1 
 
 
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15236/2023/01                                                               Anexa 2
 
         Rezumatul caracteristicilor produsului
 
 
 
 
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 
 
 
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 
 
Voriconazol hameln 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă 
 
 
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 
 
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg. 
 
După reconstituire (volumul total de 20 ml), fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire 
este necesară diluare suplimentară înaintea administrării. 
 
Excipienţi cu efect cunoscut 
Fiecare flacon conţine sodiu 88,74 mg si hidroxipropilbetadex 2400 mg. 
 
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 
 
 
3. FORMA FARMACEUTICĂ 
 
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă:  
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă, fără particule vizibile de contaminare. 
Odată reconstituit fie cu apă pentru preparate injectabile, fie cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 
9 mg/ml (0,9 %), intervalul de pH este între 5,0 – 7,0 cu o osmolalitate de 530 mOsmol/kg ± 10 %. 
 
 
4. DATE CLINICE 
 
4.1 Indicaţii terapeutice 
 
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi 
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în: 
 
Tratamentul aspergilozei invazive. 
 
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie. 
 
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. 
krusei). 
 
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. 
 
Voriconazol este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în 
pericol viaţa. 
 
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem 
hematopoietice (TCSH). 
 
4.2 Doze şi mod de administrare 

2 
 
 
 
Doze 
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt 
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate 
(vezi pct. 4.4). 
 
Se recomandă ca Voriconazol hameln să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în 
timp de 1 – 3 ore. 
 
Tratament 
 
Adulţi 
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de 
voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de 
concentraţia constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96 %; vezi 
pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic. 
 
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj: 
 
 Intravenos Oral 
Greutate corporală mai 
mare sau egală cu 40 kg 
Greutate corporală sub 
40 kg* 
Doza de încărcare 
(primele 24 de ore) 
6 mg/kg la fiecare 
12 ore 
400 mg la fiecare 12 ore 200 mg la fiecare 12 ore 
Doza de întreţinere 
(după primele 24 de 
ore) 
4 mg/kg de două ori pe 
zi 
200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi 
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste 
 
Durata tratamentului 
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al 
pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare 
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa 
administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2). 
 
Ajustarea dozei (Adulţi) 
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se 
reduce la 3mg/kg de două ori pe zi. 
 
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi 
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală 
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi. 
 
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat 
cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii 
cu greutatea corporală mai mică de 40 kg). 
 
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos. 
 
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta 
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg) 
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi 
cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor. 
 
Dozele recomandate sunt următoarele: 
 

3 
 
 
 Intravenos Oral 
Doza de încărcare 
(primele 24 ore) 
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat 
Doza de întreţinere (după 
primele 24 ore) 
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză 
maximă de 350 mg de două ori pe 
zi) 
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta 
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 
< 17 ani. 
 
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în 
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că 
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de 
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. 
 
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 
17 ani indiferent de greutatea corporală) 
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi. 
 
Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate 
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg]) 
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă 
tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg. 
 
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2). 
 
Profilaxia la adulţi şi copii 
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. 
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării 
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul 
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea 
profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant. 
 
Doze 
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, 
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus. 
 
Durata profilaxiei 
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în 
studiile clinice. 
 
Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a 
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării 
intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2). 
 
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament, cât şi pentru profilaxie 
 
Ajustarea dozei 
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului 
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente 
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea 
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 
 
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente 
Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a 
voriconazolului este crescută la 5 mg/kg intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5. 

4 
 
 
 
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului 
este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50 %, adică la 300 mg o dată pe 
zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 
4.4 şi 4.5). 
 
Vârstnici 
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). 
 
Insuficienţă renală 
La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/minut), 
vehiculul intravenos – hidroxipropilbetadex – se acumulează în organism. La aceşti pacienţi se 
administrează voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic 
justifică folosirea voriconazolului intravenos. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină 
trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi 
pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii cărora nu li se efectuează hemodializă nu este recomandată. 
 
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore 
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. 
 
Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance 
de 37,5 ± 24 ml/minut. 
 
Insuficienţă hepatică 
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu 
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie 
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2). 
 
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh 
C). 
 
Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazol la pacienţii cu valori modificate 
ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază 
alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului). 
 
Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi 
semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă 
hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică 
severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8). 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost 
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări 
privind doza. 
 
Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii şi 
adolescenţi sunt limitate. 
 
Mod de administrare 
Voriconazol hameln trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie 
intravenoasă. Nu se injectează in bolus. 
 
4.3 Contraindicaţii 
 
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 
 
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, 

5 
 
 
chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate 
duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare, deoarece este 
posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 
4.5). 
 
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg, o dată 
pe zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ 
concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte 
semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4). 
 
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece 
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la 
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4). 
 
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale 
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism 
(vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească 
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece 
concentraţiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de 
întrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, 
cum este voriconazol, cresc în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptan (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creşterile semnificative ale 
expunerii la lurasidonă au potenţial pentru apariția reacţiilor adverse grave (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, 
deoarece voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax și crește 
riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5). 
 
