1 AUTORIZAȚIA DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 13791/2021/01-54 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de sitagliptină monohidrat echivalentul a sitagliptină 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate de culoare roșu deschis, de formă ovală, biconvexe, marcate cu “SM 3” pe una dintre fețe şi cu dimensiuni de aproximativ 10,5 mm x 21 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Pentru pacienţii adulți cu diabet zaharat de tip 2: Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat ca adjuvant al dietei şi exerciţiului fizic pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, la pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie sau la cei care au fost deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptină şi metformină. Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în asociere cu o sulfoniluree (adică, terapie triplă) ca adjuvant al dietei şi exerciţiului fizic, la pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformină şi o sulfoniluree. Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat în terapia triplă cu un agonist de receptor gamma activat de proliferarea peroxizomilor (PPARγ) (ex.: tiazolidindionă) ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic la pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformină și agonist PPARγ. Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentuluicu insulină (ex. terapie triplă) fiind un adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, pentru 2 îmbunătățirea controlului glicemic atunci când doza stabilă de insulină și metformină în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat. 4.2 Doze și mod de administrare Posologie Doza tratamentului antihiperglicemic cu Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie individualizată în funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptină. Adulți cu o funcție renală normală (RFG ≥ 90 mL/min) Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie Pentru pacienţii care nu sunt controlaţi adecvat cu metformină în monoterapie, doza iniţială uzuală trebuie să asigure sitagliptina administrată sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) la care se adaugă doza de metformină administrată deja. Pentru pacienţii la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptină şi metformină Pentru pacienţi la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptină şi metformină, administrarea Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie iniţiată la dozele de sitagliptină şi metformină administrate deja. Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformină şi o sulfoniluree Doza trebuie să asigure sitagliptină administrată sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformină similară dozei administrate deja. În cazul în care Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformină şi un agonist de receptor gamma activat de proliferare a peroxizomilor (PPARγ) Doza trebuie să asigure sitagliptină administrată sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformină similară dozei administrate deja. Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu insulină și doza maximă tolerată de metformină Doza trebuie să asigure sitagliptină administrată sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformină similară dozei administrate deja. În cazul în care Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este administrat în asociere cu insulina, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Toţi pacienţii trebuie să-şi continue dieta cu o distribuţie adecvată a ingestiei de carbohidraţi pe parcursul zilei. Grupuri speciale de pacienți Insuficiență renală Nu este necesar ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară RFG] ≥ 60 mL/min). RFG terbuie evaluată înaintea inițierii tratamentului cu produse ce conțin metformină și cel puțin o dată pe an după aceea. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu la 3-6 luni. 3 Este de preferat ca doza maximă zilnică de metformină să fie divizată în 2-3 prize pe zi. Înainte de inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 mL/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de apariție a acidozei lactice (vezi pct. 4.4). . Dacă nu este disponibilă concentrația adecvată de Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate, trebuie utilizate monocomponentele individuale în locul combinației în doză fixă. RFG mL/min Metformină Sitagliptină 60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Poate fi luată în considerare reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale Doza maximă zilnică este de 100 mg. 45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă. Doza maximă zilnică este de 100 mg. 30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă. Doza maximă zilnică este de 50 mg. < 30 Metformina este contraindicată Doza maximă zilnică este de 25 mg. Insuficienţă hepatică Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Vârstnici Deoarece metformina şi sitagliptina sunt excretate prin rinichi, Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici. Este necesară monitorizarea funcţiei renale pentru a ajuta la prevenirea acidozei lactice asociate cu metformina, în special la vârstnici (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Copii şi adolescenţi Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate nutrebuie administrat la copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani din cauza eficacității reduse. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Nu sunt studii privind administrarea acestui medicament la copiii cu vârsta sub 10 ani. Mod de administrare Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie administrat de două ori pe zi împreună cu alimente pentru a reduce reacțiile adverse gastro-intestinale asociate cu metformina. 4.3 Contraindicații Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este contraindicat la pacienţii cu: - hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi 4.8); 4 - orice tip de acidoză metabolică acută (cum ar fi acidoza lactică, cetoacidoză diabetică) - precomă diabetică; - insuficienţă renală severă (RFG < 60 ml/min) (vezi pct. 4.4); - condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt: - deshidratare, - infecţie severă, - şoc, - administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4); - boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum este: - insuficienţă cardiacă sau respiratorie, - infarct miocardic acut recent, - şoc; - insuficienţă hepatică; - intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism; - alăptare. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generale Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi nu trebuie utilizat pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatita acută Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați în legătură cu simptomele caracteristice ale pancratitei acute: durere abdominală persistentă, severă. Evoluția pancreatitei a fost observată după întreruperea tratamentului cu sitagliptină (cu sau fară tratament de susținere), dar au fost raportate foarte rar cazuri de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. Dacă se suspectează apariția pancreatitei, Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate și alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată,, tratamentul cu Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. Acidoza lactică Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar gravă, care apare cel mai des în caz de deteriorare a funcției renale sau boală cardiorespiratorie sausepsis. Acumularea metforminei apare la agravarea funcției renale și crește riscul apariției acidozei lactice. În caz de deshidratare (vărsături severe, diaree, febră sau aport redus de lichide), tratamentul cu metformină trebuie întrerupt temporar și se recomandă contactarea unui profesionist în domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoza lactică sunt: consumul de alcool etilic, insuficiența hepatică, diabet zaharat insuficient controlat , cetoză, repaus alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijotorii acestora trebuie informați cu privire la riscul de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de comă. În cazul simptomelor suspectate, pacientul trebuie să întrerupă tratamentul cu metformină și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator 5 indică o scăderea pH-ului sanguin (< 7,35),creșterea concentraţilor plasmatice de lactat (>5 mmol/l) şi creşterea deficitului anionic şi a raportului lactat/piruvat. Funcția renală RFG trebuie evaluată înaintea inițierii tratamentului și monitorizată periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența = afecțiunilor cu potențial de a altera funcția renală (vezi pct. 4.3). Hipoglicemie Pacienţii cărora li se administrează Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină pot prezenta risc de hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o scădere a dozei de sulfoniluree sau de insulină. Reacţii de hipersensibilitate După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindrom Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului cu sitagliptină, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întrerupt, trebuie analizate alte cauze posibile ale evenimentului şi trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabetul zaharat (vezi pct. 4.8). Pemfigoid bulos După punerea pe piaţă, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DDP-4 incluzând sitagliptină au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. Dacă se suspectează apariția pemfigoidului bulos, tratamentul cu Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întrerupt. Intervenţia chirurgicală Tratamentul cu Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întrerupt la momentul intervenţie chirurgicală, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reluarea nutriției pe cale orală şi numai cu condiția ca funcţia renală a fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. Administrarea unei substanţe de contrast iodate Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast iodate, poate determina nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumulare de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea de Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întreruptă înainte de procedura imagistică sau la momentul efectuării acesteia şi nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.3 și 4.5). Modificarea statusului clinic la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 controlat în prealabil Un pacient cu diabet zaharat de tip 2 bine controlat în prealabil cu Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate, care prezintă valori anormale ale testelor de laborator sau boală clinică (în special boală definită neclar şi puţin) trebuie evaluat imediat pentru evidenţierea cetoacidozei sau acidozei lactice. Evaluarea trebuie să includă valorile electroliţilor serici şi cetonelor, glicemia şi, dacă este indicat, valorile pH-ul sanguin, lactatului, piruvatului şi metforminei. Dacă apare acidoza de orice formă, tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie iniţiate alte măsuri de corecţie adecvate. 6 Sodiul Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea asociată a unor doze multiple de sitagliptină (50 mg de două ori pe zi) şi metformină (1000 mg de 2 ori pe zi) nu a modificat în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai sitagliptinei sau metforminei, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă de ordin farmacocinetic pentru combinații sitagliptină/ clorhidrat de metformină; cu toate acestea, astfel de studii au fost efectuate utilizând substanţele active individuale, sitagliptina şi metformina. Asocieri nerecomandate Alcool etilic Intoxicația cu alcool este asociată cu creșterea riscului de acidoză lactică, în mod special în cazu de repaus alimentar, malnutriției sau insuficiență hepatică. Substanțe de contrast iodate Administrarea de Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întreruptă înainte de efectuarea investigațiilor imagistice, sau la momentul efectuării acestora, şi nu trebuie reluată mai decât la cel puțin de 48 ore după aceea şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a constatat că este stabilă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Asocieri care necesită precauţii pentru utilizare Unele medicamente pot afecta funcția renală, ceea ce poate duce la creșterea riscului de acidoză lactică, de exmplu AINS, incluzând inhibitorii selectivi ai ciclooxidazei (COX) II, inhibitorii ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și diureticele, în special diureticele de ansă. Când ați început să luați sau luați deja astfel de medicamente asociate cu metformină este necesar o investigare amănunțită a funcției renale. Administrarea concomitentă a medicamentelor care interferă cu sistemul de transport tubular renal implicat în eliminarea renală a metforminei (de exemplu transportorul-2 cationic organic [T2CO]/ inhibitori ai extrudării multidrog și toxine (MATE-multidrug and toxin extrusion) cum sunt ranolazin, vandetanib, dolutegravir și cimetidina) pot crește expunere sistemică la metfomin și de asemenea cresc riscul de apariție a acidozei lactice. Administrarea concomitantă se va face pe baza raportului beneficiu risc. Monitorizarea atentă a glicemiei, ajustarea dozelor în cadrul posologiei recomandate și modificări ale tratamentului diabetic sunt luate în considerare când aceste medicamente sunt administrate concomitent. Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta-2-agoniştii şi diureticele prezintă activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat în acest sens, iar glicemia trebuie monitorizată mai frecvent, în special la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia. Inhibitorii ECA pot reduce valorile glicemiei. Dacă este necesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia. 7 Efectele altor medicamente asupra sitagliptinei Datele clinice și testele in vitro descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic, ca urmare a administrării asociate a altor medicamente, este mic. Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptinei este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinei. În insuficienţa renală severă sau infusiciență renală stadiu terminal (IRST) metabolizarea poate juca un rol mai important în eliminarea sitagliptinei. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol,itraconazol, ritonavir, claritromicină) să influenţeze negativ farmacocinetica sitagliptinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau IRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice. Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptina este un substrat al glicoproteinei p şi OAT3 (transport anionic organic). Transportul de sitagliptină mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo. Ciclosporină: A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor puternic al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptinei. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptină concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptinei cu aproximativ 29%, respectiv cu 68%. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptinei nu au fost considerate semnificative clinic. Clearance-ul renal al sitagliptinei nu s-a modificat în mod semnificativ. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei p. Efectele sitagliptinei asupra altor medicamente Digoxină: Sitagliptina a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg sitagliptină, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11%, iar Cmax plasmatică a crescut în medie cu 18%. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptina şi digoxina sunt administrate concomitent. Datele sugerează că in vitro, sitagliptina nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptina nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminei, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO). Sitagliptina poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p in vivo. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari de sitagliptină (vezi pct. 5.3). Un număr limitat de date sugerează că utilizarea metforminei la femei gravide nu se asociază cu un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile cu metformină efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi, de asemenea, pct. 5.3). 8 Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă pacienta doreşte să rămână gravidă sau în cazul apariţiei unei sarcini, tratamentul trebuie întrerupt şi înlocuit cu tratamentul cu insulină cât mai repede posibil. Alăptarea Nu au fost efectuate studii utilizând asocierea substanţelor active din acest medicament la animale care alăptează. În studii efectuate cu substanţele active individuale, atât sitagliptina cât şi metformina sunt excretate în laptele şobolanilor care alăptează. Metformina este excretată în cantităţi mici în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este excretată în laptele uman. De aceea, Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la femei care alăptează (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Studiile efectuate pe animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra fertilității la femelele și masculii tratați cu sitagliptină. Studii efectuate pe oameni nu există. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele sitagliptinei/metforminei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje, trebuie avut în vedere faptul că la administrarea sitagliptinei au fost raportate ameţeală şi somnolenţă. În plus, la utilizarea Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate în asociere cu alte medicamente sulfonilureice, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu asocieri sitagliptină/clorhidrat de metformină comprimate, cu toate acestea a fost demonstrată bioechivalenţa asocierii sitagliptină/clorhidrat de metformină comprimate cu administrarea concomitentă a sitagliptinei și metforminei (vezi pct. 5.2). Au fost raportate reacții adverse severe incluzând pancreatita și reacții de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la asocierea cu sulfoniluree (13,8%) și insulină (10,9%). Sitagliptină şi metformină Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând terminologia MedDRA pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. (Tabelul 1) Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și necunoscute (nu pot fi estimate din datele existente). Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo pentru sitagliptină și metformină utilizate în monoterapie și după punerea pe piață Reacția adversă Frecvența reacțiilor adverse Tulburări la nivelul sângelui și sistemului limfatic 9 Reacția adversă Frecvența reacțiilor adverse trombocitopenie Rar Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersensibilitate incluzând răspunsuri anafilactice *,† Frecvență necunoscută Tulburări ale metabolismului și nutriției Hipoglicemie † Frecvent Tulburări ale sistemului nervos somnolență Mai puțin frecvent Tulburări la nivel respirator, toracic și mediastinal Boală pulmonară interstițială *,† Frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale diaree Mai puțin frecvent greață Frecvent flatulență Frecvent constipație Mai puțin frecvent Durere la nivelul abdomenului superior Mai puțin frecvent Vomă Frecvent Pancreatită acută *,†,‡ Frecvență necunoscută Pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi nonletală *,† Frecvență necunoscută Tulburări la nivelul pielii și țesuturilor subcutanate prurit * Mai puțin frecvent Angioedem *,† Frecvență necunoscută Erupții cutanate *,† Frecvență necunoscută Urticarie *,† Frecvență necunoscută Vasculită cutanată *,† Frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindrom Stevens-Johnson *,† Frecvență necunoscută Pemfigoid bulos * Frecvență necunoscută Tulburări la nivelul musculo-scheletic și țesutului conjunctiv Artralgie * Frecvență necunoscută Mialgie * Frecvență necunoscută Durere la nivelul extremităților * Frecvență necunoscută Durere de spate * Frecvență necunoscută Artropatie * Frecvență necunoscută Tulburări la nivel renal și urinar Afectarea funcției renale * Frecvență necunoscută 10 Reacția adversă Frecvența reacțiilor adverse Insuficiență renală acută * Frecvență necunoscută *Reacții adverse observate prin supravegherea post-autorizare. † Vezi pct. 4.4. ‡ Vezi Studiul de Siguranța Cardiovasculară TECOS mai jos Descrierea reacțiilor adverse selectate Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile în care s-au folosit asocierile dintre sitagliptină și metformină împreună cu alte medicamente antidiabetice decât în studiile în care s-au folosit sitagliptina și metformina în monoterapie. Acestea includ hipoglicemia (foarte frecvent la asocierea cu sulfoniluree și insulină), constipație (frecvent la asocierea cu sulfoniluree), edem periferic (frecvent la asocierea cu pioglitazonă) și durere de cap și uscarea gurii (rar la asocierea cu insulină) . Sitagliptină În studiile de monoterapie cu sitagliptină 100 mg administrată o dată pe zi comparativ cu placebo, reacţiile adverse raportate au fost durere de cap, hipoglicemie, constipaţie şi ameţeli. La acești pacienți, reacțiile adverse raportate indiferent de relația cu medicamentul au apărut la cel puțin 5% și au inclus infecții ale căilor respiratorii superioare și nazofaringită. În plusc, osteoartrita și durerea la nivelul extremităților au fost raportate mai puțin frecvent (>0,5% mai mare în rândul utilizatorilor de sitagliptină decât în grupul de control). Metformină Au fost raportate foarte frecvent simptome gastro-intestinale atât în studiile clinice cât și în utilizarea după punerea pe piață a metforminei. Simtome gastro-intestinale precum greața, vărsăturile,, diareea, durere abdominală și pierderea apetitului alimentar apar cel mai frecvent la începutul tratamentului și dispar spontan în cele mai multe cazuri. Reacțiile adverse suplimentare asociate cu metformina includ gustul metalic (frecvent); acidoză lactică, tulburări ale funcției hepatice, hepatite, urticarie, eritem și prurit (foarte rar). Tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu scăderea absorbției vitaminei B12 care poate duce foarte rar la un deficit de vitamină B12 semnificativ clinic (de exemplu anemie megaloblastică). Frecvența categoriilor se bazează pe informațiile prezente în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru metformină disponibil în UE. Copii și adolescenți În studiile clinice efectuate cu sitagliptină/metformină la populația pediatrică cu diabet zaharat de tip 2 și cu vârstă cuprinsă între 10 ani și 17 ani, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți. La populația pediatrică tratată sau nu anterior cu insulină, sitagliptina a fost asociată cu un risc crescut de hipoglicemie. Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptinei (TECOS- Tiral Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus 7.332 pacienți tratați cu sitagliptină, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială a RFG a fost ≥30< 50 mL/min/1,73 m 2 ) și 7.339 pacienți tratați cu placebo din populația cu intenție-de-tratament. 11 Ambele tratamente au fost adăugate la îngrijirea obișnuită care vizează standardele regionale pentru HbA 1c și factorii de risc CV. Incidența generală a reacțiilor adverse severe la pacienții care au primit sitagliptină a fost similară cu cea a pacienților care au primit placebo. În grupul populației cu intenție-de-tratament, dintre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la început, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% pentru pacienții tratați cu sitagliptină și 2,5% pentru pacienții tratați cu placebo; dintre pacienții care nu au primit insulină și/sau o sulfoniuluree la început, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptină și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența pancreatitei confimate a fost de 0,3% la pacienții tratați cu sitagliptină și 0,2% la pacienții tratați cu placebo. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptină. Într-unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptină, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. Nu există experienţă în studiile clinice cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu doze multiple, la administrarea sitagliptinei în doze de până la 600 mg pe zi pe o perioadă de 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza. Un supradozaj mare cu metformină (sau riscurile aferente de acidoză lactică) poate determina acidoză lactică, reprezentând o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Metoda cea mai eficientă de eliminare a lactatului şi a metforminei este hemodializa. În studii clinice, într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5% din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este dializabilă prin dializă peritoneală. În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, combinaţii de medicamente antidiabetice orale, codul ATC: A10BD07. Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţii cu diabet 12 zaharat de tip 2: sitagliptină, un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) şi clorhidratul de metformină, un membru al clasei biguanidelor. Sitagliptina Mecanism de acțiune Sitagliptina este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al enzimei dipeptidil peptidază 4 (DPP-4), activ pe cale orală, utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Inhibitorii DPP-4 reprezintă o clasă de medicamente care acţionează sub formă de hormoni endogeni. Prin inhibarea enzimei DPP-4, sitagliptina creşte valorile a doi hormoni endogeni activi cunoscuţi, peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG). Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice. PGL-1 reduce, de asemenea, secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice, determinând diminuarea producţiei hepatice de glucoză. Atunci când valorile glucozei în sânge sunt mici, nu este stimulată eliberarea de insulină şi nu este inhibată secreţia de glucagon. Sitagliptina este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al enzimei DPP-4, iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9. În ceea ce priveşte structura chimică şi acţiunea farmacologică, sitagliptina diferă de analogii de PGL-1, insulină, sulfoniluree sau meglitinide, biguanide, agonişti de receptor gamma activat de proliferare a peroxizomilor (PPARγ), inhibitori ai alfa-glucozidazei şi analogi amilin. Într-un studiu clinic de două zile, la pacienți sănătoși, sitagliptina în monoterapie a crescut concentrațiile de PGL-1, în timp ce metformina în monoterapie a crescut concentrațiile active și totale PGL-1 în condiții similare. Administrarea concomitentă de sitagliptină și metformină a avut un efect suplimentar în concentrațiile active ale PGL-1. Sitagliptina, dar nu și metformina, a crescut concentrația activă de PLG- 1. Eficacitate clinică și siguranță Per total, sitagliptină a îmbunătățit controlul glicemic folosit în monoterapie sau în tratament combinat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2. În studii clinice, sitagliptina administrată în monoterapie a îmbunătăţit controlul glicemic, asociindu-se cu reducerea semnificativă a valorilor hemoglobinei A1c (HbA1c) şi a valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi postprandial. Reducerea valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar (á jeun - GJ) a fost observată la 3 săptămâni, primul moment în care GJ a fost măsurată. Incidenţa hipoglicemiei observată la pacienţii trataţi cu sitagliptină a fost similară cu cea observată pentru placebo. În cursul tratamentului cu sitagliptină, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate ai celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Studii clinice cu sitagliptină în asociere cu metformină Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei 100 mg o dată pe zi, adăugată la tratamentul neîntrerupt cu metformină, sitagliptina a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină comparativ cu placebo. În acest studiu clinic, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină, comparativ cu placebo. Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea 13 iniţială de sitagliptină 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformină (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinei în asociere cu metformină a fost similară cu cea observată la administrarea metforminei în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară. Studiu clinic cu sitagliptină în asociere cu metformină şi o sulfoniluree Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la glimepiridă (în monoterapie sau în asociere cu metformină). Adăugarea sitagliptinei la glimepiridă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptină au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale (+1,1 kg), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Studiu clinic cu sitagliptină în asociere cu metformină și un agonist PPARγ Un studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni a fost conceput să evalueze eficacitatea și siguranța administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) în asociere cu pioglitazonă și metformină. Asocierea sitagliptinei cu pioglitazonă și metformină a determinat îmbunătățiri semnificative ale parametrilor glicemici. Schimbarea greutății corporale față de valoarea inițială a fost similară la pacieții tratați cu sitagliptină față de cei tratați cu placebo. Incidența apariției hipoglicemiei a fost similară pentru pacienții tratați cu sitagliptină și cei tratați cu placebo. Studiu clinic cu sitagliptină în asociere cu metformină şi insulină Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă de cel puțin 10 săptămâni) în asociere sau nu cu metformină (cel puțin 1.500 mg). La pacienții cărora li s-a administrat insulină premixată, doza medie zilnică a fost de 70,9 U/zi. La pacienții cărora nu li s-a administrat insulină premixată(intermediară/ cu durată lungă de acțiune), doza medie zilnică a fost 44,3 U/zi. Rezultatele provenite de la 73% dintre pacienții cărora li s-a administrat metformină sunt prezentate în Tabelul 2. Asocierea sitagliptinei cu insulină a determinat îmbunatățiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio schimbare semnificativă a greutății corporale față de valoarea inițială în niciunul dintre grupuri. Tabel 2: Rezultatele HbA1c în studii clinice controlate cu placebo, cu administrarea tratamentului asociat dintre sitagliptină şi metformină* Studiu Valoarea medie iniţială HbA1c (%) Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%) Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%) (95 % CI) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament neîntrerupt cu metformină (n=453) ║ 8.0 -0,7 † -0,7 †,‡ (-0,8; -0,5) 14 Studiu Valoarea medie iniţială HbA1c (%) Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%) Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%) (95 % CI) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament neîntrerupt cu glimepiridă + metformină ║ (n=115) 8,3 -0,6 † -0,9 †,‡ (-1,1; -0,7) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament neîntrerupt cu pioglitazonă+ metformină ¶ (N=152) 8,8 -1,2 † -0,7 †,‡ (-1,0; -0,5) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament neîntrerupt cu insulină + metformină ║ (N=223) 8,7 -0,7 § -0,5 §,‡ (-0,7; -0,4) Tratament iniţial (de două ori pe zi) ║ : sitagliptină 50 mg + metformină 500 mg (n=183) 8,8 -1,4 † -1,6 †,‡ (-1,8; -1,3) Tratament iniţial (de două ori pe zi) ║ : sitagliptină 50 mg + metformină 1000 mg (n=178) 8,8 -1,9 † -2,1 †,‡ (-2,3; -1,8) * Toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament). † Media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior tratamentului antihiperglicemic şi valorii iniţiale. ‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. ║ HbA 1c (%) la săptămâna 24. ¶ HbA 1c (%) la săptămâna 26. § Media celor mai mici pătrate ajustată pentru insulina administrată la Vizita 1(premixată vs. non- premixată [intermediar sau cu durată lungă de acțiune] și valoarea inițială Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, care a comparat eficacitatea şi siguranţa adăugării sitagliptinei 100 mg administrată o dată pe zi sau glipizidei (un derivat de sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin monoterapia cu metformină, sitagliptina a fost similar glipizidei în ceea ce priveşte reducerea HbA1c (-0,7% modificare medie faţă de momentul iniţial la săptămâna 52, cu HbA1c la momentul iniţial de aproximativ 7,5% în ambele grupuri). Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40% dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤ 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptină au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptină au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-1,5 kg), comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (+1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptină şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptină (4,9%) a fost semnificativ mai mică 15 decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0%). Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, incluzând 660 de pacienți, a fost concenput să evalueze eficacitatea economisirii insulinei și siguranța sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la insulina glargină asociată sau nu cu metformină (cel puțin 1.500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Printre pacienții tratați cu metformină, valoarea inițială HbA1c a fost 8,70% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să își titreze insulina glargină pe baza valorilor glicemiei măsurate cu ajutorul pen-ului pentru insulină. Printre pacienții tratați cu metformină, în săptămâna 24, doza zilnică de insulină a crescut cu 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptină și 24UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptină, metformină și insulină a fost de -1,35% comparativ cu cea de -0,90% pentru pacienții tratați cu placebo, metformină și insulină, diferența fiind de -0,45% [95% CI: -0,62; -0.29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 24,9% pentru pacienții tratați cu sitagliptină, metformină, insulină și de 37,8% pentru pacienții tratați cu placebo, metformină, insulină. Diferența s-a datorat în mare parte unui procent mai mare de pacienți din grupul placebo care au prezentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie. Nu au fost diferențe în incidența hipoglicemiei severe. Metformina Mecanism de acțiune Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând atât valorile glucozei plasmatice bazale, cât şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie. Metformina poate acţiona prin trei mecanisme: - prin diminuarea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei - în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic - prin întârzierea absorbţiei glucozei la nivel intestinal. Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen, acţionând asupra glicogen-sintetazei. Metformina creşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4). Eficacitate clinică și siguranță La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile colesterolului total, LDL colesterolului şi trigliceridelor. Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformină, după eşecul utilizării exclusive a regimului alimentar, a indicat: - o reducere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului zaharat, în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacient-ani), comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar (43,3 evenimente/1000 pacient-ani), p=0,0023, şi comparativ cu grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacient-ani ), p=0,0034 - o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului zaharat: metformină 7,5 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar 12,7 evenimente/1000 pacient-ani , p=0,017 - o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 16 13,5 evenimente/1000 pacient-ani, comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar 20,6 evenimente/1000 pacient-ani, (p=0,011), şi comparativ cu grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p=0,021) - o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar 18 evenimente/1000 pacient-ani, (p=0,01). TECOS a fost un studiu randomizat cu 14671 pacienți din populația cu intenție-de-tratament cu un HbA1c > 6,5 pană la 8,0% la pacienții cu boli cardiovasculare stabile care au primit sitagliptină (7332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială eRFG a fost > 30 și < 50 mL/min/1,73 m 2 ) sau placebo (7339) îngrijirea obișnuită care vizează standardele regionale pentru HbA1c și factorii de risc cardiovascular. Pacienții cu un eRFG < 30 mL/min/1,73 m 2 nu au fost incluși în studiu. Populația studiului include 2.004 pacienți ≥ 75 ani și 3.324 pacienți cu insuficiență renală (eRFG < 60 mL/min/1,73 m 2 ). În timpul studiului, diferența medie estimată (SD) în HbA1c dintre grupurile tratate cu sitagliptină și cele tratate cu placebo a fost 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p <0,001. Obiectivul cadiovascular primar a fost un compus al primei apariții a morții cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal sau spitalizarea din cauza anginei instabile. Obiectivele cardiovasculare secundare au inclus moarte cadiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal; prima apariție a componentelor individuale ale compusului primar; mortalitate din toate cauzele și internări în spital pentru insuficiență cardiacă congestivă. După o supraveghere de până la 3 ani, sitagliptina nu a mai crescut riscul apariției evenimentelor cardiovasculare majore sau riscul spitalizării pentru insuficiență cardiacă atunci când a fost adăugat la îngrijirea uzuală, comparativ cu îngrijirea uzuală fără sitagliptină la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (Tabel 3). Tabel 3:Ratele rezultatelor cardiovasculare compuse și rezultatelor secundare cheie Sitagliptină 100 mg Placeb o Gradul de periculozitate(9 5% CI) Valoare a-p † N (%) Rata incidenț ei pentru 100 Pacienți -ani* N (%) Rata incidenț ei pentru 100 Pacienți -ani* Analiză pentru populația cu intenție-de-tratament Numărul pacienților 7332 7339 Obiectivul compusului primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal sau spitalizarea din cauza anginei instabile) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89– 1,08) <0,001 17 Sitagliptină 100 mg Placeb o Gradul de periculozitate(9 5% CI) Valoare a-p † N (%) Rata incidenț ei pentru 100 Pacienți -ani* N (%) Rata incidenț ei pentru 100 Pacienți -ani* Analiză pentru populația cu intenție-de-tratament Numărul pacienților 7332 7339 Obiectivul compusului secundar (moarte cadiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89– 1,10) <0,001 Rezultat secundar Moarte cardiovasculară 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89- 1,19) 0,711 Tot infarctul miocardic (fatal și non-fatal) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81– 1,11) 0,487 Toate accidentele vasculare cerebrale (fatale și non-fatal) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79– 1,19) 0,760 Spitalizare pentru angină instabilă 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70– 1,16) 0,419 Moarte din orice cauză 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90– 1,14) 0,875 Spitalizare pentru insuficiență cardiacă ‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83– 1,20) 0,983 *rata incidenței pentru 100 de pacienți este calculată astfel 100 x (numărul total de pacienți cu ≥1 eveniment în timpul perioadei de expunere eligibile raportat la totalul pacienților-anilor