AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15105/2023/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Elymbus 0,1 mg/g gel oftalmic în recipient unidoză 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 1 g de gel oftalmic conține 0,1 mg bimatoprost. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.. 3. FORMA FARMACEUTICĂ gel oftalmic Gel opalescent, incolor. pH:6,9 – 7,9. Osmolalitate: 250 – 350 mosmol/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Reducerea presiunii intraoculare crescute în glaucomul cronic cu unghi deschis şi a hipertensiunii oculare la adulţi (ca monoterapie sau ca terapie adăugată la betablocante). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de o picătură în ochiul afectat (ochii afectaţi) o dată pe zi, administrată seara. Nu trebuie utilizată mai mult de o doză pe zi, deoarece o administrare mai frecventă poate diminua efectul de reducere a presiunii intraoculare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Bimatoprost nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă şi, prin urmare, trebuie să fie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii cu antecedente de boală hepatică uşoară sau valori anormale ale concentraţilor serice ale ALT (alanin aminotransferază), AST (aspartat aminotransferază) şi/sau bilirubină la momentul iniţial, bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie (forma farmaceutică multidoză cu conservanți) nu a avut efecte adverse asupra funcţiei hepatice de-a lungul a 24 de luni. Pacienţi cu insuficienţă renală Elymbus nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală și, prin urmare, trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți. Copii şi adolescenţi 1 Siguranţa şi eficacitatea administrării Elymbus la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Mod de administrare Administrare oftalmică. Utilizarea bimatoprost la purtătorii de lentile de contact nu a fost studiată. Prin urmare, lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de instilarea gelului oftalmic și pot fi reaplicate după 15 minute. Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic local, acestea trebuie administrate cu cel puțin 15 minute înainte de Elymbus. Elymbus trebuie să fie instilat ultimul. Un recipient unidoză conține suficient gel oftalmic pentru a trata ambii ochi. Doar pentru o singură utilizare. Acest medicament este un gel oftalmic steril, care nu conține conservanți. Gelul oftalmic dintr-un recipient unidoză individual trebuie utilizat imediat după deschidere pentru administrare în ochiul afectat (ochii afectaţi). Deoarece sterilitatea nu poate fi menținută după deschiderea recipientului unidoză individual, orice conținut rămas trebuie aruncat imediat după administrare. Pacienții trebuie instruiți - - să evite contactul dintre vârful picurătorului și ochi sau pleoape, să utilizeze gelul oftalmic imediat după prima deschidere a recipientului unidoză și să arunce recipientul unidoză după utilizare. să păstreze recipientele unidoză nedeschise în plic. - 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Ocular Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie informați cu privire la posibilitatea apariției periorbitopatiei induse de analogi de prostaglandine (PAP) și a creșterii pigmentării irisului, deoarece acestea au fost observate în timpul tratamentului cu bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluție (forma farmaceutică cu conservanți). Unele dintre aceste modificări pot fi permanente și pot duce la afectarea câmpului vizual și la diferențe de aspect între ochi, atunci când este tratat un singur ochi (vezi pct. 4.8). Edemul macular cistoid a fost raportat mai puţin frecvent (≥1/1 000 şi <1/100) în urma tratamentului cu bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie (forma farmaceutică cu conservanți). Prin urmare, Elymbus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă factori de risc cunoscuţi că predispun la edem macular (de exemplu, pacienţi cu afachie, pacienţi cu pseudofachie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului). S-au semnalat raportări spontane