de tip mieloid (n= 109) Blastică de tip limfoid (n= 48) LaL Ph+ (n= 46) Rata de răspuns hematologicb (%) RHMa (95% ÎI) RHC (95% ÎI) NEL (95% ÎI) n/a 91% (88-94) n/a 64% (57-72) 50% (42-58) 14% (10-21) 33% (24-43) 26% (18-35) 7% (3-14) 35% (22-51) 29% (17-44) 6% (1-17) 41% (27-57) 35% (21-50) 7% (1-18) Durata RHMa (%; estimări Kaplan-Meier) 1 an 2 ani n/a n/a 79% (71-87) 60% (50-70) 71% (55-87) 41% (21-60) 29% (3-56) 10% (0-28) 32% (8-56) 24% (2-47) Răspuns citogeneticc (%) RCyM (IÎ 95%) 62% (57-67) 40% (33-48) RCyC (IÎ 95%) 54% (48-59) 33% (26-41) 34% (25-44) 27% (19-36) 52% (37-67) 46% (31-61) 57% (41-71) 54% (39-69) Supraviețuirea (%; estimări Kaplan-Meier) 28 Fără progrese 1 an 2 ani Globală 91% (88-94) 64% (57-72) 80% (75-84) 46% (38-54) 35% (25-45) 20% (11-29) 14% (3-25) 5% (0-13) 21% (9-34) 12% (2-23) 1 an 2 ani 97% (95-99) 83% (77-89) 94% (91-97) 72% (64-79) 48% (38-59) 38% (27-50) 30% (14-47) 26% (10-42) 35% (20-51) 31% (16-47) Datele descrise în acest tabel sunt din studiile care utilizează o doză iniţială de 70 mg de două ori pe zi. Vezi pct. 4.2 pentru doza iniţială recomandată. a Numerele îngroşate (bold) sunt rezultatele obiectivelor primare. b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic major: (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + fără semne de leucemie (no evidence of leukaemia, NEL) RHC (LMC în fază cronică): Leucocite (WBC) ≤ LSVN instituţională, plachete < 450000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară. RHC (LMC avansată/ LAL Ph+): WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară. NEL: aceleaşi criterii ca şi la RHC dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau plachete ≥ 20000/mm3 şi ≤ 100000/mm3. c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%-35%). RCyM (0%- 35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale. n/a = nu se aplică; IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale. Răspunsul la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă după tratamentul cu dasatinib nu a fost pe deplin evaluat. Studii clinice de fază III la pacienţi cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă şi LAL Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib Două studii randomizate, deschise au fost desfăşurate pentru a evalua eficacitatea dasatinibului administrat o dată pe zi, comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. Rezultatele descrise mai jos se bazează pe o perioadă minimă de monitorizare de 2 ani şi 7 ani după iniţierea tratamentului cu dasatinib. Studiul 1 Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază cronică, criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la pacienţii rezistenţi la imatinib. Principalul criteriu final secundar a fost RCyM în funcţie de nivelul dozei zilnice totale la pacienţii rezistenţi la imatinib. Alte criterii finale secundare au inclus durata RCyM, SFP şi supravieţuirea globală. Un număr total de 670 pacienţi, dintre care 497 erau rezistenţi la imatinib, au fost randomizați în grupuri de tratament cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii aflaţi încă sub tratament care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de minim 5 ani (n=205) a fost de 59 de luni (interval 28-66 luni). Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii la 7 ani de monitorizare a fost de 29,8 luni (interval < 1-92,9 luni). Eficacitatea a fost realizată în toate grupurile de tratament cu dasatinib, administrarea o dată pe zi demonstrând o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare a eficacităţii (diferenţa în RCyM 1,9%; intervalul de încredere 95% [-6,8-10,6%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 100 mg o dată pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelele 12 şi 13. Tabelul 12: Eficacitatea dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază cronică (rezultate la 2 ani) cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba 29 92% (86–95) n=167 n=124 63% (56–71) 59% (50–68) Toți pacienții Pacienți rezistenți la imatinib Rata de răspuns hematologicb (%) (IÎ 95%) RHC Răspuns citogeneticc (%) (IÎ 95%) RCyM Toți pacienții Pacienți rezistenți la imatinib RCyC Toți pacienții Pacienți rezistenți la imatinib Răspuns molecular major la pacienții