1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15176/2023/01-02 Anexa 2 15177/2023/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sitagliptină HELCOR 50 mg comprimate filmate Sitagliptină HELCOR 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Sitagliptină HELCOR 50 mg Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de sitagliptină monohidrat, echivalent cu sitagliptină 50 mg. Sitagliptină HELCOR 100 mg Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de sitagliptină monohidrat, echivalent cu sitagliptină 100 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Sitagliptină HELCOR 50 mg Comprimate filmate lenticulare, de culoare maro deschis, cu aspect uniform, structură compactă şi omogenă, margini intacte, având gravat pe una din feţe “50”, d=8 mm. Sitagliptină HELCOR 100 mg Comprimate filmate lenticulare, de culoare maro, cu aspect uniform, structură compactă şi omogenă, margini intacte, având gravat pe una din feţe “100”, d=10 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2, Sitagliptină HELCOR este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic: sub formă de monoterapie: • la pacienţii controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metformina nu poate fi utilizată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei. sub formă de terapie orală dublă în asociere cu: • metformină, când dieta şi exerciţiul fizic plus metformina în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat. • o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metformina nu poate fi utilizată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei. 2 • un agonist al receptorilor gama activaţi de proliferatorul peroxizomilor (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat. sub formă de terapie orală triplă în asociere cu: • sulfoniluree şi metformină, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat. • un agonist PPARγ şi metformină, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat. Sitagliptină HELCOR este indicată, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformină), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Doza este de 100 mg sitagliptină o dată pe zi. În cazul administrării în asociere cu metformină şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformină şi/sau de agonist PPARγ trebuie menţinută, iar sitagliptina trebuie administrată concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi. Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă renală Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptină în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rata de filtrare glomerulară [RFG]  60 până la < 90 ml/minut). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG  45 până la < 60 ml/minut). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG  30 până la < 45 ml/minut), doza de sitagliptină este de 50 mg, o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG ≥ 15 până la < 30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFG < 15 ml/minut), inclusiv acei pacienți care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, doza de sitagliptină este de 25 mg, o dată pe zi. Tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei. Deoarece este necesară ajustarea dozei pe baza funcţiei renale, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Sitagliptină HELCOR şi periodic după aceea. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptină HELCOR nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă și se recomandă prudență (vezi pct. 5.2). 3 Cu toate acestea, deoarece sitagliptina este eliminată în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptinei. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Copii şi adolescenţi Sitagliptina nu trebuie utilizată la copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani din cauza dovezilor insuficiente cu privire la eficacitate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Sitagliptina nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 10 ani. Mod de administrare Sitagliptina se poate administra cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generale Sitagliptină HELCOR nu trebuie utilizată la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită acută Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptină (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, Sitagliptină HELCOR şi alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Sitagliptină HELCOR nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antihiperglicemice În studiile clinice în care s-a administrat sitagliptină în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformină şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptină au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptină în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Sitagliptina este excretat pe cale renală. Pentru a atinge concentraţii plasmatice ale sitagliptinei similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptină în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală. Reacţii de hipersensibilitate După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, 4 tratamentul cu sitagliptină trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat. Pemfigoid bulos După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptină, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea sitagliptinei trebuie întreruptă. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectele altor medicamente asupra sitagliptinei Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic. Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptinei este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă un rol mic în clearance-ul sitagliptinei. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptinei în insuficienţa renală severă sau boala renală în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate într-un studiu clinic. Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptina este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptină mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo. Metformină: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformină de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptină nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptinei la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptinei. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptină concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi C max ale sitagliptinei cu aproximativ 29%, respectiv 68%. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptinei nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptinei nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei-p. Efectele sitagliptinei asupra altor medicamente Digoxină: Sitagliptina a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg sitagliptină zilnic, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11%, iar C max plasmatică în medie cu 18% . Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptina şi digoxina sunt administrate concomitent. Datele in vitro sugerează că, sitagliptina nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptina nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminei, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (organic cationic transporter - OCT). Sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo. 5 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinei la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, siltagliptina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este excretată în laptele matern. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptinei în laptele matern. Sitagliptina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptină asupra fertilităţii masculine şi feminine. Nu există date disponibile la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Sitagliptina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă. În plus, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie atunci când sitagliptina este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranţă Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7% - 13,8%) şi insulină (9,6%) (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru sitagliptină în monoterapie Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse Tulburări hematologice și limfatice trombocitopenie Rare Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate, incluzând răspunsuri anafilactice *,† Frecvenţă necunoscută Tulburări metabolice şi de nutriţie hipoglicemie † Frecvente Tulburări ale sistemului nervos cefalee Frecvente amețeli Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale boală pulmonară interstiţială * Frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale constipaţie Mai puţin frecvente vărsături * Frecvenţă necunoscută pancreatită acută *,†,‡ Frecvenţă necunoscută 6 Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non letală *,† Frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat prurit * Mai puţin frecvente angioedem *,† Frecvenţă necunoscută erupţie cutanată tranzitorie *,† Frecvenţă necunoscută urticarie *,† Frecvenţă necunoscută vasculită cutanată *,† Frecvenţă necunoscută afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens Johnson *,† Frecvenţă necunoscută pemfigoid bulos * Frecvenţă necunoscută Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului conjunctiv artralgie * Frecvenţă necunoscută mialgie * Frecvenţă necunoscută dorsalgie * Frecvenţă necunoscută artropatie * Frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare tulburări ale funcţiei renale * Frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută * Frecvenţă necunoscută * Reacţiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piaţă. † Vezi pct. 4.4. ‡ Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară. Descrierea reacțiilor adverse suspectate În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5% şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptină şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazofaringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină (nu au atins nivelul de 5%, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5% la sitagliptină faţă de cea din grupul de control) ce au inclus artroză şi dureri la nivelul extremităţilor. Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptinei cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile privind utilizarea de sitagliptină în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformină), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformină)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformină), flatulență (frecvente la asocierea cu metformină sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformină), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformină în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la asocierea cu metformină) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformină)). Copii şi adolescenţi În studiile clinice cu sitagliptină efectuate la copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți. Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptinei (TECOS) a inclus 7332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptină, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și < 50 ml/minut/1,73 m 2 ), și 7339 pacienți tratați cu placebo din populația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA 1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină a fost similară cu cea în cazul pacienților care au utilizat placebo. 7 La populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% la pacienții tratați cu sitagliptină și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină și 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptină. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptină, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinei în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza. În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere. Sitagliptina se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5% din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este dializabil prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH01. Mecanism de acţiune Sitagliptina face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL- 1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente 8 de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1, cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptina împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptina creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A 1c (HbA 1c ) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinei este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptina este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4, iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP- 8 sau DPP-9. Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metformina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptină şi metformină a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptina, dar nu şi metformina, a crescut concentraţiile formei active de PIG. Eficacitate şi siguranţă clinică Per global, sitagliptina a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizată sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Tabelul 2). Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptină au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptină în doză de 100 mg administrată o dată pe zi în monoterapie a fost asociată cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA 1c , ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptină a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptină, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptina a fost utilizată ca terapie adăugată, într-unul în asociere cu metformină şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptina în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină, comparativ cu placebo. Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformină. Adăugarea sitagliptinei fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptină au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s- a administrat placebo. Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la asocierea dintre pioglitazonă şi metformină. Adăugarea sitagliptinei la pioglitazonă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost 9 similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină sau cu placebo. Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformină (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinei la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri. Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptină 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformină (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinei în asociere cu metformină a fost similară cu cea observată la administrarea metforminei în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară. Tabel 2. Rezultatele HbA 1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo* Studiu Valoarea medie iniţială HbA 1c (% ) Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA 1c (% ) † Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA 1c (% ) † (IÎ 95 %) Studii cu monoterapie Sitagliptină 100 mg o dată pe zi § (N=193) 8,0 -0,5 -0,6 ‡ (-0,8, -0,4) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi || (N=229) 8,0 -0,6 -0,8 ‡ (-1,0, -0,6) Studii cu terapie asociată Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la terapie neîntreruptă cu metformină || (N=453) 8,0 -0,7 -0,7 ‡ (-0,8, -0,5) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la terapie neîntreruptă cu pioglitazonă || (N=163) 8,1 -0,9 -0,7 ‡ (-0,9, -0,5) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la terapie neîntreruptă cu glimepiridă || (N=102) 8,4 -0,3 -0,6 ‡ (-0,8, -0,3) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la terapie neîntreruptă cu glimepiridă + metformină || (N=115) 8,3 -0,6 -0,9 ‡ (-1,1, -0,7) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la terapie neîntreruptă cu pioglitazonă + metformină # (N=152) 8,8 -1,2 -0,7 ‡ (-1,0, -0,5) Terapie iniţială (de două ori pe zi) || : sitagliptină 50 mg + metformină 500 mg (N=183) 8,8 -1,4 -1,6 ‡ (-1,8, -1,3) 10 Studiu Valoarea medie iniţială HbA 1c (% ) Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA 1c (% ) † Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA 1c (% ) † (IÎ 95 %) Terapie iniţială (de două ori pe zi) || : sitagliptină 50 mg + metformină 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1 ‡ (-2,3, -1,8) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la terapie neîntreruptă cu insulină (+/- metformină) || (N=305) 8,7 -0,6 ¶ -0,6 ‡,¶ (-0,7, -0,4) *toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament). † media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale. ‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo+asociere. § HbA 1c (%) la săptămâna 18. || HbA 1c (%) la săptămâna 24. # HbA 1c (%) la săptămâna 26. ¶ media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminei la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminei şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10). Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformină) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformină (N= 522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformină a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA 1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2% a fost de -0,43% pentru sitagliptină şi -0,57% pentru metforminp (per analiză protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7% la pacienţii trataţi cu sitagliptină, comparativ cu 12,6% la pacienţii trataţi cu metformină. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptină, 1,3%; metformină, 1,9%). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptină, -0,6 kg; metformină, -1,9 kg). Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptinei 100 mg administrată o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformină, sitagliptina a fost similară glipizidei în reducerea HbA 1c . Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40% dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă  5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptină au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptină au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptină şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptină (4,9%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0%). Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptină (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin cu sau fără metformină (cel puţin 1500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA 1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. La săptămâna 24, creșterea dozei 11 zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptină și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA 1c la pacienții tratați cu sitagliptină și insulină (cu sau fără metformină) a fost de -1,31% , comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformină), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptină și insulină (cu sau fără metformină) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformină). Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe. Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară < 50 ml/minut). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA 1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76% pentru sitagliptină şi -0,64% pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptină (6,2%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0%). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptină; +1,2 kg pentru glipizidă). Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptină 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care erau dializaţi. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA 1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,72% pentru sitagliptină şi -0,87% pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptină 25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptină, 6,3%; glipizidă, 10,8%). Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/minut), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA 1c (sitagliptină, -0,59%; placebo, -0,18%) şi GJ (sitagliptină, -25,5 mg/dl; placebo, - 3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2). TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienți din populația în intenție de tratament cu o valoare a HbA 1c ≥ 6,5 până la 8% cu boală CV confirmată care au utilizat sitagliptină (7332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și < 50 ml/minut/1,73 m 2 ) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA 1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a RFCe < 30 ml/minut/1,73 m 2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFCe < 60 ml/minut/1,73 m 2 ). Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA 1c între grupurile care au utilizat sitagliptină și placebo a fost de 0,29% (0,01), 95% IÎ (-0,32, -0,27); p < 0,001. Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă. După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeutică obișnuită, sitagliptina, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de 12 spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3). Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie Sitagliptină 100 mg Placebo Indice de risc (95% IÎ) valoarea- p † N (%) Rata incidenței la 100 pacient- ani* N (%) Rata incidenței la 100 pacient- ani* Analiza în populația în intenție de tratament Număr de pacienți 7332 7339 Criterii finale principale compuse (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal, sau spitalizare pentru angină instabilă) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89–1,08) <0,001 Criterii finale secundare compuse (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, sau accident vascular cerebral neletal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001 Efecte secundare Deces cardiovascular 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Toate tipurile de infarct miocardic (letal și neletal) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487 Toate tipurile de accident vascular cerebral (letal și neletal) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760 Spitalizare pentru angină instabilă 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419 Deces din alte cauze 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875 Spitalizare pentru insuficiență cardiacă ‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983 *Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire). † Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc. ‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul initial. Copii şi adolescenţi Un studiu cu durata de 54 săptămâni, dublu orb, a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptinei 100 mg, administrată o dată pe zi, la copii și adolescenți (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li s-a administrat un tratament antihiperglicemic timp de cel puțin 12 săptămâni (cu HbA 1c 6,5% până la 10%) sau care au utilizat o doză stabilă de insulină cel puțin 13 12 săptămâni (cu HbA 1c 7% până la 10%). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra sitagliptină 100 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 20 săptămâni. Valoarea inițială medie a HbA 1c a fost 7,5%. Tratamentul cu sitagliptină 100 mg nu a determinat o îmbunătățire semnificativă a HbA 1c la momentul de evaluare la 20 săptămâni. Scăderea valorii HbA 1c la pacienții tratați cu sitagliptină (N=95) a fost 0,0% comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu placebo (N=95), o diferență de -0,2% (IÎ 95%: -0,7, 0,3). Vezi pct. 4.2. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptina a fost rapid absorbită, cu concentraţiile plasmatice maxime (T max median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu al sitagliptinei a fost de 8,52 M•oră, iar C max a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinei este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptină a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, sitagliptina poate fi administrat cu sau fără alimente. ASC plasmatic al sitagliptinei a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s- a stabilit pentru C max şi C 24hr (C max a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C 24hr a crescut mai puţin decât proporţional cu doza). Distribuţie Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptină la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptină care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38%). Metabolizare Sitagliptina se elimină în principal nemodificată prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79% din doza de sitagliptină se elimină sub formă nemodificată prin urină. După administrarea orală a unei doze de sitagliptină marcată cu [ 14 C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptinei. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptină. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinei este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8. Datele au arătat că in vitro, sitagliptina nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2. Eliminare După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptină marcată cu [ 14 C], aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13%) sau urină (87%), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T 1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptină, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptinei după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut. Eliminarea sitagliptinei se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptina este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinei. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinei nu a fost stabilită. Sitagliptina este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptinei. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinei. Sitagliptina nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT 1/2. In vitro, sitagliptina nu inhibă OAT3 (IC 50=160 μM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 μM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptina a avut un efect mic asupra 14 concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptina poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei-p. Caracteristici la grupurile speciale de pacienţi Parametrii farmacocinetici ai sitagliptinei la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă renală A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptină (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali, sănătoşi din grupul de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală ușoară, moderată și severă, dar și pacienți cu BRST care efectuează hemodializă. Suplimentar, efectele insuficienței renale asupra proprietăților farmacocinetice ale sitagliptinei la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv cu BRST) au fost evaluate utilizând analize farmacocinetice populaționale. Comparativ cu subiecții normali, sănătoși din grupul de control, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 până la < 90 ml/minut), ASC plasmatic al sitagliptinei a crescut de aproximativ 1,2 ori și respectiv, de 1,6 ori, la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut). Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei. ASC plasmatic al sitagliptinei a crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut), și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuează hemodializă. Sitagliptina a fost îndepărtată în proporţie redusă prin hemodializă (13,5% într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentraţii plasmatice de sitagliptină similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh  9) nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptină. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptina se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptinei. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptină cu aproximativ 19% mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica sitagliptinei (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată la copii și adolescenți (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La această populație, valoarea ASC a sitagliptinei din plasmă, în funcție de doză, a fost cu aproximativ 18% mai mică, comparativ cu cea a pacienților adulți cu diabet zaharat de tip 2, pentru o doză de 100 mg. Comparativ cu pacienții adulți, pe baza relației-platou FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) dintre doza de 50 mg și 100 mg, aceasta nu este considerată a fi o diferență semnificativă clinic. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptină la copii cu vârsta < 10 ani. Alte caracteristici ale pacienţilor Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II. 15 5.3 Date preclinice de siguranță La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici un efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaște relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere. În studiile preclinice, sitagliptina nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptina nu a fost carcinogenă la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om. La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptina a fost administrată înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii. Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptina nu a demonstrat reacţii adverse. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptina este secretată în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1). 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu: Celuloză microcristalină Hidrogenofosfat de calciu anhidru Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Stearil fumarat de sodiu. Film: Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350/4000 Talc Oxid brun de fier (E172) Macrogol 6000 16 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 3 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 100 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ AC HELCOR Pharma S.R.L. Str. Dr. Victor Babeş, nr. 50, Baia Mare, Jud. Maramureș, România Tel.: +40 362 401 206 Fax.: +40 362 401 207 e-mail: office@achelcor.ro 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15176/2023/01-02 15177/2023/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.