rare de reactivare a infiltrărilor corneei sau ale infecţiilor oculare anterioare determinate de bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie (forma farmaceutică cu conservanți). Elymbus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de infecţii oculare virale semnificative (de exemplu, herpes simplex) sau uveită/irită. Elymbus nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, glaucom neovascular, inflamator, cu unghi închis, glaucom congenital sau glaucom cu unghi îngust. Cutanat Există posibilitatea creşterii părului în zonele în care soluţia Elymbus vine în mod repetat în contact 2 cu suprafaţa pielii (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca Elymbus să fie administrat conform instrucţiunilor şi să se evite ca acesta să curgă pe obraz sau pe alte zone ale pielii. Respirator Elymbus nu a fost studiat la pacienţii cu funcţie respiratorie compromisă. Chiar dacă există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică, au fost înregistrate raportări de exacerbare a astmului bronşic, dispneei şi a bolii pulmonare obstructive cronice, precum şi raportări de astm bronşic în timpul experienţei ulterioare punerii pe piaţă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa acestor simptome este necunoscută. Pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică, astm bronşic sau cu funcţie respiratorie compromisă în urma altor afecţiuni trebuie să fie trataţi cu atenţie. Cardiovascular Elymbus nu a fost studiat la pacienţii cu bloc cardiac cu severitate mai mare de gradul unu sau cu insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată. A fost înregistrat un număr limitat de raportări spontane de bradicardie sau hipotensiune arterială la utilizarea bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie (forma farmaceutică multidoză cu conservanți) (vezi pct.4.8). Elymbus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii predispuşi la un ritm cardiac lent sau tensiune arterială mică. Alte informaţii În studiile efectuate cu bimatoprost 0,3 mg/ml la pacienţii cu glaucom sau hipertensiune oculară, s-a demonstrat că expunerea mai frecventă a ochiului la mai mult de o doză de bimatoprost pe zi poate scădea efectul de reducere a presiunii intraoculare.(vezi pct. 4.5) Pacienţii care utilizează Elymbus concomitent cu alţi analogi de prostaglandine trebuie să fie monitorizaţi pentru modificări ale presiunii intraoculare. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. La om nu se anticipează interacţiuni, deoarece în urma administrării oftalmice a bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie (forma farmaceutică multidoză cu conservanți), concentraţiile sistemice de bimatoprost sunt extrem de mici (mai mici de 0,2 ng/ml). Bimatoprost este biotransformat de diferite enzime prin multiple căi de metabolizare (vezi pct. 5.2), şi nu s- au observat efecte asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea medicamentelor în cadrul studiilor preclinice. În cadrul studiilor clinice, bimatoprost 0,3 mg/ml (forma farmaceutică multidoză cu conservanți) a fost utilizat concomitent cu diferite medicamente beta-blocante oftalmice, fără dovezi ale unor interacţiuni. Utilizarea concomitentă de Elymbus cu alte medicamente antiglaucomatoase, în afara beta blocantelor topice nu a fost evaluată în timpul tratamentului adăugat pentru indicația de glaucom. Există un potenţial de scădere a efectului de reducere a presiunii intraoculare al analogilor de prostaglandine (de exemplu, Elymbus) la pacienţii cu glaucom sau hipertensiune oculară, atunci când sunt utilizaţi concomitent cu alţi analogi de prostaglandine (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea bimatoprost la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari, maternotoxice (vezi pct. 5.3). Elymbus nu trebuie administrat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. 3 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă bimatoprost este excretat în laptele uman. Studiile efectuate la animale au indicat excreţia bimatoprost în laptele matern. Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe tratamentul cu Elymbus trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu există date cu privire la efectele bimatoprost asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Elymbus are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Similar oricărui tratament ocular, dacă după instilare apare o înceţoşare tranzitorie a vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea redevine clară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje 4.8 Reacții adverse Într-un studiu clinic de fază III cu durata de 3 luni, care a comparat eficacitatea și siguranța Elymbus fără conservanți față de produsul de referință bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluție, cu conservanți, 236 de pacienți au fost expuși la Elymbus. Cele mai frecvente reacții adverse raportate in urma administrării Elymbus au fost hiperemia conjunctivală (6,8%), iritația ochilor (5,1%), senzația de corp străin în ochi (2,5%), xeroftalmia (2,5%) și vederea încețoșată tranzitorie (2,1%). Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse identificate in urma administrării Elymbus în studiul de fază III Majoritatea au fost oculare, uşoare şi niciuna nu a fost gravă: Reacțiile adverse asociate cu Elymbus sunt enumerate în funcție de clasă, sisteme, organe și frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite ca :foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) şi cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Aparate, sisteme şi organe Tulburări oculare Frecvenţă frecvente cu frecvență necunoscută Reacţie adversă hiperemie conjunctivală, dureri oculare, iritații oculare, conjunctivită neinfecțioasă, senzație de corp străin în ochi, xeroftalmie, prurit ocular, vedere încețoșată tranzitorie* keratită punctiformă, parestezii oculare, blefarită, madaroză, creștere a genelor, fotofobie, lăcrimare crescută, închidere a culorii genelor, pigmentare blefarală, edem palpebral, eczeme palpebrale Tulburări ale sistemului nervos cu frecvență necunoscută ameţeli * vedere încețoșată tranzitorie după administrarea oculară a gelului oftalmic (vezi pct. 4.7). Într-un studiu clinic de fază III cu durata de 12 luni, aproximativ 38% dintre pacienții tratați cu bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluție (forma farmaceutică cu conservanți) au prezentat reacții adverse. Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost hiperemia conjunctivală (în general minimă până la uşoară și de tip non-inflamator) apărută la 29% dintre pacienți. În studiul cu durata de 12 luni aproximativ 4% dintre pacienți au întrerupt terapia din cauza oricărui eveniment advers. 4 Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice cu bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluție (forma farmaceutică cu conservanți) sau în perioada de după punerea pe piață. Cele mai multe au fost oculare, ușoare și nici unul nu a fost grav. Tabelul 2 Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos mai puţin frecvente Reacţie adversă reacție de hipersensibilitate, inclusiv semne și simptome de alergie oculară și dermatită alergică cefalee cu frecvență necunoscută amețeală Tulburări oculare Foarte frecvente frecvente mai puţin frecvente cu frecvență necunoscută Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale cu frecvență necunoscută cu frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat mai puţin frecvente frecvente mai puţin frecvente cu frecvență necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente Descrierea reacțiilor adverse selectate hiperemie conjunctivală, periorbitopatie indusă de analogi de prostaglandină keratită punctiformă, iritație oculară, prurit ocular, creștere a genelor, dureri oculare, eritem palpebral, prurit palpebral astenopie, vedere încețoșată, tulburări conjunctivale, edem conjunctival, hiperpigmentare a irisului, madaroză, edem palpebral pigmentare blefatală, edem macular, xeroftalmie, secreții oculare, edem ocular, senzație de corp străin în ochi, lăcrimare crescută, disconfort ocular, fotofobie hipertensiune arterială Astm bronșic, exacerbare a astmului bronșic, exacerbare a BPOC și dispnee greață