1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2016/2009/01 Anexa 2 2017/2009/01 2018/2009/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 125 mg, comprimate filmate Zinnat 250 mg, comprimate filmate Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Zinnat 125 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 125 mg (sub formă de cefuroximă axetil). Zinnat 250 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 250 mg (sub formă de cefuroximă axetil). Zinnat 500 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg (sub formă de cefuroximă axetil). Excipienţi cu efect cunoscut: Zinnat 125 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine benzoat de sodiu (E 211) 0,00152 mg. Zinnat 250 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine benzoat de sodiu (E 211) 0,00203 mg. Zinnat 500 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine benzoat de sodiu (E 211) 0,00506 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Zinnat este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 3 luni pentru tratamentul infecţiilor enumerate mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 2 • Amigdalite şi faringite streptococice acute. • Sinuzită bacteriană acută. • Otită medie acută. • Exacerbări acute ale bolii pulmonare obstructive cronice. • Cistită. • Pielonefrită. • Infecţii necomplicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi. • Tratamentul bolii Lyme în stadiile incipiente. Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Durata obişnuită a terapiei este de şapte zile (poate varia de la cinci la zece zile). Doza de cefuroximă care este selectată pentru a trata o infecție individuală ar trebui să ia în considerare: • Agenții patogeni așteptați și susceptibilitatea lor probabilă la cefuroximă axetil • Severitatea și locul infecției • Vârsta, greutatea și funcția renală a pacientului; așa cum se arată mai jos. Durata tratamentului trebuie determinată de tipul de infecție și de răspunsul pacientului și, în general, nu trebuie să fie mai lungă decât cea recomandată. Tabelul 1. Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutate ≥ 40 kg) Indicaţia clinică Doze Amigdalite şi faringite acute, sinuzită bacteriană acută 250 mg de două ori pe zi Otită medie acută 500 mg de două ori pe zi Exacerbări acute ale bolii pulmonare obstructive cronice 500 mg de două ori pe zi Cistită 250 mg de două ori pe zi Pielonefrită 250 mg de două ori pe zi Infecţii necomplicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi 250 mg de două ori pe zi Boala Lyme 500 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile (între 10 şi 21 de zile) Tabelul 2. Copii şi adolescenţi (cu greutate < 40 kg) (vezi, de asemenea, Tabelul 3 și 4) Indicaţia clinică Doze Amigdalite şi faringite acute 10 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 250 mg de două ori pe zi Otită medie acută 15 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 250 mg de două ori pe zi 3 Sinuzită bacteriană acută 10 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 250 mg de două ori pe zi Cistită 15 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 250 mg de două ori pe zi Pielonefrită 15 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 250 mg de două ori pe zi, timp de 10 până la 14 zile Infecţii necomplicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi 15 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 250 mg de două ori pe zi Boala Lyme 15 mg/kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 250 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile (între 10 şi 21 de zile) Nu există experienţă cu privire la utilizarea Zinnat la copii cu vârsta sub 3 luni. Comprimatele care conţin cefuroximă axetil şi granulele pentru suspensie orală care conţin cefuroximă axetil nu sunt bioechivalente şi nu sunt interşanjabile pe baza unui calcul miligram-per-miligram (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Siguranţa şi eficacitatea cefuroximei axetil nu au fost stabilite la pacienţii cu insuficienţă renală. Cefuroxima este excretată în principal de către rinichi. La pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă se recomandă reducerea dozei de cefuroximă, pentru a compensa excreţia mai lentă. Dializa elimină eficient cefuroxima. Tabelul 3. Doze de Zinnat recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală Clearance-ul creatininei T 1/2 (ore) Doza recomandată ≥30 ml/min/1,73 m 2 1,4–2,4 nu este necesară ajustarea dozei (doza standard de 125 mg - 500 mg administrată de două ori pe zi) 10-29 ml/min/1,73 m 2 4,6 doza individuală standard administrată la interval de 24 de ore <10 ml/min/1,73 m 2 16,8 doza individuală standard administrată la interval de 48 de ore Pe durata şedinţelor de hemodializă 2 – 4 trebuie administrată o singură doză individuală standard suplimentară, la finalul fiecărei şedinţe de dializă Insuficienţă hepatică 4 Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu este de aşteptat ca prezenţa disfuncţiei hepatice să influenţeze farmacocinetica cefuroximei. Mod de administrare Administrare orală Comprimatele de Zinnat trebuie administrate după masă, pentru a asigura absorbţia optimă. Comprimatele de Zinnat nu trebuie sfărâmate şi, de aceea, această formă farmaceutică nu este potrivită pentru tratamentul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimate. La copii, se poate utiliza Zinnat sub formă de suspensie orală. În funcţie de doză există disponibile şi alte prezentări. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la cefuroximă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la antibiotice din clasa cefalosporinelor. Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice) la orice tip de medicament antibacterian beta-lactamic (peniciline, monobactami şi carbapenemi). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Se recomandă precauţie specială la pacienţii care au prezentat reacţii alergice la peniciline sau la alte antibiotice beta-lactamice, deoarece există risc de sensibilitate încrucişată. Similar celorlalte antibiotice beta-lactamice, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate severe, ocazional letale. Au existat raportări privind reacţii de hipersensibilitate care au progresat la sindromul Kounis (arteriospasm coronarian acut alergic care poate avea ca rezultat un infarct miocardic, vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroximă trebuie întrerupt imediat şi trebuie aplicate măsurile de urgenţă adecvate. Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are antecedente de reacţii de hipersensibilitate severe la cefuroximă, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic beta- lactamic. Cefuroxima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate non-severe la alte antibiotice beta-lactamice. Reacții adverse cutanate severe (RACS) Au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv: sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, în asociere cu tratamentul cu cefuroximă (vezi pct. 4.8). În momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent pentru reacții adverse cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, administrarea cefuroximei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, NET sau DRESS la utilizarea cefuroximei, tratamentul cu cefuroximă nu trebuie reluat la acest pacient în niciun moment. 5 Reacţie Jarisch-Herxheimer Reacţia Jarisch-Herxheimer a fost observată după tratamentul cu cefuroximă axetil pentru boala Lyme. Aceasta este rezultatul direct al activităţii bactericide a cefuroximei axetil asupra bacteriei care cauzează boala Lyme, spirocheta Borrelia burgdorferi. Pacienţilor trebuie să li ofere asigurări că această reacţie este o consecinţă frecventă şi, de regulă, auto-limitantă a terapiei cu antibiotice în boala Lyme (vezi pct. 4.8). Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament Similar altor antibiotice, utilizarea cefuroximei axetil poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida. Utilizarea prelungită poate determina şi dezvoltarea excesivă a altor microorganisme non-susceptibile la tratament (de exemplu, enterococi şi Clostridioides difficile), fapt care poate impune întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Cazuri de colită pseudomembranoasă asociată antibioterapiei au fost raportate în cazul tratamentului cu aproape toate substanţele antibacteriene, inclusiv cefuroxima, şi aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la uşoară până la forme care pot pune viaţa în pericol. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree apărută în timpul sau după administrarea de cefuroximă (vezi pct. 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu cefuroximă şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal (vezi pct. 4.8). Interferenţa cu investigaţiile diagnostice Pozitivarea rezultatelor testului Coombs, asociată utilizării cefuroximei, poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină (vezi pct. 4.8). Deoarece în cazul testului cu fericianură pot apărea rezultate fals negative, se recomandă să se utilizeze fie metoda glucozo-oxidazei, fie cea cu hexochinază pentru determinarea valorilor concentraţiei glucozei din sânge/plasmă la pacienţii trataţi cu cefuroximă axetil. Informaţii importante despre excipienţi Acest medicament conţine benzoat de sodiu 0,00152 mg per fiecare comprimat de 125 mg. Acest medicament conţine benzoat de sodiu 0,00203 mg per fiecare comprimat de 250 mg. Acest medicament conţine benzoat de sodiu 0,00506 mg per fiecare comprimat de 500 mg. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamentele care reduc aciditatea gastrică pot determina reducerea biodisponibilităţii cefuroximei axetil, comparativ cu perioada de repaus alimentar, şi tind să anuleze efectul de absorbţie postprandială crescută. Cefuroxima se excretă prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Utilizarea concomitentă a probenecidului nu este recomandată. Administrarea concomitentă a probenecidului determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice maxime, a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale cefuroximei. Utilizarea concomitentă cu anticoagulantele orale poate determina creşterea valorilor INR. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 6 Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară sau fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală. Zinnat trebuie prescris la femeile gravide numai dacă beneficiile depăşesc riscurile. Alăptarea Cefuroxima se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Nu se aşteaptă să apară reacţii adverse în cazul administrării dozelor terapeutice, deşi nu se poate exclude riscul de apariţie a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor. Este posibil să fie necesară întreruperea alăptării din cauza acestor efecte. Trebuie avută în vedere posibilitatea sensibilizării. Cefuroxima trebuie administrată în timpul alăptării numai după ce medicul curant evaluează raportul beneficiu/risc. Fertilitatea Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei axetil asupra fertilităţii la om. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece acest medicament poate provoca ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse sunt dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida, eozinofilia, cefaleea, ameţelile, tulburările gastro-intestinale şi creşterea tranzitorie a valorilor serice ale enzimelor hepatice. Categoriile de frecvenţă alocate reacţiilor adverse prezentate în continuare reprezintă estimări, deoarece pentru majoritatea reacţiilor (de exemplu, cele provenite din studiile controlate placebo) nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidenţei. În plus, incidenţa reacţiilor adverse asociate cefuroximei axetil poate varia în funcţie de indicaţia clinică. Datele provenite din studiile clinice ample au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse de la foarte frecvente la rare. Frecvenţele alocate celorlalte reacţii adverse rămase (cele cu frecvenţă <1/10000) au fost determinate în principal folosind date provenite din experienţa de după punerea pe piaţă şi se referă mai degrabă la rata de raportare decât la frecvenţa reală. Nu au fost disponibile date din studiile clinice controlate placebo. În cazul în care incidenţa a fost calculată folosind date provenite din studii clinice, acestea s-au bazat pe date corelate cu terapia medicamentoasă (evaluate de investigator). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate în continuare conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, şi în funcţie de frecvenţă şi de grad de severitate. Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare ≥1/10000 şi < 1/1000; foarte rare < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 7 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Infecţii şi infestări dezvoltare excesivă a microorganismelor de tip Candida dezvoltare excesivă a Clostridioides dificille Tulburări hematologice şi limfatice eozinofilie Pozitivare a testului Coombs, trombocitopenie, leucopenie (uneori severă) anemie hemolitică Tulburări cardiace sindromul Kounis Tulburări ale sistemului imunitar febră indusă de administrarea medicamentului, boala serului, anafilaxie, reacţie Jarisch-Herxheimer Tulburări ale sistemului nervos cefalee, ameţeli Tulburări gastro- intestinale diaree, greaţă, durere abdominală vărsături colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4) Tulburări hepatobiliare creştere tranzitorie a valorilor serice ale enzimelor hepatice icter (predominant colestatic), hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie urticarie, prurit, eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (necroliză exantematică) (vezi Tulburări ale sistemului imunitar), angioedem, reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Descriere a reacţiilor adverse selectate Cefalosporinele sunt o clasă de medicamente care prezintă tendinţa de a fi absorbite la nivelul suprafeţei membranei celulare a eritrocitelor şi de a interacţiona cu anticorpii anti-medicament, determinând pozitivarea testului Coombs (care poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină) şi, în cazuri foarte rare, anemie hemolitică. Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, de regulă reversibile. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă al cefuroximei axetil la copii şi adolescenţi este concordant cu profilul observat la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 8 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul poate induce sechele neurologice, incluzând encefalopatie, convulsii şi comă. Simptomele supradozajului pot apărea în cazul în care nu se reduce adecvat doza la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializă şi dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru administrare sistemică, cefalosporine de generaţia a II-a, codul ATC: J01DC02. Mecanism de acţiune Cefuroxima axetil este hidrolizată de esteraze la antibioticul activ, cefuroximă. Cefuroxima inhibă sinteza peretelui bacterian, după legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP). Astfel se întrerupe biosinteza peretelui celular (de peptidoglican), fapt