care au obținut RCyCd (%) (IÎ 95%) Toți pacienții Pacienți rezistenți la imatinib a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi. b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic complet (RHC) (LMC în fază cronică): WBC ≤ LSVN instituţională, plachete <450000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, <5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, <20% bazofile în sângele periferic şi fără implicare extramedulară. c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%–35%). RCyM (0%– 35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale. d Criterii de răspuns molecular major: Definite ca BCR-ABL/transcripturi control ≤ 0,1% prin RQ- PCR din sângele periferic. 50% (42–58) 44% (35–53) 69% (58–79) 72% (58–83) Tabelul 13: Eficacitatea pe termen lung a dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba Răspuns molecular major Toți pacienții Pacienți rezistenți la imatinib Pacienți intoleranți la imatinib Supraviețuire fără progresia boliib Toți pacienții 1 an NA NA NA Perioadă minimă de monitorizare 2 ani 5 ani 7 ani 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51) Pacienți rezistenți la imatinib 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 97% (92, 100) Pacienți intoleranți la imatinib Supraviețuire globală Toți pacienții Pacienți rezistenți la imatinib Pacienți intoleranți la imatinib a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi. b Progresia a fost definită ca o creştere a numărului de leucocite, pierdere a RHC sau RCyM, ≥30% creştere metafaze Ph+, boală în faza FA/FB confirmată sau deces. SFP a fost analizată conform principiului intenţiei de tratament şi pacienţii au fost monitorizaţi până la apariţia evenimentelor, incluzând tratamentul ulterior. 96% (93, 99) 94% (90, 98) 100% (100, 100) 91% (86, 96) 89% (84, 95) 95% (88, 100) 78% (72, 85) 77% (69, 85) 82% (70, 94) 51% (32, 67) 65% (56, 72) 63% (53, 71) 70% (52, 82) Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi la care s-a menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 93% (IÎ 95%: [88%-98%]). Eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată la pacienţii intoleranţi la imatinib. La această populaţie de pacienţi care au primit 100 mg o dată pe zi, RCyM a fost obţinut la 77% şi RCyC la 67%. Studiul 2 30 Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, obiectivul final primar a fost RHMa. Un număr total de 611 pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu dasatinib 140 mg o dată pe zi, fie în cel cu 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 6 luni (interval < 0,03-31 luni). Administrarea o dată pe zi a demonstrat o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi în ceea ce priveşte obiectivul final primar referitor la eficacitate (diferenţa în RHMa 0,8%; intervalul de încredere 95% [-7,1 8,7%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Ratele de răspuns sunt prezentate în Tabelul 14. Tabelul 14: Eficacitatea dasatinib într-un studiu de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază avansată şi LAL Ph+ (rezultate la 2 ani)a Accelerată (n= 158) 66% (59-74) 47% (40-56) 19% (13-26) 39% (31-47) Blastică de tip mieloid (n= 75) 28% (18-40) 17% (10-28) 11% (5-20) 28% (18-40) Blastică de tip limfoid (n= 33) 42% (26-61) 21% (9-39) 21% (9-39) 52% (34-69) LaL Ph+ (n= 40) 38% (23-54) 33% (19-49) 5% (1-17) 70% (54-83) RHMab (IÎ 95%) RHCb (IÎ 95%) NELb (IÎ 95%) RCyMc (IÎ 95%) 32% (25-40) RCyC (IÎ 95%) a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + niciun semn de leucemie (no evidence of leukaemia, NEL) 39% (23-58) 17% (10-28) 50% (34-66) RHC: WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară. NEL: aceleaşi criterii ca şi pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau trombocite ≥ 20000/mm3 şi ≤ 100000/mm3. c RCyM combină atât răspunsul complet (0% metafaze Ph+) cât şi pe cel parţial (> 0%-35%). IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale. La pacienţii cu LMC în fază accelerată trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa şi supravieţuirea globală mediană nu au fost atinse, iar SFP mediană a fost de 25 de luni. La pacienţii cu LMC în fază blastică mieloidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 8 