hiperpigmentare a pielii, hipertricoză xerodermie, cruste la nivelul pleoapelor, prurit modificare a culorii pielii (periocular) iritație la locul de instilare Periorbitopatie indusă de analogii de prostaglandine (PAP) Analogii de prostaglandine, inclusiv ELYMBUS, pot induce modificări lipodistrofice periorbitale, care pot duce la adâncirea şanţului palpebral, ptoză, enoftalmie, retracţie palpebrală, involuţie a 5 dermatocalaziei şi expunere a sclerei în partea inferioară a ochiului. De obicei, modificările sunt uşoare, pot apărea cel mai devreme la o lună după iniţierea tratamentului cu ELYMBUS şi pot cauza afectarea câmpului vizual, chiar şi în absenţa recunoaşterii acestora de către pacient. PAP este, de asemenea, asociată cu hiperpigmentare sau modificare a culorii pielii în zona perioculară şi cu hipertricoză. S-a observat că toate modificările sunt parţial sau complet reversibile la întreruperea tratamentului sau la trecerea la tratamente alternative. Hiperpigmentarea irisului Este posibil ca pigmentarea accentuată a irisului să fie permanentă. Modificarea pigmentării este cauzată mai degrabă de conţinutul crescut de melanină din melanocite decât de creşterea numărului de melanocite. Efectele pe termen lung ale pigmentării accentuate a irisului nu sunt cunoscute. Modificările de culoare ale irisului observate în cazul administrării oftalmice a bimatoprost pot să nu fie vizibile timp de mai multe luni sau ani. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se extinde concentric spre periferia irisului şi întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis. Nici nevii şi nici pistruii irisului nu par să fie afectaţi de tratament. După 12 luni, incidenţa hiperpigmentării irisului în cazul administrării de bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 0,5%. După 12 luni, incidenţa în cazul administrării de bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie, a fost de 1,5% (vezi pct. 4.8 Tabelul 3) şi nu a crescut după 3 ani de tratament În cadrul studiilor clinice, peste 1800 de pacienţi au fost trataţi cu bimatoprost 0,3 mg/ml (forma farmaceutică multidoză cu conservanți). Conform datelor colectate din studiile clinice de fază III, efectuate cu bimatoprost 0,3 mg/ml (forma farmaceutică multidoză cu conservanți) administrat în monoterapie şi ca terapie adăugată, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost: - creştere a genelor, cu o frecvenţă de până la 45% dintre pacienţi în primul an, incidenţa noilor raportări scăzând la 7% după 2 ani şi la 2% după 3 ani hiperemie conjunctivală (în general minimă până la uşoară şi considerată a fi de tip non-inflamator) cu o frecvenţă de până la 44% dintre pacienţi în primul an, incidenţa noilor raportări scăzând la 13% după 2 ani şi la 12% după 3 ani prurit ocular cu o frecvenţă de până la 14% dintre pacienţi în primul an, incidenţa noilor raportări scăzând la 3% după 2 ani şi la 0% după 3 ani. - - Mai puţin de 9% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers în primul an, incidenţa întreruperilor la alţi pacienţi situându-se la 3% atât după 2, cât şi după 3 ani. Reacţiile adverse suplimentare înregistrate cu ELYMBUS 0,3 mg/ml sunt prezentate în tabelul 3. Acesta include și reacţiile adverse apărute la ambele forme farmaceutice, însă cu o frecvenţă diferită. Majoritatea au fost oculare, uşoare spre moderate, şi nici una nu a fost gravă: în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabel 3 Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Frecvenţă frecvente mai puţin frecvente foarte frecvente frecvente 6 Reacţie adversă cefalee ameţeli prurit ocular, creştere a genelor eroziune a corneei, senzație de arsură la nivel ocular, conjunctivită alergică, blefarită, scădere a acuităţii vizuale, astenopatie, edem conjunctival, senzaţie de corp străin, xeroftalmie, durere oculară, fotofobie, lăcrimare, secreții oculare, tulburări de vedere/vedere înceţoşată, mai puţin frecvente frecvente mai puţin frecvente pigmentare crescută a irisului, închidere la culoare a genelor hemoragie retinală, uveită, edem macular cistoid, irită, blefarospasm, retracţie a genelor, eritem periorbital hipertensiune arterială hirsutism mai puţin frecvente astenie frecvente valori anormale ale investigaţiilor funcţiei hepatice Tulburări vasculare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO, e-mail: adr@anm.ro, website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile informaţii privind supradozajul la om; este improbabil să se producă supradozajul ca urmare a administrării oftalmice. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Dacă bimatoprost picături oftalmice soluţie este ingerat accidental, următoarele informaţii pot fi utile: în studiile cu durata de două săptămâni efectuate la şobolan şi şoarece, cu administrare orală în doze de până la 100 mg/kg şi zi nu s-a produs niciun fel de toxicitate. Această doză este de cel puțin 1100 de ori mai mare decât doza ingerată accidental a întregului conținut al unui ambalaj de Elymbus (30 x 0,3 g recipiente unidoză; 9 g), pentru un copil cu greutatea de 10 kg. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmologice, analogi de prostaglandine, codul ATC: S01EE03 Mecanism de acţiune Mecanismul de acţiune prin care bimatoprost reduce presiunea intraoculară la om constă în creşterea filtrării umorii apoase prin reţeaua trabeculară şi creşterea filtrării uveosclerale. Reducerea presiunii intraoculare începe la aproximativ 4 ore de la prima administrare şi efectul maxim este atins în aproximativ 8 - 12 ore. Durata efectului este menţinută timp de cel puţin 24 de ore. Bimatoprost este un agent hipotensiv ocular puternic. Este o prostamidă sintetică, înrudită structural cu prostaglandina F22α (PGF22α), care nu acţionează prin intermediului niciunui receptor cunoscut al prostaglandinei. Bimatoprost imită selectiv efectele substanţelor biosintetizate nou descoperite, numite prostamide. Cu toate acestea, receptorul prostamidei nu a fost încă identificat structural. Eficacitate şi siguranţă clinică 7 Un studiu clinic randomizat, orb, multicentric, cu durata de 3 luni, de fază III, a comparat eficacitatea și siguranța Elymbus fără conservanți cu produsul de referință bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluție, cu conservanți în reducerea PIO la 485 de pacienți cu glaucom sau hipertensiune oculară. Pacienții au participat la două vizite post-randomizare (Săptămâna 6 și Săptămâna 12) în timpul studiului. Vârsta medie a participanților la studiu a fost de 63,4 ani (interval între 30 și 91 de ani). Studiul a fost conceput pentru a arăta non-inferioritatea Elymbus față de produsul de referință bimatoprost 0,1 mg/ml, ambele administrate în doză unică, o dată pe zi, seara. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea medie a PIO față de valoarea inițială la 3 momente (08:00, 10:00 și 16:00) în săptămâna 12. Marja de non-inferioritate aplicată a fost o diferență în PIO medie ≤1,5 mmHg pentru toate momentele. Elymbus a demonstrat reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale PIO la toate momentele și nu a fost inferior față de produsul de referință bimatoprost 0,1 mg/ml (Tabelul 1). Tabelul 1. PIO medie (mmHg) prezentată în funcție de vizită și momentul de evaluare și diferența medie ajustată (Elymbus-bimatoprost 0,1 mg/ml produs de referință) pentru ochiul mai afectat (set mITT) Vizite de studiu și momente de evaluare Elymbus Moment inițial (D1) Săptămâna 12 08:00 10:00 16:00 08:00 10:00 16:00 N 229 229 229 221 218 219 Bimatoprost 0,1 mg/ml (produs de referință) Diferența mmHg±SE (IÎ95% ) Elymbus– Bimatoprost 0,1 mg/ml (produs de referință) mmHg±DS N 24,66±2,18 240 24,21±2,43 23,81±2,66 14,98±2,60 240 240 228 mmHg±DS 24,59±2,05 24,13±2,36 23,50±2,84 15,15±2,46 -0,17±0,23 (-0,62; 0,28) 14,82±2,50 14,82±2,44 227 227 14,93±2,37 14,95±2,30 -0,15±0,22 (-0,58; 0,27) -0,19±0,22 (-0,61; 0,23) IÎ = interval de încredere; N= numărul de pacienți cu date evaluabile; mITT=intenție modificată de tratament; DS = deviația standard; ES = eroare standard Pe parcursul studiului cu durata de 3 luni, nu au fost identificate reacții adverse la Elymbus, în afară de cele deja documentate pentru produsul de referință bimatoprost 0,1 