care determină liza şi apoptoza celulelor bacteriene. Mecanism de rezistenţă Rezistenţa bacteriană la cefuroximă poate fi determinată de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme: • hidroliza de către beta-lactamaze, incluzând (dar nu limitându-se la) beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE) şi enzimele Amp-C, a căror expresie ar putea fi indusă sau inhibată stabil la anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ; • afinitate redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroximă; • lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restricţionează accesul cefuroximei la nivelul proteinelor de legare a penicilinei în cazul bacteriilor Gram-negativ; • pompele bacteriene de eflux. Este de aşteptat ca microorganismele care au dobândit rezistenţă la alte cefalosporine administrate injectabil să fie rezistente la cefuroximă. În funcţie de mecanismul de rezistenţă, microorganismele cu rezistenţă dobândită la penicilină pot prezenta sensibilitate scăzută sau rezistenţă la cefuroximă. Valori critice pentru cefuroximă axetil 9 Valorile critice ale CIM (concentraţia inhibitorie minimă) stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) versiunea 13, valabilă de la 01 ianuarie 2023, sunt după cum urmează: Microorganism Valori critice (mg/l) S≤ R> Enterobacteriales 1, 2 8 8 Staphylococcus spp Referinţa 3 Referinţa 3 Streptococcus grupurile A, B, C şi G Referinţa 4 Referinţa 4 Streptococcus pneumoniae 0,25 0,25 Haemophilus influenzae 0,001 1 Moraxella catarrhalis 0,001 4 1 Valorile critice caracteristice cefalosporinelor pentru Enterobacteriales detectează toate mecanismele de rezistenţă importante din punct de vedere clinic (inclusiv BLSE şi AmpC mediată de plasmide). Unele izolate care produc beta-lactamaze sunt susceptibile la cefalosporine de generația a 3-a sau a 4-a cu aceste valori critice şi trebuie raportate conform rezultatelor testelor, cu alte cuvinte prezenţa sau absenţa unei BLSE nu influențează în sine stabilirea categoriei de sensibilitate. Depistarea şi caracterizarea BLSE sunt recomandate în scopuri de sănătate publică și de control al infecțiilor. 2 Doar infecție necomplicată a tractului urinar (ITU), E. coli, Klebsiella spp. (cu excepţia K. aerogenes), Raoultella spp. şi P. mirabilis. 3 Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă din sensibilitatea la cefoxitină, cu excepţia cefiximei, ceftazidimei, ceftazidimă-avibactam, ceftibuten și ceftolozan-tazobactam, care nu au valori critice și nu trebuie utilizate pentru infecții stafilococice. Pentru agenții administrați pe cale orală, trebuie avută grijă pentru a obține o expunere suficientă la locul infecției. Dacă cefotaxima și ceftriaxona sunt raportate pentru stafilococii sensibili la meticilină, acestea trebuie raportate „Susceptibil, expunere crescută” (I). Unele S. aureus rezistente la meticilină sunt sensibile la ceftarolină și ceftobiprol. 4 Sensibilitatea la cefalosporine a streptococilor din grupurile A, B, C şi G este dedusă din sensibilitatea la penicilină. S = sensibil, regim de dozare standard; I = sensibil, expunere crescută; R=rezistent Sensibilitatea microorganismelor Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi de timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului unor infecţii severe. După caz, se va solicita opinia experţilor în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei pune sub semnul întrebării oportunitatea utilizării cefuroximei axetil, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii. De regulă, cefuroxima este activă in vitro împotriva următoarelor tipuri de microorganisme. Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)* Staphylococcus coagulazo-negativ (meticilino-sensibil) Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae 10 Microorganisme aerobe Gram-negativ: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Spirochete: Borrelia burgdorferi Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Streptococcus pneumoniae Microorganisme aerobe Gram-negativ: Citrobacter freundii Klebsiella aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. (altele cu excepţia P. vulgaris) Providencia spp. Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv: Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. Microorganisme anaerobe Gram-negativ: Fusobacterium spp. Bacteroides spp. Microorganisme cu rezistenţă inerentă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Microorganisme aerobe Gram-negativ: Acinetobacter spp. Campylobacter spp. Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Microorganisme anaerobe Gram-negativ: Bacteroides fragilis Altele: Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. * Toate speciile de S. Aureus meticilino-rezistente sunt rezistente şi la cefuroximă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie 11 După administrarea orală, cefuroxima axetil este absorbită din tractul gastrointestinal şi hidrolizată rapid la nivelul mucoasei intestinale şi sângelui, eliberând cefuroximă în circulaţie. Administrarea imediat după masă permite absorbţia optimă. După administrarea de cefuroximă axetil sub formă de comprimate, concentraţiile plasmatice maxime (2,1 mcg/ml pentru o doză de 125 mg, 4,1 mcg/ml pentru o doză de 250 mg, 7,0 mcg/ml pentru o doză de 500 mg şi 13,6 mcg/ml pentru o doză de 1000 mg) se obţin la aproximativ 2 până la 3 ore după administrarea împreună cu alimente. Rata de absorbţie a cefuroximei administrate sub formă de suspensie este redusă, comparativ cu administrarea sub formă de comprimate, ducând la obţinerea unor valori mai mici ale concentraţiilor plasmatice maxime, după o perioadă mai mare de timp de la administrare şi la reducerea biodisponibilităţii sistemice (reducere de 4 - 17%). Suspensia orală care conţine cefuroximă axetil nu a fost bioechivalentă cu comprimatele care conţin cefuroximă axetil în cazul testelor efectuate la adulţi sănătoşi şi, de aceea, aceste forme farmaceutice nu sunt interşanjabile pe baza unui calcul miligram-per- miligram (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica cefuroximei este liniară în intervalul de doze terapeutice administrate oral cuprinse între 125 şi 1000 mg. Nu s-a produs acumularea cefuroximei după administrarea orală de doze repetate cuprinse între 250 şi 500 mg. Distribuţie S-a constatat că legarea de proteine plasmatice se face în proporţie de 33 - 50%, în funcţie de metoda folosită. După administrarea unei doze unice de cefuroximă axetil 500 mg sub formă de comprimate, la 12 voluntari sănătoşi, volumul de distribuţie observat a fost de 50 l (CV%=28%). Concentraţii ale cefuroximei mai mari decât valorile inhibitorii minime pentru microorganismele patogene frecvent întâlnite pot fi obţinute în ţesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor, în mucoasa bronşică, os, lichid pleural, lichid articular, lichid sinovial, lichid interstiţial, bilă, spută şi în umoarea apoasă. Cefuroxima traversează bariera hematoencefalică în cazul inflamaţiei meningelui. Metabolizare Cefuroxima nu este metabolizată. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică este cuprins între 1 şi 1,5 ore. Cefuroxima este excretată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance-ul renal este cuprins în intervalul 125 - 148 ml/min/1,73 m 2 . Grupe speciale de pacienţi Sex Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica cefuroximei între bărbaţi şi femei. Vârstnici Nu este necesară precauţie specială la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală pentru doze care nu depăşesc doza maximă uzuală de 1 g pe zi. Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de reducere a funcţiei renale; de aceea, doza trebuie ajustată în conformitate cu funcţia renală la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi La sugarii mai mari (vârsta >3 luni), la copii şi adolescenţi, farmacocinetica cefuroximei este similară celei observate la adulţi. 12 Nu există date provenite din studiile clinice referitoare la administrarea cefuroximei axetil la copii cu vârsta sub 3 luni. Insuficienţă renală Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea cefuroximei axetil la pacienţi cu insuficienţă renală. Cefuroxima se excretă în principal pe cale renală. De aceea, ca în cazul celorlalte antibiotice similare, la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă (de exemplu, C1 cr <30 ml/minut) se recomandă reducerea dozei de cefuroximă, pentru a compensa excreţia mai lentă a acesteia (vezi pct. 4.2). Cefuroxima este eliminată eficient prin dializă. Insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu se aşteaptă ca disfuncţia hepatică să influenţeze farmacocinetica cefuroximei. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie Pentru cefalosporine, s-a demonstrat că cel mai important parametru de farmacocinetică-farmacodinamie corelat cu eficacitatea in vivo este proporţia din intervalul de administrare (%T) în care concentraţia nelegată se menţine peste concentraţia inhibitorie minimă (CIM) a cefuroximei pentru speciile ţintă selectate (%T>CIM). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea, dovezile existente nu indică potenţial carcinogen. Activitatea gama glutamil transpeptidazei în urina de şobolan este inhibată de o serie de cefalosporine, însă nivelul de inhibare este mai mic în cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru interferenţa cu testele paraclinice la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Laurilsulfat de sodiu Croscarmeloză sodică Ulei vegetal hidrogenat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Hipromeloză Propilenglicol Opaspray alb M-1-7120J [conţinând dioxid de titan (E 171) şi benzoat de sodiu (E 211)] 6.2 Incompatibilităţi 13 A fost raportată pozitivarea testului Coombs în timpul tratamentului cu cefalosporine – acest fenomen poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din OPA-Al-PVC/Al cu 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169 Clădirea A, etaj 1, Sector 1, 014459, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2016/2009/01 2017/2009/01 2018/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024