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 8 luni. La pacienţii cu LMC în fază blastică limfoidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 5 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 11 luni. La pacienţii cu LAL Ph+ trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 7 luni. Copii şi adolescenţi Copii și adolescenți cu LMC Dintre cei 130 de pacienți cu LMC în fază cronică tratați în două studii pediatrice, un studiu de fază I, deschis, nerandomizat, cu doză variabilă și un studiu de fază II, deschis, nerandomizat, 84 de pacienți 31 (exclusiv din studiul de fază II) au fost nou diagnosticați cu LMC în fază cronică și 46 de pacienți (17 din studiul de fază I și 29 din studiul de fază II) au fost rezistenți sau intoleranți la tratamentul anterior cu imatinib. Nouăzeci și șapte dintre cei 130 de pacienți pediatrici cu LMC în fază cronică au fost tratați cu dasatinib comprimate 60 mg/m2 o dată pe zi (doza maximă de 100 mg o dată pe zi pentru pacienții cu BSA înalt). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivele cheie de eficacitate au fost: răspunsul citogenetic complet (CCyR), răspunsul citogenetic major (MCyR) și răspunsul molecular major (MMR). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 15. Tabelul 15: Eficacitatea dasatinib la copii și adolescenți cu LMC în fază cronică Răspunsul cumulativ în timp, prin perioada minimă de urmărire 3 luni 6 luni 12 luni 24 luni CCyR (95% IÎ) Nou dignosticați (N = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5) Înainte de imatinib (N = 46)b 45,7% (30,9; 61;0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2) MCyR (95% IÎ) Nou dignosticați (N = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98.0% (89,6; 100) Înainte de imatinib (N = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89.1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4) MMR (95% IÎ) Nou dignosticați (N = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7) Înainte de imatinib (N = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1) a Pacienții din studiul pediatric faza II nou-diagnosticați cu LMC în fază cronică care primeau comprimate orale b Pacienții din studiile de fază I și de fază II la copii și adolescenți cu LMC în fază cronică rezistent la imatinib sau cu intoleranță la imatinib, care au primit comprimate orale În studiul de fază I pediatric, după un minim de 7 ani de urmărire în rândul celor 17 pacienți cu LMC în fază cronică rezistenți la imatinib sau care au intolerabilitate la imatinib, durata mediană a SFP a fost de 53,6 luni, iar rata OS a fost de 82,4%. În studiul pediatric de fază II, la pacienții cărora li s-au administrat comprimate, rata estimată a SFP pe 24 luni în rândul celor 51 de pacienți cu LMC în fază cronică nou diagnosticați a fost de 94,0% (82,6, 98,0) și 81,7% (61,4, 92,0) dintre cei 29 pacienți cu LMC în fază cronică rezistent la imatinib sau care au intolerabilitate la imatinib. După 24 de luni de urmărire, OS la pacienții nou diagnosticați a fost de 100% și 96,6% la pacienții cu rezistență la imatinib sau 32 care au intolerabilitate la imatinib. În studiul pediatric de fază II, 1 pacient nou diagnosticat și 2 pacienți rezistenți sau care au intolerabilitate la imatinib au progresat la LMC în fază blastică. Au fost 33 de pacienți nou-diagnosticați cu LMC în fază cronică care au primit dasatinib pulbere pentru suspensie orală la o doză de 72 mg/m2. Această doză reprezintă o expunere cu 30% mai mică comparativ cu doza recomandată. La acești pacienți, CCyR și MMR au fost CCyR: 87,9% [IÎ 95%: (71,8-96,6)] și MMR: 45,5% [IÎ 95% (28,1-63,6)] la 12 luni. Dintre pacienții copii și adolescenți cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib expuși anterior la imatinib, mutațiile detectate la sfârșitul tratamentului au fost: T315A, E255K și F317L. Cu toate acestea, E255K și F317L au fost de asemenea detectate înainte de tratament. Nu s-au detectat mutații la pacienții nou diagnosticați cu LMC în fază cronică la sfârșitul tratamentului. Copii și adolescenți cu LAL Eficacitatea dasatinib în asociere cu chimioterapia a fost evaluată într-un studiu pivot la copii și adolescenți cu vârsta peste un an, nou diagnosticați cu LAL Ph +. În acest studiu