AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15150/2023/01-02 Anexa 2 NR. 15151/2023/01-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ketifexin 25 mg granule pentru soluţie orală în plic Ketifexin 50 mg granule pentru soluţie orală în plic 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Ketifexin 25 mg granule pentru soluţie orală în plic Fiecare plic conţine ketoprofen 25 mg, echivalent cu lizinat de ketoprofen 40 mg. Ketifexin 50 mg granule pentru soluţie orală în plic Fiecare plic cu două compartimente conţine ketoprofen 50 mg, echivalent cu lizinat de ketoprofen 80 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Plic cu granule pentru soluţie orală. Granule de culoare albă sau gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ketifexin este indicat pentru tratamentul simptomatic şi de scurtă durată al durerilor uşoare până la moderate, cum ar fi: • dureri de cap • dureri de dinţi • dureri menstruale (dismenoree) • dureri provocate în urma unor entorse şi luxaţii ușoare. Ketifexin este indicat pentru adulţi şi adolescenţii cu vârsta peste 16 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze 1 Reacțiile adverse pot fi reduse la minimum atunci când se utilizează cea mai mică doză eficace, pentru cea mai scurtă perioadă necesară pentru ameliorarea simptomelor (vezi pct. 4.4). 25 mg ketoprofen, de 1-3 ori pe zi sau 50 mg ketoprofen, de 1-2 ori pe zi Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani • • (echivalent cu lizinat de ketoprofen 40 mg de 1-3 ori pe zi sau lizinat de ketoprofen 80 mg de 1-2 ori pe zi). Intervalul dintre administrarea dozelor nu trebuie să fie mai mic de 8 ore. Vârstnici Doza trebuie stabilită atent de către medic, care poate reduce dozele indicate mai sus, dacă este necesar (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Ketifexin nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. Numai pentru administrare pe termen scurt. La adolescenţii cu vârsta peste 16 ani, în cazul în care tratamentul cu acest medicament trebuie continuat mai mult de 3 zile sau dacă simptomele se agravează, este necesar un consult medical. La adulţii cu febră, în cazul în care tratamentul cu acest medicament trebuie continuat mai mult de 3 zile sau mai mult de 5 zile pentru durere fără febră sau dacă simptomele se agravează, este necesar un consult medical. Insuficienţă hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, se recomandă reducerea dozei inițiale și menținerea acestor pacienți pe doza minimă eficace (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență hepatică severă, utilizarea ketoprofenului este contraindicată (vezi pct. 4.3). Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, se recomandă reducerea dozei inițiale și menținerea acestor pacienți pe doza minimă eficace. Ajustarea individuală a dozei trebuie luată în considerare numai după stabilirea unei bune tolerabilități a dozei inițiale. Funcția renală trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență renală severă, utilizarea ketoprofenului este contraindicată (vezi pct. 4.3). Mod de administrare Administrare orală. Ketifexin 25 mg granule pentru soluţie orală în plic Prin deschiderea unui plic se obţine o doză de 25 mg ketoprofen (echivalent cu lizinat de ketoprofen 40 mg). Ketifexin 50 mg granule pentru soluţie orală în plic Prin deschiderea plicului de-a lungul liniei cu indicaţia “jumătate de doză”, se obţine o doză de 25 mg ketoprofen (echivalent cu lizinat de ketoprofen 40 mg). 2 Prin deschiderea plicului de-a lungul liniei cu indicaţia “doză întreagă”, se obţine o doză de 50 mg ketoprofen (echivalent cu lizinat de ketoprofen 80 mg). Pentru prepararea soluţiei orale, vezi pct. 6.6. Soluţia trebuie administrată în timpul meselor. 4.3 Contraindicaţii • • • • • • • • • Hipersensibilitate la substanţa activă, la acid acetilsalicilic (AAS) sau alte AINS sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Această afirmație include și antecedentele de reacţii de hipersensibilitate, cum sunt bronhospasm, crize de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, acid acetilsalicilic (AAS) sau alte AINS. La astfel de pacienţi au fost semnalate reacţii anafilactice severe, rar letale (vezi pct. 4.8). Antecedente de astm bronşic Ulcer gastro-duodenal activ sau orice antecedente de sângerare, ulceraţie sau perforaţie gastro- intestinală Boala Crohn sau colită ulcerativă Insuficienţă cardiacă severă Insuficienţă hepatică severă Insuficienţă renală severă Diateză hemoragică În al treilea trimestru de sarcină Ketoprofen nu trebuie administrat la pacienţii cu risc gastro-intestinal crescut, cum sunt vârstnicii şi pacienţii care utilizează anticoagulante, antitrombotice, corticosteroizi, alte AINS sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) (vezi şi pct. 4.4). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Atenţionări Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai reduse doze eficace, pe cea mai scurtă perioadă necesară pentru combaterea simptomelor (vezi pct. 4.2 şi paragrafele de mai jos referitoare la riscurile gastro-intestinale şi cardiovasculare). Utilizarea ketoprofenului în terapie combinată cu AINS care conţin inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2 trebuie evitată. Sângerări, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale (GI): sângerări, ulceraţii şi perforaţii GI, care pot fi letale, au fost raportate la toate AINS, în diverse momente ale tratamentului, cu sau fără simptome prevestitoare sau antecedente de afecţiuni GI grave. Anumite dovezi epidemiologice indică o posibilă asociere a ketoprofenului cu un risc crescut de toxicitate gastro-intestinală gravă, comună şi altor AINS, în special la doze mari (vezi şi pct. 4.3). La pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente care pot crește riscul de ulceraţie sau sângerare, cum ar fi corticosteroizii administrați oral, anticoagulantele precum warfarina, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau medicamente antitrombotice precum acidul acetilsalicilic (AAS) sau nicorandil trebuie luate măsuri de precauţie (vezi pct. 4.5). 3 Riscul de sângerare, ulceraţie sau perforaţie GI este mai mare la creşterea dozelor de AINS în cazul pacienţilor cu antecedente de ulcer, în special dacă au fost complicaţii cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3), precum şi la vârstnici. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie inițiat cu cea mai mică doză disponibilă. La aceştia, dar şi la pacienţii care necesită administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic în doză redusă sau alte medicamente cu potenţial de creștere a riscului gastro-intestinal, trebuie avut în vedere tratamentul combinat cu medicamente cu efect protector (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special vârstnicii, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerările gastro-intestinale), mai ales în fazele iniţiale ale tratamentului. Vârstnici: pacienţii vârstnici au o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse la AINS, în special a sângerărilor şi perforaţiei gastro-intestinale, care pot fi letale. În caz de producere a sângerării sau ulceraţiei GI la pacienţii trataţi cu ketoprofen, tratamentul trebuie oprit. Foarte rar s-au raportat reacţii cutanate grave, unele dintre ele fiind letale, inclusiv dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă un risc mai mare de astfel de reacţii pe parcursul tratamentului, în majoritatea cazurilor debutul reacţiei producându-se în prima lună de tratament. Administrarea de ketoprofen trebuie oprită la primele semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoaselor sau a altor semne de hipersensibilitate. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari şi în caz de tratament pe termen lung) poate fi asociată cu un risc crescut de evenimente arteriale trombotice (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele sunt insuficiente pentru a exclude un astfel de risc pentru ketoprofen. Un risc crescut pentru evenimente trombotice arteriale a fost, de asemenea, raportat la pacienții tratați cu AINS nonacetilsalicilice pentru dureri perioperatorii în chirurgia de bypass coronarian (CABG). Copii şi adolescenţi La unii copii şi adolescenţi trataţi cu lizinat de ketoprofen s-au raportat sângerări gastro-intestinale, ocazional severe, şi ulcer (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicamentul trebuie administrat sub atentă supraveghere medicală, iar medicul trebuie să evalueze condiţiile de tratament în funcţie de fiecare caz în parte. Acest medicament nu este destinat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani. Precauţii La debutul tratamentului trebuie monitorizată funcţia renală la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, ciroză şi nefroză, la pacienţii trataţi cu diuretice, la pacienţii cu insuficienţă renală cronică, îndeosebi la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienți administrarea de ketoprofen poate induce o reducere a fluxului sanguin renal din cauza inhibării prostaglandinei, ducând la decompensare renală. La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată trebuie manifestată prudenţă, deoarece au fost raportate retenţie de lichide şi edem asociate cu tratamentul AINS. Mascarea simptomelor infecțiilor subiacente 4 Ketoprofenul poate masca simptomele infecției, ceea ce poate duce la inițierea întârziată a tratamentului adecvat și, prin urmare, la agravarea infecției. Acest aspect a fost observat în pneumonia bacteriană comunitară și în complicațiile bacteriene ale varicelei. Atunci când se