AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7455/2015/01-39 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Candesartan Sandoz 16 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 139,136 mg și până la 0,006 mg (0,0003 mmol) sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. 16 mg comprimate: Comprimate rotunde, biconvexe, roz, marcate cu 16 pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani. Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă ventriculară sistolică Candesartan Sandoz este indicat pentru: • • • stângă (fracţia de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) atunci când tratamentul cu inhibitori ECA nu este tolerat sau ca adjuvant la tratamentul cu inhibitori ECA la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, în ciuda tratamentului optim, atunci când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerați (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 și 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze în hipertensiunea arterială Doza iniţială recomandată şi doza obişnuită de întreţinere este de 8 mg Candesartan Sandoz o dată pe zi. Majoritatea efectelor antihipertensive se obţin în 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este suficient controlată, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi, până la maximum 32 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în conformitate cu răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale. Candesartan Sandoz poate fi administrat şi cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1). Adăugarea de hidroclorotiazidă a demonstrat că are un efect antihipertensiv aditiv cu doze variate de Candesartan Sandoz. Vârstnici 1 Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale recomandate la pacienţii vârstnici. Pacienţi cu hipovolemie intravasculară Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum ar fi pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza iniţială recomandată este de 4 mg. Doza trebuie adaptată treptat conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină <15 ml/min) (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 4 mg, o dată pe zi. Se poate ajusta doza conform răspunsului terapeutic. Candesartan Sandoz este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienţi de rasă neagră Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră comparativ cu cei de altă rasă. În consecinţă, poate fi mai frecvent necesară creşterea treptată a dozei de Candesartan Sandoz şi asocierea altor terapii pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de altă rasă (vezi pct. 5.1). Copii și adolescenți Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani: Doza inițială recomandată este 4 mg o dată pe zi. Pentru pacienții cu greutatea < 50 kg: La pacienții cu tensiunea arterială insuficient controlată, • doza poate fi crescută la maxim 8 mg o dată pe zi. • Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 mg: La pacienții cu tensiunea arterială insuficient controlată, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și ulterior, dacă este necesar, la 16 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1). Dozele care depășesc 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți. În majoritatea cazurilor, efectul hipertensiv este obținut în 4 săptămâni. Pentru copii cu hipovolemie (de exemplu pacienții tratați cu diuretice, în special cei cu insuficiență a funcției renale), tratamentul cu Candesartan Sandoz trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică decât doza inițială generală prevăzută mai sus (vezi pct. 4.4). Administrarea de candesartan la copii cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți de rasă neagră Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții aparținând rasei negre comparativ cu pacienții aparținând altor rase (vezi pct. 5.1). Copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani • Siguranța și eficacitatea la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 dar nu se poate face o recomandare cu privire la doze. • Candesartan Sandoz este contraindicat copiilor cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3). Doze în insuficienţa cardiacă Doza iniţială recomandată de Candesartan Sandoz este de 4 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau a celei mai mari 2 doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea nivelului seric al creatininei şi potasiului. Candesartan Sandoz poate fi administrat cu alte medicamente pentru tratamentul insuficienţei cardiace, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau combinaţii ale acestora. Candesartan Sandoz poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, în ciuda tratamentului standard optim, atunci când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Nu se recomandă asocierea unui inhibitor ECA, a unui diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Sandoz, aceasta trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Grupuri speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Candesartan Sandoz în tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienţei cardiace la copii cu vârsta de până la 18 ani. Nu există date disponibile. Mod de administrare Administrare orală. Candesartan Sandoz se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente. 4.3 Contraindicaţii • • • • • Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază. Utilizarea concomitentă de Candesartan Sandoz și medicamente care conțin aliskiren este contraindicată în cazul pacienților cu diabet zaharat și insuficiență renală (RFG<60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1). Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă renală Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa modificări la nivelul funcţiei renale la pacienţii predispuşi, trataţi cu Candesartan Sandoz. Când Candesartan Sandoz este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatininei < 15 ml/min). La aceşti pacienţi doza de Candesartan Sandoz trebuie crescută treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluarea periodică a funcţiei renale, în special la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe parcursul creşterii dozei de Candesartan Sandoz, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu concentraţia de creatinină serică > 265 μmol/l (> 3 mg/dl). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA în insuficienţa cardiacă Atunci când Candesartan Sandoz este utilizat în asociere cu un inhibitor ECA poate creşte riscul apariţiei reacțiilor adverse, în special a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și a funcției renale scăzute (inclusiv insuficiență renală acută) (vezi pct. 4.8). De asemenea, nu este recomandată asocierea dintre un inhibitor al ECA, antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și candesartan. 3 Utilizarea acestei asocieri trebuie efectuată sub supravegherea medicului specialist și trebuie monitorizate frecvent și cu atenție funcția renală, electroliții plasmatici și tensiunea arterială. Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. Blocaj dublu a sistemului renină-angiotensină-aldosteron Există dovezi cu privire la faptul că utilizarea de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scade funcția renală (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, blocajul dual prin asocierea de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă tratamentul blocajului dual este considerat absolut necesar, acesta trebuie efectuat sub supravegherea unui medic specialist și prin monitorizarea atentă a funcției renale, a electroliților și a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizați concomitent în cazul pacienților cu nefropatie diabetică. Hemodializa În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocarea receptorului AT1, ca un rezultat al scăderii volumului plasmatic şi al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan Sandoz trebuie crescută treptat cu atenţie conform rezultatelor monitorizării stricte a tensiunii arteriale. Stenoză de arteră renală Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorilor de angiotensină II (ARA II), pot creşte concentraţia sanguină a uremiei şi creatininemiei, la pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic. Transplant renal Există experienţă clinică limitată referitoare la administrarea Candesartan Sandoz la pacienţii cărora li s-a efectuat recent transplant renal. Hipotensiune arterială La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiunea arterială, pe parcursul tratamentului cu Candesartan Sandoz. Poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie intravascularǎ, cum ar fi cei care utilizează doze mari de diuretice. Începerea tratamentului trebuie făcută cu precauţie şi trebuie corectată hipovolemia. Anestezia şi intervenţia chirurgicală La pacienţii trataţi cu antagonişti de receptori ai angiotensinei II hipotensiunea arterială poate să apară în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale, datorită blocării sistemului renină-angiotensină. În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă astfel încât poate fi necesară utilizarea soluţiilor cu administrare intravenoasă şi/sau a medicamentelor vasopresoare. Stenoză a valvei aortice şi mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) Similar altor vasodilatatoare, este indicată atenţie la pacienţii care prezintă stenoză valvulară aortică şi mitrală semnificativă hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină- aldosteron. De aceea, utilizarea de Candesartan Sandoz nu este recomandată la această populație. Hiperkaliemie Utilizarea concomitentă a Candesartan Sandoz cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea potasemiei (de exemplu: heparină, cotrimoxazol cunoscut de asemenea ca 4 trimetoprim/sulfametoxazol), poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului la pacienţii hipertensivi. Trebuie avută în vedere monitorizarea nivelului seric de potasiu, dacă este cazul. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Candesartan Sandoz, poate să apară hiperkaliemia. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Nu se recomandă administrarea concomitentă a Candesartan Sandoz cu inhibitori ai ECA şi diuretice care economisesc potasiul (ex. Spironolactona), aceasta trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri. Generale La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză a arterei renale), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie şi rareori, cu insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul utilizării ARAII. Ca şi în cazul utilizării oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate avea ca rezultat apariţia unui infarct miocardic sau atac vascular cerebral. Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi crescut de alte medicamente cu proprietăţi hipotensive, prescrise în scop antihipertensiv sau pentru alte indicaţii. Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II (AIIRAs) nu trebuie început în timpul sarcinii. Pacientele care planifică o sarcină trebuie să schimbe tratamentul cu unul antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit în timpul sarcinii, doar dacă tratamentul cu inhibitori AIIRAs nu este considerat esenţial. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu inhibitori AIIRAs trebuie întrerupt imediat şi dacă se poate, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacientele aflate în perioada de post-menarhă trebuie evaluată în mod regulat posibilitatea de apariţie a unei sarcini. Pentru a preveni riscul unei expuneri în timpul sarcinii trebuie furnizate informaţii şi/sau iniţiate acţiuni corespunzătoare (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Utilizarea la copii și adolescenți, inclusiv pacienți cu insuficiență renală Administrarea de candesartan la copii cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73 m2 nu a fost studiată (vezi pct. 4.2). Pentru copiii cu hipovolemie intravasculară (de exemplu pacienți tratați cu diuretice, în special cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Sandoz trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2).Atenţionări speciale privind excipienţii Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice farmacocinetice includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de ex. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni clinice semnificative din punct de vedere farmacocinetic cu aceste medicamente. Utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor care conţin potasiu, substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente (de exemplu: heparină) poate duce 5 la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Trebuie avută în vedere monitorizarea nivelului seric de potasiu, dacă este cazul (vezi pct. 4.4). Dubla blocadă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, cu ARAII, inhibitori ai ECA sau aliskiren Datele din studiile clinice au arătat că blocajul dual al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren este asociat cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, precum hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și funcție renală scăzută (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea în monoterapie a unui medicament cu acțiune asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicitate asociată acestora. Un efect similar poate să apară în cazul utilizării concomitente a ARAII. Nu se recomandă utilizarea candesartanului cu litiu. Dacă este necesară administrarea acestei combinaţii se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului. Atunci când ARAII sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS nonselective), poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv. Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut pentru deteriorarea funcţiei renale, inclusiv la posibila apariţie a insuficienţei renale acute şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu funcţie renală preexistentă deficitară. Această asociere trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi în mod corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului asociat şi periodic după aceea. Copii și adolescenți Studii privind interacțiunea au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Evidenţele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, un risc scăzut nu poate fi exclus. În timp ce nu există date epidemiologice controlate privind riscul antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII), poate exista risc similar la această clasă de medicamente. Dacă nu este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, pacientele care planifică să aibă o sarcină trebuie să utilizeze un tratament alternativ, cu profil stabilit de siguranţă pentru perioada sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi dacă este posibil, trebuie început un alt tratament alternativ. Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină determină fetotoxicitate la om (scade funcţia renală, oligohidramnios, retard de osificare a craniului) şi toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII apare în timpul trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă examinarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie observați cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea 6 Deoarece nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea Candesartan Sandoz în timpul alăptării, Candesartan Sandoz nu se recomandă şi sunt indicate tratamente alternative cu profil de siguranţă, mai ales în cazul în care este vorba de un nou-născut sau de un prematur. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-a studiat efectul candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a utiliza utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să aibă în vedere că în timpul tratamentului cu Candesartan Sandoz pot să apară ocazional reacţii adverse cum ar fi ameţeli şi astenie. 4.8 Reacţii adverse Tratament pentru hipertensiunea arterială În studiile clinice controlate reacțiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a evenimentelor adverse nu a putut fi asociată cu dozajul sau vârsta pacienţilor. Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării placebo (3,2%). Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute în studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse cu candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidenţei acestor reacţii adverse în urma tratamentului cu candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată comparativ cu placebo. Pe baza acestei definiţii, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţii respiratorii. În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţele utilizate în tabel sunt: Foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000). Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Frecvente Infecţii şi infestări Foarte rare Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Foarte rare Frecvente Tulburări hepatobiliare Foarte rare Frecvență necunoscută Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Foarte rare 7 Reacţie adversă Infecţie respiratorie Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză Hiperkaliemie, hiponatremie Ameţeli/vertij, cefalee Tuse Greaţă Diaree Creşterea valorilor enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice sau hepatită Edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit Dureri ale spatelui, artralgie, mialgie Insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală la pacienţii cu predispoziţie (vezi pct. 4.4). Investigaţii de laborator În general, nu a existat o influenţă clinică importantă a candesartan cilexetil asupra investigaţiilor de laborator de rutină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost observate mici scăderi ale nivelului hemoglobinei. În mod uzual, nu este necesară monitorizarea testelor de laborator în cazul pacienţilor care primesc Candesartan Sandoz. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea periodică a nivelului seric de potasiu şi creatinină la pacienţii cu insuficienţă renală. Cefalee, ameţeli şi infecţii ale tractului respirator superior, sunt foarte frecvente (≥1/10) la Copii şi adolescenţi Într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis cu durata de 1 an a fost monitorizată siguranţa candesartanului la 255 copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani (vezi pct. 5.1). Frecvenţa evenimentelor adverse la copii a fost inclusă în categoria frecvente/mai puţin frecvente, la majoritatea clasificărilor pe aparate, sisteme şi organe. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor prevăzute la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţa tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii şi adolescenţi, în special pentru: • copii şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) la adulţi. • • 1/10000) la adulţi. • (≥1/1000 şi <1/100) la copii şi foarte rare (<1/10000) la adulţi. • orofaringiană este foarte frecventă (≥1/10) la copii; dar niciuna dintre reacţii nu este raportată la adulţi. Cu toate acestea, acestea sunt afecţiuni temporare şi frecvente în copilărie. Tusea este foarte frecventă (≥ 1/100 şi < 1/10) la copii şi foarte rară (< 1/10000) la adulţi. Erupţiile cutanate tranzitorii sunt frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) la copii şi foarte rare (< Hiperkaliemia, hiponatremia şi tulburări ale funcţiei hepatice sunt mai puţin frecvente Aritmie sinusală, rinofaringită, pirexie sunt frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi durerea Profilul de siguranţă general pentru candesartan la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de cel prevăzut la adulţi. Tratament în insuficienţa cardiacă Profilul evenimentelor adverse observate în cazul administrării de candesartan cilexetil la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, comparând candesartan cilexetil în doze de până la 32 mg (n = 3,803) cu placebo (n = 3,796), 21% din grupul tratat cu candesartan cilexetil şi 16,1% din grupul placebo au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost hiperpotasemia, hipotensiunea şi insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani, diabetici sau subiecţi care au primit alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în particular inhibitori ECA şi/sau spironolactona. În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Foarte rare Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro-intestinale Frecvente Foarte rare Foarte rare Frecvente Foarte rare Foarte rare Reacţie adversă Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză Hiperkaliemie Hiponatremie Ameţeli, cefalee Hipotensiune arterială Tuse Greaţă 8 Tulburări hepato-biliare Frecvență necunoscută Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Frecvente Diaree Creşterea valorilor enzimelor hepatice, anormalii ale funcţiei hepatice sau hepatită Edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit Dureri ale spatelui, artralgie, mialgie Insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală la pacienţii cu predispoziţie (vezi pct. 4.4). Investigaţii de laborator La pacienţii trataţi cu Candesartan Sandoz pentru insuficienţă cardiacă, este frecventă hiperkaliemia şi insuficienţa renală. Se recomandă monitorizarea periodică a nivelului seric de potasiu şi creatinină (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) ameliorarea stării pacienţilor s-a făcut fără evenimente deosebite. Abordare terapeutică În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele plasate la un nivelul situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie, de exemplu, a unei soluţii saline izotone. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente. Candesartan cilexetil nu poate fi îndepărtat prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți care acționează pe sistemul renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06 Mecanism de acțiune 9 Angiotensina II este principalul hormon activ al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, precum vasoconstricţia, sinteza aldosteronului, reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1). Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1 de care se leagă puternic şi disociază cu dificultate de aceştia. Nu prezintă activitate agonistă. Efecte farmacodinamice Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradichinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradichininei sau a substanţei P. În studiile clinice controlate comparative privind candesartan cilexetil şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) în relaţie cu dozajul, rezultă din concentraţiile plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron. Eficacitate și siguranță clinică Hipertensiune arterială În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartan determină o scădere pe termen lung a tensiunii arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează rezistenţei sistemice periferice scăzute, fără creşterea ritmului cardiac. Nu există date privind apariţia hipotensiunii arteriale semnificative sau exagerate la o primă doză de candesartan sau un efect de rebound după întreruperea tratamentului. După administrarea unei singure doze de candesartan cilexetil, efectul antihipertensiv survine în general în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, scăderea tensiunii arteriale, indiferent de doză, se obţine în general în decurs de patru săptămâni şi se păstrează pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, s-a constatat că efectul adiţional mediu obţinut în urma creşterii dozei de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este scăzut. Luând în considerare variabilitatea inter- individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină scăderea lentă şi efectivă a tensiunii arteriale după 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului dozării. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Scăderea tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost 13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la administrarea a 100 mg losartan potasiu o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001). Atunci când candesartan cilexetil este administrat concomitent cu hidroclorotiazida, efectul de scădere al tensiunii arteriale este aditiv. A fost observat, de asemenea, un efect antihipertensiv crescut la administrarea candesartan cilexetil în asociere cu amlodipină sau felodipină. Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au un efect hipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (de obicei populaţie cu concentraţie scăzută de renină) decât la pacienţii de alte rase. Este şi cazul candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat asupra unui număr de 5156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, pe durata tratamentului cu candesartan, reducerea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră a fost semnificativ mai mică decât la pacienţii de altă rasă decât cea neagră (14,4/10,3 mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001). 10 Candesartan creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte viteza de filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic de 3 luni efectuat asupra pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a albuminei (raportul albumină/creatinină, în medie 30%, intervalul de încredere al concentraţiilor 15-42%). În prezent nu există date referitoare la efectul candesartanului asupra progresului la nefropatie diabetică. Efectele administrării de candesartan cilexetil 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat asupra unui număr de 4937 pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată (cu vârsta între 70-89 ani; 80% cu vârsta de 80 ani sau peste). Pacienţii au primit candesartan cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, administrate la nevoie. Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă statistică semnificativă în primul punct terminal, în ceea ce priveşte evenimentele cardio-vasculare (mortalitatea cardio-vasculară, accidentele vasculare cerebrale non-fatale şi infarctul miocardic non-fatal). În grupul tratat cu candesartan au existat 26,7 evenimente/1000 pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ 0,75-1,06, p = 0,19). Blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii și adolescenți Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani și 6 până la 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dubu-orb cu durata de 4 săptămâni. 11 La copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani, 93 de pacienți dintre care 74% care aveau boală renală au fost randomizați pentru a primi 0,05, 0,2 sau 0,4 mg/kg candesartan cilexetil sub formă de suspensie, cu administrare orală, o dată pe zi. Principala metodă de analiză a fost graficul de schimbare a tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție de doză. TAS și tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut de la 6/5,2 la 12/11,1 față de valorile inițiale în cadrul celor trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, din moment ce nu a existat niciun grup placebo, amploarea reală a efectului tensiunii arteriale rămâne incertă, ceea ce face dificilă evaluarea certă a balanței beneficiu/risc la această grupă de vârstă. La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 240 pacienți au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie candesartan cilexetil în doze mici, medii sau mari într-un raport de 1:2:2:2. Pentru copiii cu greutatea < 50 kg dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8 sau 16 mg o dată pe zi. Pentru copiii cu greutatea > 50 kg dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi. Candesartan în doze cumulate a redus tensiunea arterială sistolică în clinostatism cu 10,2 mmHg (p < 0,0001) și tensiunea arterială distolică în clinostatism (p = 0,0029) cu 6,6 mmHg comparativ cu valoarea inițială. De asemenea, în grupul pacebo a avut loc o reducere de 3,7 mmHG a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism (p = 0,0074) și de 1,8 mmHg pentru tensiunea arterială distolică în clinostatism (p = 0,0992) comparativ cu valoarea inițială. În ciuda efectului placebo, toate dozele individuale de candesartan (și toate dozele cumulate) au fost semnificativ superioare celor de placebo. Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la copiii cu greutatea corporală sub și peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg și respectiv 16 mg, iar efectul de platou la doze mai mari. Dintre cei înrolați, 47% au fost pacienți de rasă neagră și 29% de sex feminin, vârsta medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani a existat o tendință pentru efectul redus asupra tensiunii arteriale la pacienții aparținând rasei negre comparativ cu pacienții aparținând altor rase. Insuficienţă cardiacă Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea din cauza insuficienţei cardiace şi îmbunătăţeşte simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică a ventricului stâng, după cum demonstrează administrarea de candesartan pentru insuficienţă cardiacă, în cadrul programului CHARM (Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). Acest program de studiu controlat placebo, dublu-orb, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (CHF), din clase funcţionale NYHA de la II la IV, a cuprins trei studii separate: CHARM-Alternative (n = 2,028) la pacienţi cu LVEF 40% netrataţi cu un inhibitor ECA din cauza intoleranţei (în general din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n = 2,548) la pacienţi cu LVEF ≤ 40% şi trataţi cu un inhibitor ECA şi CHARM-Preserved (n = 3,023) la pacienţi cu LVEF > 40%. Pacienţii cu tratament pentru CHF standard au fost randomizaţi cu placebo şi candesartan cilexetil (doze crescute de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau la cea mai mare doză tolerată, în general doza de 24 mg) şi monitorizaţi pe o perioadă medie de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă mai primeau candesartan cilexetil (89%) au atins doza ţintă de 32 mg. În studiu l CHARM-Alternative, criteriul principal final de evaluare a mortalităţii cardio-vasculare sau prima spitalizare CHF s-a redus semnificativ cu candesartan comparativ cu placebo raportul RR 0,77 (95% IÎ: 0,67-0,89, p < 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri relative a riscului de 23%. 33% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 30,1-30,6) şi 40% dintre pacienţii placebo (95% IÎ: 37,0-43,1) au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind de 7% (95% IÎ: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul vreunui pacient datorat unui eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul principal final de evaluare al mortalităţii din toate cauzele sau prima spitalizare CHF s-a redus, de asemenea, semnificativ în urma tratamentului cu candesartan RR 0,80 (95% IÎ: 0,70-0,92, p = 0,001). 36,6% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii placebo (95% IÎ: 39,6-45,8) au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind de 6% (95% IÎ: 10,3-1,8). 12 Ambele componente ale acestui criteriu principal final de evaluare, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea CHF) au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p = 0,008). În studiul CHARM-Adăugat, criteriul principal final de evaluare al mortalităţii cardio-vasculare sau prima spitalizare CHF s-a redus semnificativ cu candesartan comparativ cu placebo RR 0,85 (95% IÎ: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri relative a riscului de 15%. 37,9% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 35,2-40,6) şi 42,3% dintre pacienţii placebo (95% IÎ: 39,6- 45,1) au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind de 4,4% (95% IÎ: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul principal final de evaluare a mortalităţii din toate cauzele sau prima spitalizare CHF s-a redus de asemenea semnificativ în urma tratamentului cu candesartan RR 0,87 (95% IÎ: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 39,5-45,0) şi 46,1% dintre pacienţii placebo (95% IÎ: 43,4-48,9) au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind de 3,9% (95% IÎ: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui punct terminal mixt, mortalitatea şi morbiditatea, au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p = 0,020). În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere statistică semnificativă a criteriului principal final de evaluare în ceea ce priveşte mortalitatea cardio-vasculară sau prima spitalizare (RR 0,89, 95% IÎ 0,77-1,03, p = 0,118). Mortalitatea din toate cauzele nu a fost semnificativă statistic analizată separat, în niciunul din cele trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea din toate cauzele a fost de asemenea evaluată la populaţia obişnuită, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added (RR 0,88 (95% IÎ: 0,79-0,98, p = 0,018) şi în toate cele trei studii HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055). Efectele benefice ale candesartan au fost constante, indiferent de vârstă, sex şi tratament concomitent. Tratamentul cu candesartan a fost, de asemenea, eficient la pacienţii care utilizau în acelaşi timp atât beta-blocanţi cât şi inhibitori ECA şi efectul benefic s-a obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau nu doza ţintă de inhibitori ECA recomandată de ghidurile de tratament. La pacienţii cu CHF şi funcţie sistolică ventriculară stângă afectată (fracţie de ejecţie ventriculară stângă, LVEF ≤ 40%), tratamentul cu candesartan scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară la nivel pulmonar, creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia angiotensinei II şi scade concentraţiile de aldosteron. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie şi distribuţie După administrarea orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan. Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. De aceea, biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia maximă plasmatică (Cmax) se atinge în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor în intervalul de dozaj. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de consumul de alimente. Biotransformare şi eliminare 13 Candesartanul este eliminat în principal în formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică niciun efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu se anticipează apariţia de interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolism este dependent de izoenzimele citocromului P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există cumularea în urma administrării de doze repetate. Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi La pacienţii vârstnici (peste 65 ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% şi respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arterială şi apariţia reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de Candesartan Sandoz la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2). La pacienţii cu afecţiuni renale ușoare până la moderate Cmax şi ASC pentru candesartan creşte pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu afecţiune renală severă au fost de aproximativ 50% respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire terminal al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu afecţiuni renale severe. ASC pentru candesartan, la pacienţii aflaţi în procedură de hemodializă a fost similară cu cea pentru pacienţii cu afecţiuni renale severe. În două studii, ambele incluzând pacienţi cu afecţiuni hepatice ușoare până la moderate s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC pentru candesartan în unul din studii şi cu 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Copii și adolescenți În studiile de farmacocinetică cu administrare unică a două doze au fost evaluate proprietățile farmacocinetice ale candesartanului la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani și de la 6 ani la 17 ani. La copiii cu vârsta între 1 și 6 ani, 10 copii cu greutatea cuprinsă între 10 și 25 kg au primit o singură doză de 0,2 mg/kg suspensie orală. Nu a existat nicio corelație între Cmax și ASC în ceea ce privește vârsta și greutatea. Nu au fost observate date cu privire la clearance, prin urmare posibilitatea unei corelații între clearance și greutate/vârstă la această populație este necunoscută. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 22 copii au primit o singură doză de 16 mg comprimate. Nu a existat nicio corelație între Cmax și ASC în ceea ce privește vârsta. Totuși, s-a observat că greutatea se corelează semnificativ cu Cmax (p = 0,012) și ASC (p = 0,011). Nu au fost observate date cu privire la clearance, prin urmare posibilitatea unei corelații între clearance și greutate/vârstă la această populație este necunoscută. În cazul administrării aceleiași doze copiii cu vârsta mai mică de 6 ani au prezentat expunere similară cu cea prevăzută la adulți. Farmacocinetică candesartanului cilexetil nu a fost investigată la copii cu vârsta mai mică de 1 an. 5.3 Date preclinice de siguranţă 14 Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau a organului ţintă, în urma administrării dozelor semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut efect asupra rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Administrarea de candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (precum nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, ca şi efecte secundare efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartan produce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare în urma administrării dozelor terapeutice de candesartan la oameni este irelevantă. S-a observat existenţa toxicităţii fetale la sarcinile avansate (vezi pct. 4.6). În studiile preclinice la șobolani nou-născuți cu tensiune normală și tineri, candesartan a determinat o reducere a greutății corporale și a inimii. La animalele adulte se consideră că aceste efecte rezultă din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg, expunerea la candesartan a fost între 12 și 78 ori mai mare comparativ cu cea descoperită la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani care au primit 0,2 mg/kg candesartan cilexetil și de 7 până la 54 ori mai mare comparativ cu cea descoperită la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani care au primit 16 mg candesartan cilexetil. Deoarece în cadrul acestor studii nu s-a observat nivelul de efect, marja de siguranță pentru efectele asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestei constatări nu sunt cunoscute. Candesartanul nu exercită activitate mutagenă sau clastogenă în condiţiile utilizării clinice, după cum indică datele din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo. Carcinogenitatea nu a fost evidenţiată. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol important în dezvoltarea rinichilor în uter. S-a observat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron a determinat dezvoltarea anormală a rinichilor la șoarecii tineri. Administrarea medicamentelor care acționează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate schimba dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiii cu vârsta mai mică de 1 an nu trebuie să primească Candesartan Sandoz (vezi pct. 4.3). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb Povidonă K-30 Carrageenan Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Oxid roşu de fer (E172) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 15 Perioada de valabilitate după prima deschidere: Flacoanele PEÎD: 3 luni. Condiții de păstrare după prima deschidere a flaconului: A se păstra în ambalajul original pentru a protejat de umiditate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Candesartan Sandoz 16 mg comprimate Blistere Al/Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 comprimate. Blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din Al/Al: 28 x 1, 50 x 1 comprimat. Blistere Al/Al cu desicant: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 comprimate. Blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din Al/Al cu desicant: 50 x 1 comprimat. Flacon PEÎD cu capac PP şi desicant de silicagel: 30, 100, 120, 500 comprimate. Notă! Flaconul PEÎD conţine desicant. A nu se înghiţi. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169° Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7455/2015/01-39 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare-Octombrie 2009 Reînnoire-Martie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 16