multicentric de fază II al dasatinibului, controlat istoric, adăugat la chimioterapia standard, 106 pacienți copii și adolescenți nou diagnosticați cu LAL Ph+, dintre care 104 pacienți au avut LAL Ph+ confirmat, au fost tratați cu doză zilnică de dasatinib 60 mg/m2 într-un regim de dozare continuu timp de până la 24 de luni, în asociere cu chimioterapie. Optzeci și doi de pacienți au primit exclusiv comprimate cu dasatinib și 24 de pacienți au primit cel puțin o dată dasatinib pulbere pentru suspensie orală, dintre care 8 au primit exclusiv dasatinib pulbere pentru suspensie orală. Schema de chimioterapie standard a fost aceeași cu cea utilizată în studiul AIEOP-BFM ALL 2000 (protocolul chimioterapeutic standard cu chimioterapie standard). Obiectivul principal de eficacitate a fost supraviețuirea 3 ani fără evenimente (EFS), care a fost de 65,5% (55,5, 73,7). Rata negativă a bolii reziduale minime (BRM) evaluată prin rearanjarea Ig/TCR a fost de 71,7% până la sfârșitul consolidării la toți pacienții tratați. Atunci când această rată s-a bazat pe 85 pacienți cu evaluări Ig/TCR, estimarea a fost de 89,4%. Ratele de negativitate ale BRM la sfârșitul inducției și consolidării, măsurate prin citometria de flux, au fost de 66,0%, respectiv de 84,0%. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale dasatinib au fost evaluate la 229 subiecţi sănătoşi adulţi şi la 84 pacienţi. Absorbţie Dasatinib e absorbit rapid la pacienţii la care s-a administrat oral, cu concentraţii maxime între 0,5 - 3 ore. La administrarea orală, creşterea expunerii medii (ASCτ) este aproximativ proporţională cu creşterea dozei în cadrul intervalului de doze de la 25 mg la 120 mg de două ori pe zi. Timpul de înjumătăţire total mediu al dasatinib este de aproximativ 5-6 ore la pacienţi. Datele obţinute pe subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 100 mg de dasatinib la 30 minute după o masă bogată în grăsimi au indicat o creştere de 14% a mediei ASC a dasatinib. O masă săracă în grăsimi cu 30 minute înainte de dasatinib a produs o creştere de 21% a mediei ASC a dasatinib. Efectele observate ale alimentaţiei nu reprezintă modificări clinice semnificative ale expunerii. Variabilitatea expunerii la Dasatinib este mai mare în repaus alimentar (47% CV) în comparație cu un regim alimentar cu conținut scăzut de grăsimi (39% CV) și un regim alimentar cu conținut ridicat de grăsimi (32% CV). Pe baza analizelor PK a populației de pacienți s-a estimat că variabilitatea expunerii la dasatinib se datorează în principal variabilității inter-ocazionale a biodisponibilității (44% CV) și, într-o măsură mai mică, se datorează variabilității inter-individuale a biodisponibilității și a variabilității inter- individuale a clearance-ului (30% și respectiv 32% CV). Nu se preconizează ca variabilitatea aletorie inter-ocazionale să afecteze expunerea cumulativă și eficacitatea sau siguranța. 33 Distribuţie La pacienţi, dasatinib are un volum aparent mare de distribuţie (2505 l), coeficient de variație (CV% 93%) sugerând că medicamentul este distribuit extensiv în spaţiul extravascular. La concentraţii relevante clinic de dasatinib, legarea de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 96% pe baza experimentelor in vitro. Metabolizare Dasatinib este metabolizat extensiv la oameni cu multiple enzime implicate în generarea metaboliţilor. La subiecţii sănătoşi cărora li s-au administrat 100 mg de dasatinib marcat cu [14C], dasatinib nemodificat a reprezentat 29% din radioactivitatea circulatorie din plasmă. Concentraţia în plasmă şi activitatea măsurată in vitro au indicat că metaboliţii dasatinib nu au un rol major în farmacologia observată a produsului. CYP3A4 este o enzimă majoră responsabilă pentru metabolizarea dasatinib. Eliminare Timpul mediu de înjumătățire al dasatinib este de 3 ore până la 5 ore. Clearance-ul mediu aparent aparent este de 363,8 L / oră (CV% 81,3%). Eliminarea se face preponderent prin fecale, în majoritate ca metaboliţi. În urma unei doze unice orale de dasatinib marcat cu [14C], aproximativ 89% din doză a fost eliminată în 10 zile, cu 4% şi 85% din radioactivitate recuperată din urină şi respectiv fecale. Dasatinib nemodificat a reprezentat 0,1% şi 19% din doză