AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9510/2016/01-15 Anexa 2 9511/2016/01-12 9512/2016/01-12 9513/2016/01-12 9514/2016/01-12 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Quetiapină Teva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită Quetiapină Teva 150 mg comprimate cu eliberare prelungită Quetiapină Teva 200 mg comprimate cu eliberare prelungită Quetiapină Teva 300 mg comprimate cu eliberare prelungită Quetiapină Teva 400 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat de 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Fiecare comprimat de 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Fiecare comprimat de 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Fiecare comprimat de 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Fiecare comprimat de 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită. 50 mg Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare brună, marcate cu “Q50” pe o față. 150 mg Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare albă, marcate cu “Q150” pe o față. 200 mg Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare galbenă, marcate cu “Q200” pe o față. 300 mg Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare galben pal, marcate cu “Q300” pe o față. 400 mg Comprimate filmate biconvexe, oblongi, de culoare albă, marcate cu “Q400” pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 INDICAŢII TERAPEUTICE Quetiapina este indicată pentru: 1 • tratamentul schizofreniei • tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare - episoade depresive majore asociate tulburării bipolare - prevenirea recidivei afecţiunii bipolare la pacienţii cu episoade maniacale sau depresive care au răspuns la tratamentul anterior cu quetiapină. • tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TMD), care nu au răspuns optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte de începerea tratamentului, medicii ar trebui să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Există scheme diferite de dozare pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor. Adulţi: Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare Quetiapina ar trebui să fie administrată cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, cu toate acestea dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei. Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare Quetiapina se aministrează înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. La unii pacienţi, în cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg. Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii care au răspuns la tratamentul cu quetiapină pentru tratamentul acut al tulburării bipolare ar trebui să continue tratamentul cu aceeaşi doză de quetiapină administrată înainte de culcare. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficientă Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM: Quetiapina ar trebui administrată înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de 50 mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4. A fost observat efectul antidepresiv la doze de150 şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - a se vedea pct. 5.1 proprietăţi farmacodinamice) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii ar trebui să se asigure că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea de a creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient. 2 Schimbarea tratamentului quetiapinei comprimate cu eliberare imediată: Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei. Pacienți vâstnici Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient. La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o doză de50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Ar trebui utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu ar trebui să se facă înainte de ziua 22 de tratament. Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în cadrul afecţiunii bipolare. Copii şi adolescenţi Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei de experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în secţiunile 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în special în timpul perioadei iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, administrarea se va începe cu doze de 50 mg/zi. Dozele vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient. Mod de administrare Quetiapina trebuie administrată o dată pe zi, fără aport alimentar. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie împărţite, mestecate sau sfărâmate. Comprimatul cu eliberare prelungită își păstrează forma în timpul întregii digestii eliberând ingredientul activ și este eliminat intact în fecale. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este contraindicată. (vezi pct. 4.5). 3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Deoarece quetiapina are mai multe indicații terapeutice, profilul de siguranţă ar trebui să fie luat în considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată. Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată, însă pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei şi simptome extrapiramidale, vărsături, rinită şi sincopă) sau pot avea implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate), iar unul din efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi. În plus, implicaţiile cu privire la siguranţă utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru schizofrenie și tulburare bipolară (vezi pct. 4.8). Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice: Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale recuperării. În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala tratată. Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, ar trebui să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihiatrice. Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de ani. Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut ar trebui să însoţească tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice 4 modificare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome. În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD incidenţa de evenimente legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv pe o populație privind administrarea quetiapinei pentru tratamentul pacienților cu tulburare depresivă majoră a arătat un risc crescut de auto-vătămare și suicid la pacienții cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani fără antecedente de auto-vătămare în timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive. Risc metabolic Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice, parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul tratamentului. Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator în funcţie de simptomatologia clinică (vezi pct. 4.8). Simptome extrapiramidale În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare. Diskinezie tardivă Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu quetiapină ar trebui luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Somnolenţă şi ameţeli Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi poate fi luat în considerare întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi pct. 4.8), din moment ce episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu potenţialele efectele ale medicamentului. Quetiapina ar trebui să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Scăderea dozei sau 5 administrarea treptată ar trebui să fie luată în considerare în cazul în care apare hipotensiunea arterială ortostatică, în special la pacienţii cu boli cardiovasculare subdiacente. Sindrom de apnee în somn Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații. Convulsii În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8). Sindromul neuroleptic malign Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat. Neutropenie severă şi agranulocitoză Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În perioada după punerea pe piaţă, unele cazuri au fost fatale. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă de medicamente în antecedente. Totuşi, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc pre- existenţi.Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor (până când acestea depăşesc < 1,5 X 109) (vezi pct 5.1). Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată corespunzător în funcţie de simptomatologia clinică. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi. Efecte anticolinergice (muscarinice) Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi îngust (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9). Interacţiuni Vezi şi pct. 4.5. 6 Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul de sodiu). Greutate corporală Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină, şi ar trebui să fie monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Hiperglicemie Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinică adecvată se recomandă, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui să fie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat. Profilul lipidic Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total, şi scăderi ale valorilor colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Prelungirea intervalului QT În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc şi în administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5). Cardiomiopatie şi miocardită Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct 4.8). În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, întreruperea tratamentului cu quetiapină trebuie luată în considerare. Reacții adverse cutanate severe Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA), eritem multiform (EM) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) care pot să pună viața în pericol sau fatale au fost raportate foarte rar în timpul tratamentului cu quetiapină. RACS prezintă de obicei unul sau mai multe dintre următoarele simptome: erupție cutanată extinsă care poate fi pruriginoasă sau asociată cu pustule, dermatită exfoliativă, febră, limfadenopatie și posibilă eozinofilie sau neutrofilie. Cele mai multe dintre aceste reacții au apărut în decurs de 4 săptămâni de la inițierea tratamentului cu quetiapină, unele reacții RMESS au apărut în decurs de 6 săptămâni de la inițierea tratamentului cu quetiapină. Dacă apar semne și simptome ale acestor reacții cutanate severe, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat. 7 Sindromul de întrerupere Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea, vărsăturile, ameţelile, iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una până la două săptămâni (vezi pct. 4.8). Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei Quetiapina nu este utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei. Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc crescut. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral. În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. În două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Pacienţi vârstnici cu boala Parkinson (BP)/parkinsonism Un studiu populațional retrospectiv al quetiapinei pentru tratamentul pacienților cu TMD a arătat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta > 65 ani. Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Trebuie să se acorde atenție dacă quetiapina este prescrisă pacienților vârstnici cu BP. Disfagia Au fost raportate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie. Constipaţia şi obstrucţia intestinală Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau nu prezentau simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi urgent. Tromboembolism venos (TEV) Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Pancreatită Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din raportările primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc, mulţi pacienţi au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.8), calculii biliari şi consumul de alcool etilic. Informaţii suplimentare Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament. 8 Utilizarea improprie și abuzul: Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Poate fi necesară precauție atunci când se prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool etilic sau droguri. Excipienți Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central, precum şi împreună cu alcoolul etilic. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4). Enzima CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori mai mare a ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu suc de grapefruit. Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina. Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%. La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4). Farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6). Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%. Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina. Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină. Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea concomitentă de litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, a fost observată o 9 incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul la care s-a administrat asociat placebo (vezi şi pct. 5.1). Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi care au primit valproat, quetiapină sau ambele a observat o incidenţă mai mare de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei la grupul tratat cu combinaţia de medicamente comparativ cu grupurile de monoterapie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli cardiovasculare. Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc. Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este recomandată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Primul trimestru Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina ar trebui să fie utilizată în timpul sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. Trimestrul al treilea Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu quetiapină, luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta. 4.8 Reacţii adverse 10 Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării quetiapinei (≥10%) sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale valorilor trigliceridelor plasmatice, creşteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scăderea colesterolului HDL, creştere ponderală, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale. Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos (Tabelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe Medicale (CIOMS III Working Group, 1995). Tabelul 1 Reacții adverse asociate cu tratamentul cu quetiapină Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente: Rare Foarte Rare Cu frecvenţă necunoscută Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Scăderea hemoglobinei 22 1, 28 Leucopenie scăderea numărului de , 1 , neutrofile creşterea numărului de eozinofile 27 Hiperprolactine- 15 , scăderi mie ale concentraţiilor plasmatice ale 24 total, T 4 scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale T 24 4 liber, creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale 24 TSH Apetit alimentar crescut, creşterea glucozei în sânge până la valori 6, hiperglicemice 30 Tulburări metabolice şi de nutriţie Creşteri ale concentraţiilor serice de 10,30 trigliceride Creşteri ale colesterolemiei totale (predominant LDL 11, 30 colesterol) Scădere a concentraţiilor Agranulocitoza 26 1 Neutropenie Trombocitopenie, Anemie, scăderea numărului de trombocite 13 Hipersensibilitate (incluzând reacţii alergice la nivelul pielii) Scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale T 24 3 liber, Hipotiroidism 21 Reacţie anafilactică 5 Secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic Hiponatremie Diabet zaharat 19 , 1,5 Sindrom metabolic 29 Exacerbare a unui diabet zaharat preexistent 11 Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări oculare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat plasmatice ale HDL 17,30 , colesterol Creştere ponderală 8,30 , 4, 16 Ameţeli , 2, 16 , somnolenţă cefalee, Simptome extrapiramidale 1, 21 Somnambulism şi simptomatologie asociată ca vorbit în somn sau tulburări alimentare în somn Vise anormale şi coşmaruri, Ideaţie suicidară şi comportament 20 suicidar Dizartrie 1 Convulsii , Sindromul picioarelor neliniştite, Dischinezie , Sincopă 1,5 tardivă 4, 16 , Stare confuzională Prelungire a intervalului 1,12,18 QT 4 Tahicardie 23 Palpitaţii , Bradicardie 32 Vedere înceţoşată Hipotensiune arterială ortostatică 4, 16 23 Dispnee Rinită Xerostomie Constipaţie, dispepsie, 7 Disfagie Cardiomiopa tie, miocardită Tromboembo- lism venos 1 Accident vascular cerebral33 1 , Pancreatită Obstrucţie intestinală/Ileus 25 vomă Creşteri ale valorilor serice ale alaninaminotran 3 sferazei (ALT) Creşteri ale concentraţiilor plasmatice a 3 gamma-GT 5 Icter , Hepatită Creşteri ale valorilor serice ale aspartat aminotransferazei 3 (AST) 12 Angioedem 5 , sindrom Stevens- 5 Johnson Necroliză epidermică toxică, Eritem polimorf, Pustuloza Exantematic ă generalizată Acută (PEGA), Erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), Vasculită cutanată Sindrom de întrerupere la nou 31 născut Rabdomioli ză Retenţie urinară Disfuncţie sexuală Priapism, galactoree, mărire de volum a sânilor, tulburări menstruale Sindrom neuroleptic 1 , malign hipotermie Creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei 14 Tulburări musculoschel etice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Sarcină, afecţiuni puerperale şi perinatale Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Simptome de 1, 9 întrerupere Astenie uşoară, edeme periferice, iritabilitate, febră 1. Vezi pct.4.4 2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea dispare în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei. 3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile în cazul administrării continue a quetiapinei. 4. Similar altor antipsihotice cu activitate adrenergică alfa1, quetiapina poate induce hipotensiune arterială ortostatică de obicei, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale a tratamentului. (Vezi pct. 4.4). 5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei cu eliberare imediată. 6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/L) cel puţin o dată. 7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină vs. placebo a fost observată în studiile clinice pentru depresie bipolară. 13 8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea iniţială. Apare predominant în timpul primelor săptămâni de tratament la adulţi. 9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a descrescut semnificativ la o săptămână după întreruperea tratamentului. 10. Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi <18 ani) la cel puţin o determinare. 11. Colesterol ≥240mg/dl (≥6,2064mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) în cel puţin o ocazie sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienţi <18 ani) în cel puţin o ocazie. O creştere a colesterolului LDL de ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). 12. Vezi mai jos. 13. Trombocite ≥100 x 109/l în cel puţin o ocazie. 14. Pe baza rapoartelor din studiile clinice a evenimentelor adverse, creşterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine nu este asociată cu sindrom neuroleptic malign. 15. Prolactinemia (pacienţi >18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/l) bărbaţi; >30μg/l (>1304,34 pmol/l) femei în orice moment. 16. Poate duce la căderi. 17. Colesterolul HDL: 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; 50 mg/dl (1.282 mmol/l) femei în orice moment. 18. Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la <450 msec la ≥450 msec, cu o creştere ≥ 30 msec. În studiile placebo controlate cu quetiapina modificarea medie şi incidenţa schimbării la pacienţi, la un nivel clinic semnificativ, este similară între quetiapină şi placebo. 19. Trecerea de la > 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l la ce puţin o determinare. 20. Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 21. Vezi pct. 5.1 22. Scăderea valorilor hemoglobinei până la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) femei, cel puţin o dată a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor. Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a fost -1,50 g/dl. 23. Aceste rapoarte au apărut frecvent când se stabileşte diagnosticul de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială ortostatică şi/sau boli cardiace/respiratorii de bază 24. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinic, în orice moment, în toate studiile clinice. Modificările la T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca <0,8 x LLN (pmol/l), iar modificările la TSH sunt > 5 mIU/l, în orice moment. 