de urmărire). † bazat pe un model Cox stratificat pe regiune. Pentru obiectivele compusului, valorile-p corespund unui test de non-inferioritate care arată că raportul de periculozitate este mai mic decât 1,3. Pentru toate obiectivele, valorile-p corecpund unui test al diferențelor gradelor de periculozitate. ‡ analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru cei cu istoric de insuficiență cardiacă la momentul inițial Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a raporta rezultatele studiilor cu medicamentele de referință care conțin asocierea sitagliptină/metformină în toate subcategoriile populației pediatrice cu diabet zaharat de tip 2 (vezi secțiunea 4.2 pentru informații cu privire la utilizarea la copii și adolescenți). Siguranța și eficacitatea administrării sitagliptinei în populația pediatrică cu vârstă cuprinsă între 10 și 17 ani cu diabet zaharat de tip 2 și control inadecvat al glicemiei în urma terapiei cu metformină asociat sau nu cu insulină a fost evaluat în 2 studii care au durat peste 54 de săptămâni. Asocierea sitagliptinei (administrată ca sitagliptină + metformină sau sitagliptină + metformină cu eliberare prelungită) a fost comparată cu asocierea unui placebo la metformină sau metformină cu eliberare prelungită. În timp ce superioritatea reducerii HbA1c a fost demonstrată pentru sitagliptină + metformină / sitagliptină + metformină cu eliberare prelungită față de metformină în săptămâna 20 în analiza combinată a acestor două studii, rezultatele studiilor individuale au fost inconsistente. Mai mult, o eficacitate mai mare pentru sitagliptină + metformină / sitagliptină + metformină cu eliberare prelungită 18 în comparație cu metformină nu a fost observată în săptămâna 54. Prin urmare, sitagliptină / metformină nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani din cauza eficacității insuficiente (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Sitagliptină/clorhidrat de metformină Un studiu de bioechivalenţă efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că asocierea din comprimatele (sitagliptină/clorhidrat de metformină) este bioechivalentă cu administrarea asociată de sitagliptină şi clorhidrat de metformină sub formă de comprimate separate. Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din Eprocliv 50 mg/1000 mg comprimate filmate. Sitagliptină Absorbţie După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptina a fost rapid absorbită, cu concentraţiile plasmatice maxime (valoarea mediană a Tmax) înregistrate la 1 până la 4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptină fiind de 8,52 μM•oră, iar Cmax fiind de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinei este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptină a unei mese bogate în lipide nu a avut niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, sitagliptina poate fi administrată cu sau fără alimente. ASC plasmatică de sitagliptină a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24ore (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24ore a crescut mai puţin decât proporţional cu doza). Distribuţie Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptină la subiecţi sănătoşi, este de aproximativ 198 litri. Fracţiunea de sitagliptină care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38%). Metabolizare Sitagliptina se elimină în principal nemodificată prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79% din doza de sitagliptină se elimină sub formă nemodificată prin urină. După administrarea orală a unei doze de sitagliptină marcat cu [ 14 C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptinei. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptină. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinei este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8. Datele in vitro au arătat că sitagliptina nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2. Eliminare După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptină marcat cu [ 14 C], aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13%) sau urină (87%), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală 19 a unei doze de 100 mg sitagliptină, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptinei după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min. Eliminarea sitagliptinei se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptina este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinei. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinei nu a fost încă stabilită. Sitagliptina este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care ar putea fi implicată, de asemenea, în medierea eliminării renale a sitagliptinei. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinei. Sitagliptina nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptina nu a inhibat OAT3 (IC50=160 μM) sau transportul mediat de glicoproteina p (până la 250 μM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic, sitagliptina a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p. Caracteristici la pacienţi Parametrii farmacocinetici ai sitagliptinei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 au fost, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă renală A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptină (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi din lotul de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală ușoară, moderată şi severă, precum şi pacienţi cu insuficienţă renală în stadii terminale (IRST) în program de hemodializă.În plus, efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii sitagliptinei la pacienții cu diabet de tip 2 formă ușoară, moderată sau severă (incluzând IRST) au fost evaluate folosind analize farmacocinetice ale populației. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 < 90 mL/min) și respectiv la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥45 < 60 mL/min) a fost observată o creștere a ASC plasmatice de sitagliptină de aproximativ 1,2 ori și 1,6 ori comparativ cu subiecții normali din grupul de control. Deoarece creșterile de această magnitudine nu sunt relevante clinic, ajustarea dozelor pentru aceste actegorii de pacienți nu este necesară. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG ≥ 30 <45 mL/min) a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptină, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 mL/min) şi la cei cu IRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi din lotul de control. Sitagliptina a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5% într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤ 9) nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptină. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptina se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptinei. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinei. Subiecţii vârstnici (65 la 80 ani) au prezentat concentraţii plasmatice de sitagliptină cu aproximativ 19% mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri. 20 Copii şi adolescenţi Farmacocinetica sitagliptinei (monodoză de 50 mg, 100 mg, 200 mg) a fost investigată la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsa între 10 și 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La această categorie de populație, ASC a dozei ajustate de sitagliptină în plasmă a fost cu aproximativ 18% mai mică comparativ cu pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 pentru o doză de 100 mg. Nu au fost efectuate studii clinice cu sitagliptină la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 10 ani. Alte caracteristici ale pacienţilor Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinei, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II. Metformină Absorbţie După administrarea orală a unei doze de metformină, Tmax este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. După administrarea orală a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în materiile fecale a fost de 20-30%. După administrarea orală, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metformiei nu este liniară. La dozele obişnuite de metformină şi la schemele obişnuite de dozare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime. Alimentele întârzie uşor şi scad gradul absoarbţiei metforminei. După administrarea unei doze de 850 mg, s-a observat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice maxime, o reducere cu 25% a ASC şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestei reduceri nu este cunoscută. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite. Concentraţia sanguină maximă este mai mică decât concentraţia plasmatică maximă şi apare aproximativ în acelaşi timp. Este cel mai probabil ca hematiile să reprezinte un al doilea compartiment de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (Vd) a variat între 63-276 L. Metabolizare Metformina este excretată sub formă nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om. Eliminare Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze, timpul aparent terminal de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând concentraţii crescute de metformină în plasmă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost efectuate studii la animale utilizând sitagliptină/clorhidrat de metformină. 21 În studii cu durata de 16 săptămâni în care câinii au fost trataţi fie cu metformină în monoterapie, fie cu o asociere dintre metformină şi sitagliptină, nu a fost observată toxicitate suplimentară la utilizarea asocierii. În aceste studii, nivelul la care nu s-a observat niciun efect (no-effect level - NOEL) a fost observat la expuneri la sitagliptină de aproximativ 6 ori expunerea umană şi la metformină de aproximativ 2,5 ori expunerea umană. Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate individual cu sitagliptină sau metformină. Sitagliptină La valori ale expunerii sistemice de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicitate renală şi hepatică la rozătoare, în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la niveluri ale expunerii de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu la şobolan cu durata de 14 săptămâni. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La niveluri ale expunerii de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii asociate tratamentului, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţie cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la niveluri ale expunerii sistemice de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere la om a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere. În studiile preclinice, sitagliptina nu a demonstrat efecte genotoxice. Sitagliptina nu a fost carcinogenă la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la niveluri ale expunerii sistemice de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul de expunere pentru care nu s-a observat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om. La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptina a fost administrată înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asociate tratamentului asupra fertilităţii. Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptina nu a demonstrat reacţii adverse. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la niveluri ale expunerii sistemice mai mari de 29 ori faţă de nivelurile de expunere la om, o incidenţă uşor crescută a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) asociate tratamentului, la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la niveluri mai mari de 29 ori faţă de nivelurile de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptina este secretată în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolan (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1). Metformină Datele preclinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de evaluare a siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. 22 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Povidonă (E 1201) Lauril sulfat de sodiu Celuloză microcristalină (E 460) Croscarmeloză sodică (E 468) Stearilfumarat de sodiu Filmul comprimatului Hipromeloză (E 464) Hidroxipropilceluloză (E 463) Citrat de trietil (E 1505) Dioxid de titan (E 171) Talc (E 553b) Oxid galben de fer (E 172) Oxid roșu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister transparent din PVC-PE-PVDC/Al. Blister din OPA-Al-PVC/Al. Mărimi de ambalaje: Cutii cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112, 168, 180, 196 comprimate filmate. Ambalaj multiplu ce conține 168 comprimate filmate (2 cutii a cate 84) si 196 comprimate filmate (2 cutii a cate 98). Cutii cu14 x 1, 28 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 112 x 1, 168 x 1, 180 x 1 (2 cutii a câte 90 x 1), 196 x 1, 196 x 1 (2 cutii a câte 98 x 1) comprimate filmate ambalate in blistere pentru eliberarea unei doze unitare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 23 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169A Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459 București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13791/2021/01-54 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Martie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2023