în urină şi respectiv în fecale, restul dozei fiind în metaboliţi. Insuficienţă renală şi hepatică Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dasatinibului în doză unică a fost evaluat la 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li s-a administrat o doză de 50 mg şi la 5 subiecţi cu insuficienţă hepatică severă cărora li s-a administrat o doză de 20 mg comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat o doză de 70 mg de dasatinib. Valorile Cmax şi ASC medii ale dasatinibului ajustat pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 47% şi, respectiv, 8%, la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile Cmax şi ASC medii ajustate pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 43% şi, respectiv, 28%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Dasatinib şi metaboliţii acestuia sunt puţin excretaţi prin rinichi. Copii și adolescenți Farmacocinetica dasatinibului a fost evaluată la 104 pacienți pediatrici cu leucemie sau tumori solide (72 care au primit formularea comprimatului și 32 care au primit pulberea pentru suspensie orală). În cadrul unui studiu de farmacocinetică pediatrică, expunerea la doză normalizată a dasatinibului (Cavg, Cmin și Cmax) pare a fi similară între 21 de pacienți LMC în fază cronică și 16 pacienți cu LAL Ph +. Farmacocinetica comprimatelor cu dasatinib a fost evaluată la 72 de pacienți pediatrici cu leucemie recidivantă sau refractară sau tumori solide la doze orale cuprinse între 60 și 120 mg/m2 o dată pe zi și de la 50 la 110 mg/m2 de două ori pe zi. Datele au fost reunite în două studii și au arătat că dasatinib a fost rapid absorbit. Media Tmax a fost observată între 0,5 și 6 ore, iar timpul mediu de înjumătățire a fost cuprins între 2 și 5 ore în toate nivelurile de doză și în grupurile de vârstă. Farmacocinetica Dasatinib a prezentat o proporționalitate a dozei cu o creștere a expunerii asociată cu doza observată la copii și adolescenți. Nu a existat o diferență semnificativă privind farmacocinetica dasatinib între copii și adolescenți. Mijloacele geometrice la doze normalizate ale Cmax de dasatinib, ASC (0-T) și ASC (INF) au fost similare între copii și adolescenți la doze diferite. O simulare bazată pe modelul farmacocinetic populational a prezis că recomandarea de dozare în funcție de greutatea corporală descrisă pentru comprimat în secțiunea 4.2 este de așteptat să asigure o expunere similară la o doză de comprimat de 60 mg/m2. Aceste date trebuie luate în considerare dacă pacienții trebuie să treacă de la comprimate la pulbere pentru suspensie orală sau invers. 5.3 Date preclinice de siguranţă 34 Profilul de siguranţă non-clinic al dasatinib a fost evaluat într-o o baterie de studii in vitro şi in vivo la şoarece, şobolan, maimuţă şi iepure. Toxicităţile primare s-au produs în sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid. Toxicitatea gastro-intestinală a limitat doza la şobolan şi maimuţă, deoarece intestinul a fost constant un organ ţintă. La şobolan, scăderile de la minim la mediu ale parametrilor eritrocitelor au fost însoţite de modificări ale măduvei osoase; modificări similare s-au produs la maimuţă, cu incidenţă mai scăzută. Toxicitatea limfoidă la şobolan a constat în sărăcirea limfoidă a ganglionilor limfatici, splinei şi timusului şi scăderea greutăţii organelor limfoide. Modificările din sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid au fost reversibile ca urmare a încetării tratamentului. Modificările renale la maimuţele care au fost tratate până la 9 luni s-au limitat la creşterea mineralizării de bază a rinichiului. S-a observat hemoragie cutanată într-un studiu cu doză unică orală la maimuţă, dar nu s-a observat în studiile cu doză repetată nici la maimuţe şi nici la şobolan. La şobolan, dasatinib a inhibat agregarea trombocitelor in vitro şi a prelungit timpul de sângerare a cuticulelor in vivo, dar nu a provocat sângerare spontană. Activitatea dasatinib in vitro în mostre de fibre hERG şi Purkinje a sugerat un potenţial de prelungire a repolarizării cardiace ventriculare (interval QT). Totuşi, într-un studiu cu doză unică in vivo la maimuţe monitorizate telemetric constant, nu au existat modificări ale intervalului QT sau