1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9528/2016/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 9529/2016/01-02-03-04-05-06 9530/2016/01-02-03-04-05-06 9531/2016/01-02-03-04-05-06 9532/2016/01-02-03-04-05-06 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Seroquel XR 50 mg comprimate cu eliberare prelungită Seroquel XR 150 mg comprimate cu eliberare prelungită Seroquel XR 200 mg comprimate cu eliberare prelungită Seroquel XR 300 mg comprimate cu eliberare prelungită Seroquel XR 400 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Seroquel XR 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 119 mg per comprimat Seroquel XR 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 71 mg per comprimat Seroquel XR 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Excipient cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 50 mg per comprimat Seroquel XR 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Excipienți cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 47 mg per comprimat și sodiu 27 mg per comprimat Seroquel XR 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină). Excipienți cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 15 mg per comprimat și sodiu 27 mg per comprimat Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare portocalie, imprimate cu ,,XR 50’’ pe o faţă. Comprimatele cu eliberare prelungită de Seroquel XR 150 mg sunt de culoare albă, imprimate cu ,,XR 150’’ pe o faţă Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare galbenă, imprimate cu ,,XR 200’’ pe o faţă. Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare galben-pal, imprimate cu „XR 300” pe o faţă. 2 Comprimate cu eliberare prelungită, în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, imprimate cu ,,XR 400’’ pe o faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Seroquel XR este indicat în: • tratamentul schizofreniei • tratamentul tulburării afective bipolare: o pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă bipolară o pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară o pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină. • tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca terapie adăugată la pacienţii care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al Seroquel XR (vezi pct.4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru fiecare indicaţie există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor. Seroquel XR trebuie administrat o dată pe zi, la un interval de timp faţă de aportul alimentar. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie împărţite, mestecate sau sfărâmate. Adulţi Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă bipolară Seroquel XR trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului este 300 mg în Ziua 1, 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, dar în funcţie de răspunsul clinic doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată în intervalul eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesară. Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară Seroquel XR trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare. Doza zilnică pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-a observat un beneficiu suplimetar la grupul tratat cu 600 mg comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg. Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă bipolară, pacienţii care au răspuns la Seroquel XR ca tratament acut al tulburării afective bipolare- trebuie să continue tratamentul cu Seroquel XR în aceeaşi doză. Doza de Seroquel XR poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze 300 mg – 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de întreţinere. 3 Ca terapie adjuvantă la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM Seroquel XR trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 50 mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă în cadrul cărora s-a utilizat terapie adăugată (cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la doza de 50 mg pe zi în studiile pe termen scurt în cadrul cărora s-a utilizat monoterapia. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în parte. Trecerea de la tratamentul cu Seroquel comprimate cu eliberare imediată Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Seroquel comprimate cu eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Seroquel XR utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină din Seroquel cu eliberare imediată, care să fie administrată o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor. Vârstnici Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Seroquel XR trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de Seroquel XR poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele la 100 mg/zi în ziua 4 şi la 150 mg/zi în ziua 8. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de ziua 22 a tratamentului. Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din cadrul tulburării afective bipolare. Copii şi adolescenţi Seroquel XR nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile din studiile placebo- controlate sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2. Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală. Insuficienţa hepatică Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Seroquel XR trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 4 Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este contraindicată (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece Seroquel XR are mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează. Eficacitatea pe termen lung și siguranța la pacienții cu TDM nu au fost evaluate în cazul terapiei adăugate, însă eficacitatea și siguranța pe termen lung au fost evaluate la pacienții adulți trataţi cu monoterapie (vezi pct 5.1). Copii şi adolescenţi Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus, faţă de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (creşterea apetitului, creşteri ale concentraţiei de prolactină serică, vărsături, rinită şi sincopă) sau pot avea implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene. De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţi copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară şi depresie din tulburarea afectivă bipolară comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative. Deoarece îmbunătăţirea stării poate să nu apară în primele săptămâni de tratament sau mai târziu, pacienţii trebuie monitorizaţi atent până când aceasta apare. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării. În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea tratată. Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Seroquel XR se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice. Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri suicidare sau de tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani. Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor. 5 Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă apar aceste simptome. În studiile clinice de durată scurtă, controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv efectuat la pacienții cărora li s-a administrat quetiapina pentru tulburare depresivă majoră a arătat un risc crescut de auto-vătămare și suicid la pacienții cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani fără antecedente de auto- vătămare în timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive. Risc metabolic Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice, parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul tratamentului. Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator, în funcţie de simptomatologia clinică (vezi pct. 4.8). Simptome extrapiramidale În studiile clinice controlate cu placebo la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia akatisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare. Diskinezie tardivă Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Somnolenţă şi ameţeli Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare, cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3 zile de tratament şi a fost în special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie luată în considerare dacă este nevoie. Hipotensiune arterială ortostatică Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive (vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei şi de creştere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului. 6 Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare hipotensiunea arterială ortostatică, în special în perioada iniţială de creştere treptată a dozei, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora, în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare de fond. Sindrom de apnee în somn Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații. Convulsii În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8). Sindrom neuroleptic malign Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a stării de conștiență, rigiditate musculară, distonie vegetativă şi creştere a valorilor creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom, tratamentul cu Seroquel XR trebuie întrerupt şi administrat tratamentul medical adecvat. Sindrom serotoninergic Administrarea concomitentă de Seroquel XR și alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii MAO, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresivele triciclice poate duce la sindrom serotoninergic, care poate pune în pericol viața (vezi pct. 4.5). Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice este justificat din punct de vedere clinic, se recomandă observarea atentă a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și în timpul creșterii dozei. Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale, instabilitate autonomă, anomalii neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale. Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau oprirea tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor. Neutropenie severă şi agranulocitoză Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 10 9 /l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină. Cele mai multe dintre aceste cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-existenţa unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă medicamentos. Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10 9 /l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 X 10 9 /l) (vezi pct 5.1). Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată corespunzător în funcţie de simptomatologia clinică. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment în timpul tratamentului cu Seroquel XR. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat 7 permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi. Efecte anticolinergice (muscarinice) Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9). Interacţiuni Vezi şi pct. 4.5. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu Seroquel XR la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu medicamente care nu au efect inductor (de exemplu, valproat de sodiu). Greutate La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1). Hiperglicemie Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată în conformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic. Lipide Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului şi colesterolului total, şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică Prelungire a intervalului QT În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.). 8 Cardiomiopatie şi miocardită Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu quetiapină. Reacții adverse cutanate severe Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), inclusiv Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET), pustuloză exantematoasă acută generalizată (AGEP, Acute Generalized Exanthematous Pustulosis), eritem polimorf (EP) și reacția adversă la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) care pot pune viața în pericol sau care pot fi letale, au fost raportate foarte rar în cazul tratamentului cu quetiapină. Reacțiile adverse cutanate severe se prezintă în mod obișnuit cu unul sau mai multe dintre următoarele simptome: erupții cutanate extinse care pot fi pruriginoase sau asociate cu pustule, dermatite exfoliative, febră, limfadenopatie și posibil eozinofilie sau neutrofilie. Majoritatea acestor reacţii au apărut în decurs de 4-6 săptămâni după iniţierea tratamentului cu quetiapină, unele reacţii DRESS au apărut în decurs de 6 săptămâni după iniţierea tratamentului cu quetiapină. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții cutanate severe, quetiapina trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Sindrom de întrerupere a tratamentului Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate, vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8). Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei. Studii clinice randomizate, controlate cu placebo au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru care există creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral. În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În două studii cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la aceeaşi grupă de pacienţi (n=710); vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupa la care s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Pacienți vârstnici cu boală Parkinson (BP)/parkinsonism Un studiu retrospectiv efectuat la pacienții cărora li s-a administrat quetiapina pentru tratamentul MDD a evidențiat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta > 65 de ani. Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Se recomandă prudență dacă se prescrie quetiapina la pacienții vârstnici cu BP. Disfagia Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Seroquel trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie. Constipaţia şi obstrucţia intestinală Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Aceasta include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea 9 intestinală şi/sau nu prezentau simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală/ileus trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi urgent. Tromboembolism venos (TEV) La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu Seroquel şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Pancreatita Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool. Informaţii suplimentare Datele privitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Lactoză Seroquel XR conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Seroquel XR 50 mg, 150 mg și 200 mg comprimate cu eliberare prelungită conțin mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. Seroquel XR 300 mg comprimate cu eliberare prelungită și Seroquel XR 400 mg comprimate cu eliberare prelungită conţin 27 mg sodiu per comprimat, echivalent cu 1,35% din doza zilnică de 2 g sodiu recomandată de OMS pentru un adult. Utilizarea improprie și abuzul Au fost raportate cauzuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau droguri. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central (SNC), trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul. Quetiapina trebuie utilizată cu prudență în asociere cu medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii MAO, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresivele triciclice, întrucât riscul de sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune în pericol viața, este crescut (vezi pct. 4.4). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4). Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu privind interacţiuni efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea concomitentă de 10 quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu sucul de grepfrut. Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul administrării în monoterapie de quetiapină; cu toate acestea la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu Seroquel XR. Administrarea concomitentă de quetiapină cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non- inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.). Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6). Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă şi haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 70%. Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării concomitente de cimetidină. Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu quetiapină. Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea concomitentă de litiu şi Seroquel XR cu utilizarea de placebo şi Seroquel XR la pacienţi adulţi cu manie acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul la care s-a administrat litiu în asociere, comparativ cu grupul căruia la care s-a administrat asociat placebo (vezi şi pct. 5.1). Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat, quetiapină sau ambele, a arătat o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei în grupul la care s-a administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia. Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate în mod obişnuit. Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa balanţa hidro-electrolitică sau pot prelungi intervalul QT. Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi antidepresivele triciclice la pacienţii trataţi cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată. 11 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Primul trimestru Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. Trimestrul al treilea Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Seroquel XR, luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea acestor activităţi. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (10%) sunt somnolenţă, ameţeli, xerostomie, cefalee, simptome ale sindromului de întrerupere, creșteri ale nivelului trigliceridelor serice, creșteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scăderea colesterolului HDL, creștere în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale. Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos (Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995). Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 12 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente: Rare Foarte Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Scăderea hemoglobinei 22 Leucopenie 1,28 , scăderea numărului de neutrofile, creşterea numărului de eozinofile 27 Neutropenie 1 , Scăderea numărului de trombocite 13 , Anemie Agranulocitoza 26 Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (incluzând reacţii alergice la nivelul pielii) Reacţie anafilactică 5 Tulburări endocrine Hiperprolactine- mie 15 , scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale T 4 24 , scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale T 4 24 liber, scăderi ale T 3 24 total, creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale TSH 24 Scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale T 3 24 liber, Hipotiroidism 21 Secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic Tulburări metabolice şi de nutriţie Creşteri ale concentraţiilor serice de trigliceride 10,30 Creşteri ale colesterolemiei totale (predominant LDL colesterol) 11, 30 Scădere a concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterol 17,30 , Creştere ponderală 8,30 , Apetit alimentar crescut, creşterea glucozei în sânge până la valori hiperglicemice 6, 30 Hiponatremie 19 , Diabet zaharat 1,5 , Exacerbare a unui diabet zaharat preexistent Sindrom metabolic 29 Tulburări psihice Vise anormale şi coşmaruri, Ideaţie suicidară şi comportament suicidar 20 Somnambulism şi simptomatologie asociată ca vorbit în somn sau tulburări alimentare în somn 13 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente: Rare Foarte Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli 4, 16 , somnolenţă 2, 16 , cefalee, Simptome extrapiramidale 1 , 21 Dizartrie Convulsii 1 , Sindromul picioarelor neliniştite, Dischinezie tardivă 1,5 , Sincopă 4, 16 , Stare confuzională Tulburări cardiace Tahicardie 4 , Palpitaţii 23 Prelungire a intervalului QT 1,12,18 Bradicardie 32 Cardiomiopa tie, Miocardită Tulburări oculare Vedere înceţoşată Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică 4, 16 Tromboembo- lism venos 1 Accident vascular cerebral 33 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee 23 Rinită Tulburări gastro- intestinale Xerostomie Constipaţie, dispepsie, vomă 25 Disfagie 7 Pancreatită 1 , Obstrucţie intestinală/Ileus Tulburări hepatobiliare Creşteri ale valorilor serice ale alaninaminotran sferazei (ALT) 3 Creşteri ale concentraţiilor plasmatice a gama-GT 3 Creşteri ale valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (AST) 3 Icter 5, , Hepatită 14 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente: Rare Foarte Rare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Angioedem 5 , sindrom Stevens- Johnson 5 Necroliză epidermică toxică, Eritem polimorf, Pustuloză exantematoa să acută generalizată (AGEP), Erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), Vasculită cutanată Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Rabdomioliz ă Tulburări renale şi ale căilor urinare Retenţie urinară Sarcină, afecţiuni puerperale şi perinatale Sindrom de întrerupere la nou născut 31 Tulburări ale sistemului de reproducere şi ale sânului Disfuncţie sexuală Priapism, galactoree, mărire de volum a sânilor, tulburări menstruale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Simptome de întrerupere 1, 9 Astenie uşoară, edem periferic, iritabilitate, febră Sindrom neuroleptic malign 1 , hipotermie Investigaţii diagnostice Creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei 14 (1) Vezi pct. 4.4 (2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se remite la continuarea tratamentului cu quetiapină 15 (3) S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori > 3X LSVN la orice moment) ale valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s-a administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină. (4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa 1 adrenergici, quetiapina poate induce frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.) (5) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată (6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/l) cel puţin o dată. (7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare. (8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în timpul primelor săptămâni de tratament. (9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea tratamentului. (10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi < 18 ani) cel puţin o dată. (11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a LDL colesterol ≥30 mg/dl (0,769 mmol/l) a fost observată frecvent. Modificarea medie la pacienţii care prezintă această creştere a fost de 41,7 mg/dl (1,07 mmol/). (12) A se vedea textul de mai jos. (13) Trombocite ≤100 x 109/l cel puţin o dată. (14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign. (15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări. (16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism. (17) HDL-colesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dL (1,282 mmol/l) la femei în orice moment (18) Frecvenţa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo. (19) Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare (20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1) (21) Vezi pct. 5.1. (22) Scădere a valorii hemoglobinei ≤ 13g/dl (8.07mmol/l) la bărbaţi şi ≤ 12g/dl (7.45mmol/l) la femei la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în toate studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl. (23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni arteriale ortostatice şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente. 16 (24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca <0.8 x LLN (pmol/l) şi TSH > 5 mUI/l la orice determinare. (25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârsta ≥65 de ani). (26) Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10^9/l la valori <0,5 x 10^9/l în orice moment al tratamentului şi pe cazurile pacienţilor cu neutropenie severă (<0.5 x 109/l) şi infecţie în timpul tuturor studiilor clinice cu quetiapină (Vezi pct. 4.4). (27) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Creşterea eozinofilelor sunt definite ca >1x 10^9 celule/l în orice moment. (28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3X10^9 celule/l în orice moment. (29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină. (30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o modificare în sensul agravării a mai mult de un factor metabolic , cum sunt greutatea, glicemia şi lipidemia (Vezi pct. 4.4). (31) Vezi pct. 4.6 (32) Poate apărea la sau la scurt timp după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţă bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie şi evenimente asociate din toate studiile cu quetiapină. (33) Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv nerandomizat Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă. Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, reacție adversă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Copii şi adolescenţi Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă. Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă. Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Tulburări endocrine Creştere a prolactinemiei 1 Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere a apetitului alimentar Tulburări ale sistemului nervos Simptome extrapiramidale 3, 4 Sincopă Tulburări vasculare Creştere a tensiunii arteriale 2 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rinită Tulburări gastro-intestinale Vărsături Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Iritabilitate 3 17 1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii de prolactină > 100 μg/l. 2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi. 3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. 4. Vezi pct. 5.1 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice. Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte. Pacienţii cu boală cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului (vezi şi pct. 4.4. hipotensiune arterială ortostatică). Abordarea terapeutică a supradozajului Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea unei oxigenări si ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susținerea sistemului cardiovascular. Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi trataţi cu fisostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilităţii cardiace. Fisostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza fisostigmina în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS. Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere. În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice . Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină. Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului. În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată. 18 În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior. Lavajul gastric de rutină poate să nu fie eficient în îndepărtarea bezoarului datorită consistenței lipicioase a masei. În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză medicamentoasă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; Diazepine, oxazepine şi tiazepine. Codul ATC: N05AH04. Mecanism de acţiune Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina, interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT 2 ) cât şi pentru cei dopaminergici (D 1 şi D 2 ), de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT 2 , decât pentru receptorii D 2 , stă atât la baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi alfa 1 -adrenergici, o afinitate moderată faţă de receptorii alfa 2 -adrenergici. Quetiapina are de asemenea afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate moderată spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutică a Seroquel XR ca antidepresiv. Efecte farmacodinamice Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării receptorilor D 2 . Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină stimularea excesivă a receptorilor D 2 -dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D 2 . Quetiapina acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8). Eficacitate clinică Schizofrenie Eficacitatea Seroquel XR în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni placebo-controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la Seroquel cu eliberare imediată la Seroquel XR la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic. Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de Seroquel XR în 19 doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu 400 mg pe zi. Într-un studiu de schimbare a medicaţiei de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul pacienţilor stabili care urmau tratament cu Seroquel cu eliberare imediată cu concentraţia de 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe tratament cu Seroquel XR într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi. Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de întreţinere cu Seroquel XR timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că Seroquel XR a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru Seroquel XR, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate tratamentului cu Seroquel XR timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s- au accentuat cu prelungirea tratamentului cu Seroquel XR. Tulburare afectivă bipolară În două studii cu quetiapină în monoterapie, Seroquel a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea Seroquel XR a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Seroquel XR s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele moderat – severe de manie la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6. Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II, Seroquel XR în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total. În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, Seroquel 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superior faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg Seroquel faţă de cei trataţi cu 600 mg. În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung, la pacienţii ce au răspuns la Seroquel 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale. În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori de dispoziţie, în prelungirea timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat. Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Seroquel XR comparativ cu placebo şi Seroquel XR la pacienţi adulţi cu manie acută, diferenta în îmbunătăţirea medie a YMRS intre grupul tratat cu litiu şi Seroquel XR şi grupul tratat cu placebo şi Seroquel XR a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu comparativ cu 68% în grupul cu terapie asociată cu placebo). 20 Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară. Episoade depresive majore în cadrul TDM Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la cel puţin un antidepresiv. Administrarea Seroquel XR 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte). Eficacitatea şi siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos). Următoarele studii au fost efectuate cu Seroquel XR administrat ca monoterapie; totuşi Seroquel XR este indicat numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă: În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu tulburare depresivă majoră, Seroquel XR 50 mg, 150 mg şi 300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte). În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu Seroquel XR administrat timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu Seroquel XR o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de Seroquel XR în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu Seroquel XR şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo. În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, Seroquel XR administrat în doză variabilă în intervalul 50 mg - 300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu Seroquel XR li s-au administrat 50 mg/zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg/zi în ziua 4, 150 mg/zi în ziua 8 şi până la 300 mg/zi în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de Seroquel XR a fost de 160 mg/zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea Seroquel XR o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%. Siguranţa clinică În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei 21 cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul Seroquel XR şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul Seroquel XR şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de tratament. În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, controlate cu placebo (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Seroquel XR versus placebo şi Seroquel XR la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea Seroquel XR cu litiu conduce la mai multe reacţii adverse (63% versus 48% în cazul asocierii Seroquel XR cu placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi 4,9% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată Seroquel XR cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată Seroquel XR cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%). Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice de scurtă durată controlate cu placebo în monoterapie efectuate la pacienţii cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10 9 /l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 10 9 /l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa unui număr de neutrofile >0,5-<1,0 x 10 9 /l a fost de 0,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi 0,2% la pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 10 9 /l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 10 9 /L a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 10 9 /l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină. 22 Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi legate de doză, ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni, dependente de doză. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină faţă de 2,7% pentru placebo. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic ale T 3 sau-T 4 şi TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale T 4 total şi T 4 liber a fost maximă în primele şase săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. În 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra concentraţiilor plasmatice ale T 4 total şi T 4 liber indiferent de durata terapiei. Cataractă/opacifierea cristalinului Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al Seroquel (200 – 800 mg pe zi) comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul de pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul Seroquel (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere. Copii şi adolescenţi Eficacitate clinică Eficacitatea şi siguranţa Seroquel au fost evaluate într-un studiu controlat cu placebo, de 3 săptămâni pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu controlat cu placebo de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu Seroquel. Tratamentul cu Seroquel a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi în două sau trei prize zilnice. În studiul efectuat la pacienţi cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –5,21 pentru Seroquel 400 mg pe zi şi –6,56 pentru Seroquel 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru Seroquel 400 mg/zi, de 58% pentru 600 mg pe zi şi 37% în grupul la care s-a administrat placebo. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul studiului faţă de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –8,16 pentru Seroquel 400 mg/zi şi –9,29 pentru Seroquel 800 mg/zi. Nici schema terapeutică cu quetiapină utilizată în doză mică (400 mg/zi), nici cea în doză mare (800 mg/zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentajul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, dozele mai ridicate au determinat rate de răspuns mai reduse. Într-un al treilea studiu pe termen scurt, controlat cu placebo, monoterapie cu Seroquel XR, la pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată. Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest grup de vârstă. Eficacitate clinică La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP în braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 12,9% comparativ cu. 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, de 3,6% comparativ cu 1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥ 7% faţă de valorile iniţiale în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul efectuat la pacienţi cu schizofrenie şi 23 manie bipolară, şi de 13,7% comparativ cu 6,8% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu 1,3% în studiul efectuat lapacienţii cu schizofrenie, 1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacientii cu manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament a studiului efectuat la pacienţii cu depresie bipolară, au apărut două evenimente asociate suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma tratament cu quetiapină la producerea evenimentului. Siguranţa pe termen lung Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi), cu Seroquel în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În legătură cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni de tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. Seroquel XR atinge concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină la aproximativ 6 ore după administrare (T max ). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei. Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze până la 800 mg pe zi. În cazul în care Seroquel XR este administrat o dată pe zi şi comparat cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat formă cu eliberare imediată (Seroquel IR) administrat în două prize zilnice, aria de sub curbă (ASC) este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (C max ) este cu 13% mai mică la echilibru. Când Seroquel XR este comparat cu Seroquel IR, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică. Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, o masă hiperlipidică s-a arătat că determină o creştere semnificativă a C max şi ASC pentru Seroquel XR, de apoximativ 50% respectiv 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra quetiapinei din Seroquel XR poate fi şi mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C max sau ASC al quetiapinei. Se recomandă ca Seroquel XR să se administreze o dată pe zi, fără alimente. Distribuţie Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice. Metabolizare Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin intervenţia CYP3A4. Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni. 24 Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului P450, care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7 ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21% în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio-marcate se elimină nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină. Grupe speciale de pacienţi Sex Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei. Vârstnici Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani. Insuficienţă renală Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai scăzut de 30 ml/min şi 1,73m 2 ), dar valorile clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune. Insuficienţă hepatică Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12 adolescenţi, care primeau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17 ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C max la copii a fost la limita superioară a intervalului observat la adulţi. ASC şi C max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai ridicate, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), în comparaţie cu adulţii. Nu sunt disponibile informaţii pentru Seroquel XR la copii şi adolescenţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T 3 , scăderea concentraţiei hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1). 25 Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere cele obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relevanţa acestei constatări nu este cunoscută. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducerea limitată a fertilităţii la masculi şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Citrat de sodiu Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Hipromeloză 2208 Film <50mg> Hipromeloză 2910 Polietilenglicol 400 Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) <150mg> Hipromeloză 2910 Polietilenglicol 400 Dioxid de titan (E 171) <200mg> Hipromeloză 2910 Polietilenglicol 400 Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) <300mg> Hipromeloză 2910 Polietilenglicol 400 Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) <400mg> Hipromeloză 2910 Polietilenglicol 400 Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 26 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din policlorotrifluoroetilenă şi clorură de polivinil cu aluminiu Concentraţia comprimatelor Conţinutul cutiei (ambalajul secundar) Blistere 50 mg, 150 mg 200 mg, 300 mg şi 400 mg comprimate 10 comprimate 1 blister a 10 comprimate 30 comprimate 3 blistere a câte 10 comprimate 60 comprimate 60x1 comprimate 6 blistere a câte 10 comprimate 60 blistere doze unitare perforate a câte 1 comprimat 100 comprimate 10 blistere a câte 10 comprimate 100x1 comprimate 100 blistere doze unitare perforate a câte 1 comprimat Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9528/2016/01-02-03-04-05-06 9529/2016/01-02-03-04-05-06 9530/2016/01-02-03-04-05-06 9531/2016/01-02-03-04-05-06 9532/2016/01-02-03-04-05-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii autorizației – Decembrie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2024