administrează ketoprofen pentru febră sau pentru ameliorarea durerilor provocate de o infecție, se recomandă monitorizarea infecției. În ambulator, pacientul trebuie să ceară sfatul unui medic dacă simptomele persistă sau se agravează. La pacienţii cu rezultate anormale la testele hepatice sau cu antecedente de boli hepatice, trebuie verificate periodic valorile serice ale transaminazelor, în special în caz de tratament pe termen lung. Dacă se observă o creştere semnificativă a acestor parametri, tratamentul trebuie întrerupt. Rareori după administrarea de ketoprofen s-au semnalat cazuri de icter şi hepatită. Utilizarea AINS la femei poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.6). Pacienţii cu astm bronșic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală prezintă risc mai mare de alergie la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât restul populaţiei. Administrarea acestui medicament poate declanşa crize de astm bronșic sau bronhospasm, în special la pacienţii cu alergie la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3). Poate apărea hiperkaliemie, în special la pacienții cu boli subiacente precum diabet zaharat, insuficiență renală și/sau pacienții care iau concomitent tratament cu medicamente care economisesc potasiul (vezi pct. 4.5). Nivelul de potasiu trebuie monitorizat în aceste circumstanțe. Ca în cazul tuturor AINS, tratamentul trebuie atent monitorizat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, diagnostic de cardiopatie ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară, iar la pacienţii cu factori de risc de boală cardiovasculară (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) este necesară evaluarea înainte de începerea tratamentului pe termen lung. Dacă apar tulburări de vedere, cum ar fi înceţoşarea vederii, tratamentul trebuie întrerupt. Ketifexin conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrări concomitente nerecomandate Alte AINS (inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenaza-2) şi salicilaţi în doze mari Risc crescut de ulceraţie şi sângerare gastro-intestinală (GI). Anticoagulante (heparină şi antagoniști ai vitaminei K [de exemplu warfarină], antiagregante plachetare [de exemplu ticlopidină, clopidogrel], inhibitori de trombină [de exemplu dabigatran], inhibitori direcți ai factorului Xa [de exemplu apixaban, rivaroxaban, edoxaban]) Risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4). În cazul în care tratamentul concomitent nu poate fi evitat, este necesară supravegherea atentă a pacientului. Litiu 5 Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a litiului, uneori atingând valori toxice, din cauza diminuării excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, după tratamentul cu AINS trebuie supravegheată atent concentraţia plasmatică a litiului şi ajustate dozele. Metotrexat în doze de 15 mg/săptămână sau mai mari Risc crescut de toxicitate a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari (≥15 mg/săptămână), probabil din cauza dislocării metotrexatului legat de proteine plasmatice şi diminuării eliminării pe cale renală. Hidantoine (de exemplu fenitoină) şi sulfonamide Efectele toxice ale acestor substanţe pot fi exacerbate. Administrări concomitente ce necesită măsuri de precauţie Medicamentele și categoriile terapeutice care pot promova hiperkaliemia (adică, sarea cu potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitorii ECA și antagoniștii angiotensinei II, AINS, heparinele (cu greutate moleculară mică sau nefracționate), ciclosporină, tacrolimus și trimetoprim) Riscul de hiperkaliemie poate fi sporit atunci când medicamentele menționate mai sus sunt administrate concomitent. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II La pacienţii cu insuficienţă renală (de exemplu pacienţii deshidrataţi sau vârstnici), tratamentul concomitent cu IECA sau antagonist al receptorilor angiotensinei II şi cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate exacerba deteriorarea funcţiei renale, putând duce la insuficienţă renală acută. Corticosteroizi Risc crescut de ulceraţie sau sângerare gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Diuretice Pacienţii şi, în special, cei deshidrataţi tratați cu diuretice prezintă risc crescut de a dezvolta insuficienţă renală, ca urmare a unei diminuări a fluxului sanguin renal, cauzată de inhibarea sintezei prostaglandinelor. Înainte de inițierea tratamentului concomitent, aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi, iar funcţia renală trebuie monitorizată atunci când se începe tratamentul (vezi pct. 4.4). Metotrexat în doze mai mici de 15 mg/săptămână În primele săptămâni de tratament concomitent, trebuie verificată săptămânal hemoleucograma. În cazul în care are loc vreo modificare a funcţiei renale sau pacientul este vârstnic, verificarea trebuie efectuată mai des. Pentoxifilină Riscul de sângerare este crescut. Sunt necesare verificări clinice mai dese şi monitorizarea timpului de sângerare. Tenofovir Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil și AINS poate crește riscul de insuficiență renală. Nicorandil 6 Administrarea concomitentă a nicorandilului și AINS poate crește riscul complicațiilor grave, cum ar fi ulcerația gastro-intestinală, perforația și hemoragia (vezi pct. 4.4). Glicozide cardiace AINS pot agrava insuficiența cardiacă, reduce rata de filtrare glomerulară și crește concentrația plasmatică de glicozide. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat o interacțiune farmacocinetică între ketoprofen și digoxină. Zidovudină Risc de toxicitate eritrocitară crescută, din cauza acţiunii asupra reticulocitelor, cu anemie severă apărută la o săptămână după începerea tratamentului cu AINS. Hemoleucograma şi determinarea reticulocitelor trebuie verificate timp de 1-2 săptămâni după începerea tratamentului cu lizinat de ketoprofen. Sulfoniluree AINS pot crește efectul hipoglicemic al sulfonilureelor, prin deplasarea lor de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice. Administrări concomitente de care trebuie să se ţină cont Medicamente antihipertensive (beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice) Risc de diminuare a eficacității medicamentelor antihipertensive (inhibarea prostaglandinelor vasodilatatoare de către AINS). Ciclosporină, tacrolimus Risc de creștere a efectelor nefrotoxice, în special la pacienţii vârstnici. Probenecid Administrarea concomitentă de probenecid poate diminua în mod pronunţat clearance-ul plasmatic al ketoprofenului. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Risc crescut de sângerare gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Medicamente trombolitice Risc crescut de sângerare. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate avea efecte adverse asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale. Datele studiilor epidemiologice sugerează un risc crescut de avort şi malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor de sinteză a prostaglandinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Se poate considera că riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. Studiile la animale au demonstrat că administrarea unui inhibitor de sinteză a prostaglandinelor duce la o creştere a pierderii pre şi post-implantare şi mortalitate embrio-fetală. În plus, la animalele cărora li s-a administrat un inhibitor de sinteză a prostaglandinelor în timpul perioadei de organogeneză, s-a raportat creşterea incidenţei diferitelor malformaţii, inclusiv cele cardiovasculare. 7 Începând cu a 20-a săptămână de sarcină, administrarea ketoprofenului poate provoca oligohidramnios rezultat prin disfuncția renală fetală. Acesta poate să apară la scurt timp după inițierea tratamentului și este de obicei reversibil la întreruperea tratamentului. În plus, au existat raportări de constricție a ductului arterial în urma tratamentului pe parcursul celui de-al doilea trimestru de sarcină, dintre care majoritatea s-au rezolvat după încetarea tratamentului. Prin urmare, în timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, ketoprofenul nu trebuie administrat decât dacă este neapărat necesar. Dacă se administrează ketoprofen la o femeie care intenționează să rămână gravidă sau în timpul primului sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie menţinută cât mai mică şi durata tratamentului să fie cât mai scurtă posibil. Monitorizarea prenatală pentru oligohidramnios și constricția ductului arterial trebuie luată în considerare după expunerea la ketoprofen timp de câteva zile, începând cu săptămâna 20 de sarcină. Tratamentul cu ketoprofen trebuie întrerupt dacă se constată oligohidramnios sau constricție a ductului arterial. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii de sinteză a prostaglandinelor pot expune: • toxicitate cardiopulmonară (constricția/închiderea prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară) disfuncţie renală (a se vedea mai sus) fătul la: - • - mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la: - posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect anti-agregant care poate avea loc chiar şi la doze foarte mici inhibarea contracţiilor uterine, care determină întârzierea sau prelungirea travaliului. - În consecinţă, ketoprofenul este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. Alăptarea Nu există date disponibile privind excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu este recomandat la femeile care alăptează. Fertilitatea Administrarea de AINS la femei poate afecta fertilitatea şi nu se recomandă la femeile care intenționează să rămână gravide. La femeile care au probleme de concepţie sau care sunt supuse investigaţiilor privind infertilitatea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu AINS. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ketifexin nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să fie atenţionaţi asupra unor posibile reacții adverse precum somnolenţă, ameţeală, convulsii sau tulburări de vedere şi trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse observate sunt tulburările gastro-intestinale. Pot să apară ulcer peptic, perforaţii sau hemoragii gastro-intestinale, uneori letale, în special la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). După administrarea de AINS, au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, meteorism, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, agravare a colitei sau a bolii Crohn preexistente (vezi pct. 4.4). Gastrita a fost raportată mai puţin frecvent. 8 În studiile clinice care au inclus sugari şi copii au fost raportate reacţii precum vărsături, diaree şi hipersensibilitate. Clasificarea frecvenţei estimate: Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 și ≤1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi ≤1/100); rare (1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Au fost raportate următoarele reacţii adverse la ketoprofen la adulţi. Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie, Insuficiență a funcției măduvei osoase, anemie hemolitică, leucopenie Reacţii anafilactice (inclusiv şoc), edem la nivelul gurii Hiponatremie, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) Confuzie, tulburări ale dispoziţiei, excitabilitate, insomnie Meningită aseptică, convulsii, disgeuzie Edem periorbital Anemie hemoragică Parestezii Dischinezie, sincopă Cefalee, ameţeală, somnolenţă, vertij Vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4) Tinitus 9 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială Astm bronșic Edem laringian Insuficienţă cardiacă, Palpitaţii, fibrilație atrială Hipertensiune arterială, vasodilataţie, tahicardie, vasculită (inclusiv vasculita leucocitoclastică) Bronhospasm (în special la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid acetilsalicilic şi alte AINS), rinită, dispnee, laringospasm Exacerbare a colitei şi a bolii Crohn, hemoragie şi perforaţie gastro-intestinală, pancreatită, febră Tulburări gastro- intestinale Dispepsie, greaţă, dureri abdominale, vărsături Constipaţie, diaree, meteorism, gastrită Stomatită, ulcer peptic Tulburări hepatobiliare Hepatită, Creştere a concentraţiei plasmatice a transaminazelor , bilirubinemie crescută din cauza hepatitei 10 Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Reacţie de fotosensibilitate, alopecie, urticarie, angioedem, erupţii buloase care includ sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, pustuloză exantematoasă generalizată acută, eritem, exantem, erupţii maculopapulare, dermatită Insuficienţă renală acută, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefrotic, rezultate anormale ale testelor funcţiei renale Erupţie cutanată, prurit Hematurie Edem, oboseală Astenie, edem facial Creştere în greutate Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează existenţa unui risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic acut şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea unor AINS (în special în doze mari şi în tratamentul de lungă durată) (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO 11 e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Au fost raportate cazuri de supradozaj la doze de până la 2,5 g ketoprofen. În majoritatea cazurilor, simptomele observate au fost benigne şi limitate la letargie, somnolenţă, greaţă, vărsături şi dureri epigastrice. Abordare terapeutică Nu există antidot specific în caz de supradozaj cu ketoprofen. În caz de supradozaj marcat, pacientul trebuie dus imediat la spital. Conţinutul gastric trebuie evacuat rapid. Trebuie instituit un tratament simptomatic şi măsuri generale de susţinere pentru a compensa deshidratarea, monitorizarea excreţiei urinare şi corectarea acidozei, dacă există. Funcţiile renală şi hepatică trebuie supravegheate atent. Dacă apare insuficienţa renală, poate fi utilizată hemodializa pentru eliminarea substanţei active din sistemul circulator. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului propionic, codul ATC: M01AE03 Mecanism de acţiune Mecanismul de acţiune al AINS constă în reducerea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea enzimei ciclooxigenază. Se poate observa o inhibare a transformării acidului arahidonic în endoperoxizii ciclici PGG2 şi PGH2, precursori ai prostaglandinelor PGE1, PGE2, PGF2 şi PGD2 şi ai prostaciclinei PGI2 şi tromboxanilor (TxA2 şi TxB2). De asemenea, inhibarea sintezei prostaglandinelor poate interacţiona cu alţi mediatori, cum ar fi kininele, cauzând o acţiune indirectă, care va completa acţiunea directă. Efecte farmacodinamice Lizinatul de ketoprofen este sarea de lizină a acidului 2-(3-benzoilfenil) propionic, având activitate analgezică, antiinflamatoare şi antipiretică, aparţinând clasei medicamentelor antiinflamatoare nesteroiniene (AINS). Ketoprofen sub formă de lizinat este mai solubil decât ketoprofenul sub formă de acid. Lizinatul de ketoprofen are un efect analgezic marcat, fiind corelat atât cu efectul antiinflamator cât şi cu un efect central. Lizinatul de ketoprofen exercită activitate antipiretică fără a interacţiona cu procesele normale de termoreglare. Manifestările inflamatoare dureroase sunt eliminate sau ameliorate, asigurând mobilitatea articulară. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Lizinatul de ketoprofen are solubilitate mai mare faţă de ketoprofenul sub formă de acid. 12 Absorbţie Forma farmaceutică de granule pentru soluţie orală permite ingerarea substanței active aflate în soluţia apoasă. Aceasta determină o creştere rapidă a concentraţiilor plasmatice şi atingerea rapidă a concentraţiei plasmatice maxime. Acest proces se manifestă clinic printr-un debut mai rapid şi creşterea intensităţii efectului analgezic şi antiinflamator. Distribuţie Administrarea de doze repetate nu modifică cinetica medicamentului şi nu produce acumularea acestuia. Ketoprofenul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 95-99%. După administrarea sistemică, s-au detectat concentraţii semnificative de ketoprofen în ţesutul tonsilar şi în lichidul sinovial. Metabolizare Ketoprofenul este metabolizat extensiv: 60-80% din substanţa activă administrată sistemic se regăseşte în urină sub formă de metaboliţi. Eliminare Eliminarea este rapidă şi se produce în special pe cale renală: 50% din substanţa activă administrată sistemic este excretată în urină în interval de 6 ore. Copii şi adolescenţi Profilul cinetic la copii nu diferă de cel al adulţilor. 5.3 Date preclinice de siguranţă După administrarea orală, doza letală LD50 de lizinat de ketoprofen la şobolani şi şoareci a fost de 102 şi respectiv 444 mg/kg, reprezentând echivalentul multiplicat de 30-120 ori al dozei active antiinflamatoare şi analgezice la animale. După administrare intraperitoneală, doza letală LD50 de lizinat de ketoprofen a fost 104 mg/kg la şobolan şi de 610 mg/kg la şoarece. La şobolan, câine şi maimuţă, tratamentul pe cale orală prelungit cu lizinat de ketoprofen la doze egale sau mai mari decât dozele terapeutice recomandate nu a provocat apariţia de efecte toxice. La doze mari au fost raportate modificări gastro-intestinale şi renale care pot fi atribuite reacţiilor adverse necunoscute provocate la animale de antiinflamatoarele nesteroidiene. Într-un studiu prelungit privind toxicitatea efectuat la iepure cu administrare orală sau rectală, s-a dovedit că ketoprofen este mai bine tolerat după administrarea rectală, faţă de administrarea orală. Într-un studiu privind toleranţa efectuat la iepuri cu administrare intramusculară, lizinatul de ketoprofen a fost bine tolerat. Lizinatul de ketoprofen nu s-a dovedit mutagen la testele de genotoxicitate in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenitate cu ketoprofen efectuate la şoareci şi şobolani au indicat absenţa efectelor carcinogene. În ceea ce priveşte toxicitatea şi teratogenitatea embrio-fetală a AINS la animale, vezi pct. 4.6. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 13 Manitol (E421) Povidonă Aromă de mentă (conţine maltodextrină şi gumă de acacia) Clorură de sodiu Zaharină sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ketifexin 25 mg granule pentru soluţie orală în plic Ketifexin este ambalat în plicuri din hârtie/aluminiu/PE şi cutie din carton. Mărimi de ambalaj: cutii cu 12 și 15 plicuri. Ketifexin 50 mg granule pentru soluţie orală în plic Ketifexin este ambalat în plicuri cu două compartimente din hârtie/aluminiu/PE şi cutie din carton. Mărimi de ambalaj: cutii cu 6, 8 și 10 plicuri cu două compartimente. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Ketifexin 25 mg granule pentru soluţie orală în plic Se golește conţinutul unui plic în jumătate de pahar cu apă (50 ml) şi se amestecă bine timp de 30 de secunde, până când se dizolvă toate granulele. Ketifexin 50 mg granule pentru soluţie orală în plic Se golește conţinutul unui plic într-un pahar cu apă (100 ml) şi se amestecă bine timp de 30 de secunde, până când se dizolvă toate granulele. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. 14 Calea Floreasca, nr. 169A Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15150/2023/01-02 15151/2023/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2023 15