25. Pe baza ratei crescute de vărsături la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥65 ani). 26. Modificare de la valoarea iniţială >=1,5 x 109/l la <0,5 x 109/l, în orice moment al tratamentului. 27. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinic, în orice moment, în toate studiile clinice. Modificările la eozinofile sunt definite ca >1x 109 celule/l, în orice moment. 28. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinic, în orice moment, în toate studiile clinice. Modificările la WBC sunt definite ca ≤ 3X109celule/l, în orice moment. 29. Pe baza rapoartelor de evenimente adverse ale sindromului metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină. 30. În studiile clinice. la unii pacienţi a fost observată o agravare a mai mult de unul dintre factorii metabolic legaţi de greutate, glicemie şi lipide (vezi pct. 4.4). 31. Vezi pct.4.6. 32. Poate să apară la iniţierea tratamentului sau aproape de iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe rapoartele de evenimente adverse privind bradicardia şi de evenimente asociate din toate studiile clinice cu quetiapină. 33. Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv nerandomizat. În urma administrării de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate efecte de clasă. Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul Stevenss-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (NET) și reacția medicamentului cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) au fost raportate foarte rar în timpul tratamentului quetiapină. Copii şi adolescenţi 14 Aceleşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă. Tabelul 2. Reacții adverse asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă. Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări endocrine Foarte frecvente Frecvente Creştere a prolactinemiei 1 Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere a apetitului alimentar Tulburări ale sistemului nervos 3, 4 Simptome extrapiramidale Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Creştere a tensiunii arteriale 2 Vărsături Sincopă Rinită Iritabilitate 3 1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii de prolactină > 100 μg/l. 2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi. 3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. 4. Vezi pct. 5.1 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exagerării efectelor farmacologice cunoscute ale substanţei active, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială. Supradozajul poate conduce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces. Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse la supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipertensiune arterială ortostatică). Tratamentul supradozajului 15 Nu există niciun antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se oxigenarea şi ventilaţia corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului cardiovascular. Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi trataţi cu fisostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilităţii cardiace. Fisostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza fisostigmina în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS. Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere. În caz de supradozaj, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată cu măsuri adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Adrenalina şi dopamina ar trebui evitate, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială prin stabilirea blocadei alfa indusă de quetiapină. Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea acestuia. În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată. În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior. Lavajul gastric de rutină poate să nu fie eficient în îndepărtarea bezoarului din cauza consistenței lipicioase a masei asemănătoare gumei. În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză medicamentoasă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04 Mecanism de acţiune Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la simptomele extrapiramidale (SEP) reduse ale quetiapinei comparativ cu antipsihoticele tipice. Quetiapina și norquetiapina nu au nici o afinitate apreciabilă la receptorii benzodiazepinici, dar prezintă o afinitate ridicată la receptorii histaminergici și α1-adrenergici și afinitate moderată la receptorii α2-adrenergici. Quetiapina are, de asemenea, o afinitate scăzută sau nu are deloc pentru receptorii muscarinici, în timp ce norquetiapina are afinitate moderată până la ridicată la mai mulți receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anti-colinergice (efecte muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca antidepresiv. 16 Efecte farmacodinamice Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D2. În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8). Eficacitate clinică Schizofrenie Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic. Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi. Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi. Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni) În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală, dar acestea nu s-au accentuat în cazul continuării tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită. Tulburare bipolară În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt 17 limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total. În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe din cadrul tulburării afectivă bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superior faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg. În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale. În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat. Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, diferenta în îmbunătăţirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită şi grupul tratat cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu comparativ cu 68% în grupul cu terapie asociată cu placebo). Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurenţei la pacienţi tratați pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariția unui nou eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară. Episoade depresive majore în cadrul TDM Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte). Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos). 18 Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă: În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte). În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapina administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo. În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%. Siguranţa clinică În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de studiu. În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut 19 cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea quetiapinei comprimate cu eliberare prelungită cu litiu determină la mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină comprimate cu eliberare prelungită şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%). Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s- a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo. În toate studiile placebo controlate cu administrare în monoterapie efectuate la pacienții cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 x 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa modificării la >0,5-<1,0 x 109/l a fost aceeaşi (0,2%) atât la pacienţii trataţi cu quetiapină, cât şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 x 109/l la intrarea în studiu, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% și de <0,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi mici ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni. Incidenţa de schimburi în TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenţa reciprocă, schimburi potenţial clinic semnificativă a T3 sau T4 si TSH, în aceste studii au fost rare, iar modificările observate în nivelurile de hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament cu quetiapină, cu nici o reducere suplimentară în timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului. Cataractă/opacifierea cristalinului Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină (200- 800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai 20 mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de la expunere. Copii şi adolescenţi Eficacitate clinică Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3 săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice. În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi – 6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo. Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de doze mai mari a determinat rate de răspuns mai mici. Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, efectuat cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată. Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest grup de vârstă. Siguranţa clinică În studiile clinice de scurtă durată efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi descrise mai sus, incidenţa SEP în braţul activ vs. placebo a fost de 12,9% vs. 5,3% în schizofrenie, 3,6% vs. 1,1% în tulburarea bipoară şi 1,1% vs. 0% în depresia bipolară. Incidenţa creşterii în greutate ≥ 7% a greutăţii corporale în braţul activ vs. placebo a fost de 17% vs. 2,5% în schizofrenie şi tulburarea bipoară şi 12,5% vs. 6% în depresia bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în braţul activ vs. placebo a fost de 1,4% vs. 1,3% în schizofrenie, 1,0% vs. 0% în tulburarea bipoară şi 1,1% vs. 0% în depresia bipolară. În perioada extinsă de urmărire post-tratament din studiul depresiei bipolare, la doi pacienţi au existat două evenimente suplimentare legate de suicid, unul dintre pacienţi fiind în tratament cu quetiapină la momentul evenimentului. Siguranţa pe termen lung Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n = 380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin ½ de deviaţie standard faţă de valoarea 21 iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după 26 săptămâni de tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (Tmax). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei. Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt echivalente, dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este cu 13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică. Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC al quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără alimente. Distribuţie Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice. Metabolizare Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează norquetipina şi este eliminată prin CYP3A4. Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea citocromului P450 după administrarea de quetiapinei. Eliminare Timpul de înjumatăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7 şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi 21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de norquetiapină excretată în urină este <5%. 22 Grupe speciale de pacienţi Sex: Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei. Vârstnici: Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel observat la adulţi cu vârsta de 18 şi 65 de ani. Insuficienţă renală: Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost scăzut cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali. Insuficienţă hepatică: Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12 adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28% şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii. Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi. 5.3. Date preclinice de siguranţă Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo. La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată: La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1). Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere cele obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 23 Nucleu Hipromeloză Celuloză microcristalină Citrat de sodiu anhidru Stearat de magneziu Film Dioxid de titan (E171) Hipromeloză Macrogol 400 Polisorbat 80 Oxid galben de fer (E172) (numai pentru 50 mg, 200 mg, 300 mg) Oxid roşu de fer (E172) (numai pentru 50 mg, 200 mg, 300 mg) Oxid negru de fer (E172) (numai pentru 50 mg, 300 mg) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blister din aluminiu 3 ani Flacon PEÎD 2 ani După prima deschidere a flaconului din PEÎD, medicamentul trebuie utilizat în termen de 60 de zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii speciale cu privire la temperatura de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC/PVDC-Al: 50 mg Cutii a câte 10, 10x1 (blister perforat cu doze unitare), 20, 30, 30x1 (blister perforat cu doze unitare), 50, 50x1 (blister perforat cu doze unitare) (ambalaj pentru uz spitalicesc), 56 (ambalaj tip calendar), 60, 60x1 (blister perforat cu doze unitare) 90, 100 sau 100x1 (blister perforat cu doze unitare) comprimate. 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg Cutii a câte 10, 20, 30, 50, 50x1 (blister perforat cu doze unitare) (ambalaj pentru uz spitalicesc), 56 (ambalaj tip calendar), 60, 90, 100 sau 100x1 (blister perforat cu doze unitare) comprimate. Flacoane din PEÎD, de culoare albă, opace, cu capac din PP de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii, opace şi cu desicant, a câte 50 ml sau 75 ml: Toate concentrațiile Cutii a câte 60 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 24 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9510/2016/01-15 9511/2016/01-12 9512/2016/01-12 9513/2016/01-12 9514/2016/01-12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii autorizației – Decembrie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2023 25