ale formei undei EKG. Dasatinib nu a fost mutagenic în mostrele de celule bacteriane in vitro (testul Ames) şi nu a fost genotoxic într-un studiu in vivo al micronucleilor la şobolan. Dasatinib a fost clastogenic in vitro pentru divizarea celulelor ovariene la hamsterul chinezesc (OHC). Într-un studiu convenţional privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, dasatinib nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, dar a indus embrioletalitate la doze aproximativ egale expunerilor clinice la om. În studiile de dezvoltare embriofetală, dasatinib a indus, de asemenea, embrioletalitate cu scădere asociată a dimensiunii fetale la şobolan şi modificări scheletice fetale atât la şobolan cât şi la iepure. Aceste efecte s-au produs la doze care nu au determinat toxicitate maternă, indicând faptul că dasatinib este o substanţă toxică selectiv reproductivă de la implantare până la încheierea organogenezei. La şoarece, dasatinib a indus imunosupresia care a fost legată de doză şi a fost gestionată efectiv prin reducerea dozei şi/sau modificări ale schemei de dozare. Dasatinib are potenţial fototoxic observat in vitro prin test de fototoxicitate cu absorbţie în lumina roşie neutră pe fibroblaştii de şoarece. Dasatinib a fost considerat a fi non-fototoxic in vivo după o administrare orală unică la femelele de şoarece fără păr la expuneri de până la 3 ori expunerea la om după o administrare a dozei terapeutice recomandate (pe baza ASC). Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de doi ani, la şobolan, s-a administrat dasatinib în doze de 0,3, 1 şi 3 mg/kg/zi. Cea mai mare doză a determinat un nivel general de expunere plasmatică (ASC) echivalent cu expunerea la om pentru intervalul recomandat de doze iniţiale cuprins între 100 mg şi 140 mg pe zi. S-a observat o creştere semnificativă statistic a incidenţei combinate a carcinoamelor cu celule scuamoase şi a papiloamelor la nivelul uterului şi colului uterin pentru doze mari la femele şi a adenomului de prostată pentru doze mici la masculi. Nu este cunoscută importanţa pentru om a acestor constatări din studiul privind carcinogenitatea efectuat la şobolani. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină (E 460) Lactoză monohidrat 35 Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză (E 463) Stearat de magneziu (E 470b) Film Alcool polivinilic (E 1203) Dioxid de titan (E 171) Talc (E 553b) Monostearat de glicerol (E 471) Laurilsulfat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele sunt ambalate în blistere din Al/OPA-Al-PVC (blister tip calendar sau blister perforat unidoză) sau în flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii și un recipient din plastic (PEÎD) care conține silicagel și introduse în cutie de carton. Mărimi de ambalaj: 20 mg, 50 mg și 70 mg comprimate filmate Cutia conține 12 comprimate filmate în 1 blister tip calendar. Cutia conține 56 comprimate filmate în 4 blistere tip calendar a câte 14 comprimate filmate. Cutia conține 12 x 1 și 60 x 1 comprimate filmate în blistere perforate unidoză. Cutia conține un flacon cu 60 comprimate filmate. 100 mg comprimate filmate Cutia conține 10 comprimate filmate în 1 blister tip calendar. Cutia conține 10 x 1 și 30 x 1 comprimate filmate în blistere perforate unidoză. Cutia conține un flacon cu 30 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Comprimatele filmate sunt compuse dintr-un nucleu înconjurat de un strat de film pentru a preveni expunerea la substanța activă a profesioniștilor din domeniul sănătății. Totuși, dacă, comprimatele filmate sunt zdrobite sau rupte neintenționat, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să poarte mănuși de unică folosință pentru eliminarea corespunzătoare, pentru a minimiza riscul expunerii la nivelul pielii. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformiate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 36 Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca nr. 169A Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14969/2023/01-05 14970/2023/01-05 14971/2023/01-05 14972/2023/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2018 Data reînnoirii autorizației: Aprilie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 37