mg/ml. Hiperemia (conjunctivală și oculară) a fost cel mai frecvent raportat eveniment advers legat de tratament în oricare dintre grupurile de tratament și a fost mai puțin frecventă la Elymbus (6,8% dintre pacienți), comparativ cu produsul de referință bimatoprost 0,1 mg/ml (11,2%). Agravarea hiperemiei conjunctivale a fost, de asemenea, mai puțin frecventă în grupul de tratament cu Elymbus, comparativ cu bimatoprost 0,1 mg/ml în săptămâna 6 (20,1% față de 29,3%, respectiv) și săptămâna 12 (18,3% față de 30,4%, respectiv). Comparativ cu produsul de referință, Elymbus a fost asociat cu mai puține simptome oculare subiective pe parcursul zilei la momentul de evaluare din săptămâna 12 (iritație/arsură: 12,3% comparativ cu 19,5% și xeroftalmie: 16,4% comparativ cu 25,6%), precum și cu mai puține simptome subiective la instilare (iritație/arsură: 12,8% comparativ cu 21,2%, mâncărime: 5,4% comparativ cu 10,4% și xeroftalmie: 7,3% comparativ cu 14,3%). Este disponibilă experiență limitată la utilizarea Elymbus la pacienții cu glaucom cu unghi deschis, cu glaucom pseudoexfoliativ și pigmentar și cu glaucom cronic cu unghi închis cu iridotomie patentată. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Elymbus la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 și mai puțin de 18 ani nu au fost stabilite. 5.2 Proprietăți farmacocinetice 8 Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la om cu Elymbus, ci cu bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluție (forma farmaceutică cu conservanți). Absorbţie Bimatoprost penetrează corneea şi sclera umană foarte bine in vitro. În urma administrării oftalmice la adulţi, expunerea sistemică la bimatoprost este foarte mică, fără acumulare în timp. Ca urmare a administrării oftalmice o dată pe zi a unei picături de bimatoprost 0,3 mg/ml, în ambii ochi, timp de două săptămâni, concentraţiile sanguine au atins maximul în interval de 10 minute după administrarea dozei şi au scăzut sub limita inferioară de detectare (0,025 ng/ml) în decurs de 1,5 ore de la administrarea dozei . Valorile medii ale Cmax şi ASC 0-24 ore au fost similare în zilele 7 şi 14, având valori de aproximativ 0,08 ng/ml şi, respectiv 0,09 ng x oră/ml, indicând atingerea unei concentraţii constante de bimatoprost în decursul primei săptămâni de administrare oftalmică . Distribuţie Bimatoprost este distribuit moderat în ţesuturile organismului şi volumul de distribuţie sistemic la om la starea de echilibru a fost de 0,67 l/kg. În sângele uman, bimatoprost se regăsește, în principal, în plasmă. Bimatoprost se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 88%. Metabolizare Bimatoprost este principala formă circulantă sanguină, odată ce ajunge în circulaţia sistemică ca urmare a administrării oftalmice. Apoi, bimatoprost este supus oxidării, N-dietilării şi glucuronoconjugării, pentru a forma o varietate diversă de metaboliţi. Eliminare Bimatoprost este eliminat în principal prin excreţie renală, până la 67% din doza administrată intravenos voluntarilor adulţi sănătoşi a fost excretată în urină, 25% din doză a fost excretată prin materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, determinat în urma administrării intravenoase, a fost de aproximativ 45 de minute; clearance-ul sanguin total fiind de 1,5 l/oră şi kg. Caracteristici la pacienţii vârstnici În urma administrării de două ori pe zi a bimatoprost 0,3 mg/ml, la subiecţii vârstnici valoarea medie a ASC 0-24 ore de 0,0634 ng x oră/ml (cu vârsta de 65 de ani sau peste) a fost semnificativ mai mare faţă de valoarea de 0,0218 ng x oră/ml la adulţii tineri sănătoşi. Cu toate acestea, această concluzie nu este relevantă din punct de vedere clinic, deoarece expunerea sistemică, atât pentru vârstnici, cât şi pentru subiecţii tineri a rămas extrem de mică ca urmare a administrării oftalmice. Nu s-a produs în timp nicio acumulare de bimatoprost în sânge şi profilul de siguranţă a fost similar la vârstnici şi la pacienţii tineri. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Maimuţele cărora li s-au administrat oftalmic doze de bimatoprost ≥0,3 mg/ml zilnic, timp de 1 an au prezentat o accentuare a pigmentării irisului şi efecte perioculare reversibile asociate dozei, caracterizate printr-un şanţ palpebral superior şi/sau inferior adâncit şi o lărgire a fantei palpebrale. Pigmentarea accentuată a irisului pare să fie determinată de stimularea crescută a producerii de melanină în melanocite şi nu de o creştere a numărului de melanocite. Nu s-au observat modificări funcţionale sau microscopice asociate efectelor perioculare, iar mecanismul de acţiune pentru modificările perioculare nu este cunoscut. Bimatoprost nu s-a dovedit a fi mutagen sau carcinogen într-o serie de studii in vitro şi in vivo. Bimatoprost nu a afectat fertilitatea la şobolani la doze de până 0,6 mg/kg şi zi (de cel puţin 103-ori mai mari decât expunerea anticipată la bimatoprost 0,3 mg/ml la om). În studiile privind dezvoltarea embrionară/fetală, s-au observat avorturi, dar nu şi efecte asupra dezvoltării la şoareci şi şobolani, la doze 9 care au fost de minim 860-de ori sau, respectiv, de 1700-ori mai mari decât doza la om în cazul administrării de bimatoprost 0,3 mg/ml. Aceste doze au determinat expuneri sistemice de minim 33- sau, respectiv, 97-de ori mai mari decât expunerea anticipată la bimatoprost 0,3 mg/ml la om. În studiile peri/postnatale efectuate la şobolani, toxicitatea maternă a determinat o reducere a duratei de gestaţie, deces fetal şi greutate scăzută a puilor la doze ≥ 0,3 mg/kg şi zi (expunere de minim 41-de ori mai mare decât expunerea anticipată la bimatoprost 0,3 mg/ml la om). Funcţiile neurocomportamentale ale puilor nu au fost afectate. Absorbția oculară În studiile de farmacocinetică efectuate la animale, concentrațiile maxime ale formei acide de bimatoprost (metabolitul activ principal) au fost atinse la 1 oră după aplicarea Elymbus și bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, atât în umoarea apoasă, cât și în corpul ciliar al irisului. Pe baza conținutului cumulat al formei acide de bimatoprost liber și bimatoprost: • Comparativ cu bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, Cmax Elymbus a fost de 3,3 și de 4 ori mai mare în umoarea apoasă și, respectiv, corpul ciliar al irisului, iar comparativ cu bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice Cmax Elymbus a fost de 0,74 și 0,78 ori mai mare în umoarea apoasă și, respectiv, corpul ciliar al irisului • Comparativ cu bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice (forma farmaceutică cu conservanți), ASC 0-24 ore Elymbus a fost de 2,7 și de 3,6 ori mai mare în umoarea apoasă și, respectiv, corpul ciliar al irisului, iar comparativ cu bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice (forma farmaceutică cu conservanți) ASC 0-24 ore Elymbus a fost de 0,7 și 0,6 ori mai mare în umoarea apoasă și, respectiv, corpul ciliar al irisului Toxicitate oculară Administrarea oftalmică de Elymbus la animale o dată pe zi timp de 28 de zile nu a demonstrat niciun efect toxic local sau sistemic. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Sorbitol Carbomer Acetat de sodiu trihidrat Macrogol Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După deschiderea plicului: a se utiliza recipientul unidoză în decurs de 1 lună. După deschiderea recipientului unidoză: a se utiliza imediat și a se arunca recipientul unidoză după utilizare. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare A se păstra recipientul unidoză în plic, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiții de păstrare după prima deschidere a recipientului, vezi pct. 6.3. 10 6.5 Natura și conținutul ambalajului 10 recipiente unidoză (PEJD) care conțin 0,3 g de gel oftalmic ambalate în plicuri (polietilenă/aluminiu/polietilenă/PET). Mărimi de ambalaj: 10 (1x10), 30 (3x10) sau 90 (9x10) recipiente unidoză. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Laboratoires THEA 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand Franța 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15105/2023/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – August 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2023 11