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
 
Hipersensibilitatea 
Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi 
pct. 4.8). 
 
Durata tratamentului 
Durata tratamentului cu forma intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3). 
 
Funcţia cardiovasculară 
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de 
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: 
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea 
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la 
pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt: 
 
• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită. 
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace. 
• Bradicardia sinusală. 
• Prezenţa aritmiilor simptomatice. 

6 
 
 
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. 
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt 
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este 
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de 
prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală 
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste 
valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1). 
 
Reacţii legate de perfuzie 
În cursul tratamentului cu forma intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de 
perfuzie, îndeosebi înroşirea feţei şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide 
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). 
 
Toxicitatea hepatică 
În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu 
voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar 
letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai 
ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat 
reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei 
reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). 
 
Monitorizarea funcţiei hepatice 
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea 
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi 
ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. 
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării 
raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi 
redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice. 
 
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, 
cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului 
justifică continuarea utilizării. 
 
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi. 
 
Reacţii adverse dermatologice grave 
 
• Fototoxicitate 
În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, 
lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii 
să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să 
utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară 
(FPS). 
 
• Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) 
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala 
Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în 
antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult 
multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi 
administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic 
dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei 
leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi 
regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. 
Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate 
premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă 
durată). 
 

7 
 
 
• Reacţii adverse cutanate severe 
La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), 
inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la 
medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol 
sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu 
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. 
 
Evenimente suprarenaliene 
Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau 
azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în 
asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără 
corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către 
azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului 
acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor 
(vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană 
ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi. 
 
Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv 
corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie 
monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci 
când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat 
îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă 
suprarenaliană. 
 
Tratamentul de lungă durată 
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o 
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea 
de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 
 
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost 
raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu . 
 
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la 
pacienţii la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne 
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, 
după consultul multidisciplinar. 
 
Reacţii adverse vizuale 
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită 
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8). 
 
Reacţii adverse renale 
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este 
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial 
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 
4.8). 
 
Monitorizarea funcţiei renale 
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de 
laborator, îndeosebi ale creatininemiei. 
 
Monitorizarea funcţiei pancreatice 
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie 
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în 
timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare 
monitorizarea amilazei sau lipazei serice. 
 

8 
 
 
Copii şi adolescenţi 
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). 
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o 
incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică 
trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul 
copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult 
mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea 
intravenoasă a voriconazolului. 
 
• Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) 
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost 
raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri 
stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum 
lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea 
dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului. 
 
Profilaxie 
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe 
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în 
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. 
 
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) 
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent 
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia 
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). 
 
Glasdegib (substrat al CYP3A4) 
Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor 
plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu 
poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG. 
 
Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) 
Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază 
metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin 
kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă 
reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5). 
 
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) 
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie 
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore 
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). 
 
Rifabutina (inductor puternic al CYP450) 
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de 
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie 
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care 
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). 
 
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) 
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) 
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică 
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 
 
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) 
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de 
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În 
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie 

9 
 
 
(vezi pct. 4.5). 
 
Metadona (substrat al CYP3A4) 
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a 
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, 
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. 
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5). 
 
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) 
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de 
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi 
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de 
înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi 
într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o 
creştere a valorii medii a ASC
0-∞ 
pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a 
reacţiilor 
adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei 
respiratorii). 
 
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) 
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune 
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării 
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate 
opioizilor (vezi pct. 4.5). 
 
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) 
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a 
determinat o creştere semnificativă a C
max 
şi ASC
τ 
a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a 
stabilit 
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se 
poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată 
dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). 
 
Continutul de sodiu 
Acest medicament conţine sodiu 88,74 mg per flacon, echivalent la 4,44 % din aportul zilnic maxim 
recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 
Doza zilnică maximă a acestui produs este echivalentă cu 26,62 % din doza zilnică maximă 
recomandată de OMS pentru adulți de 2 g de sodiu și se consideră că reprezintă un nivel ridicat de 
sodiu. 
 
Hidroxipropilbetadex 
Acest medicament conține ciclodextrine 3200 mg ciclodextrine în fiecare flacon, care este echivalent 
cu 120 mg/ml atunci când este reconstituită pentru a obține 20 ml de concentrat limpede (vezi 
secțiunea 2 și 6.1)  
Ciclodextrinele sunt excipienți care pot influența proprietățile (cum sunt toxicitatea sau absorbția 
cutanată) substanței active sau pe ale altor medicamente administrate concomitent. Aspectele cu 
privire la siguranța ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării și evaluării 
siguranței acestui medicament. 
 
La copiii cu vârsta sub 2 ani, funcția glomerulară redusă poate proteja împotriva toxicității renale, dar 
poate duce la concentrații plasmatice mari de ciclodextrine.  
 
La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă poate apărea acumularea de ciclodextrine. 
 
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 
 
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi 
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv 
scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să 

10 
 
 
crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, 
în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor 
puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). 
 
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi 
sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de 
două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, 
precum şi pentru alte căi de administrare. 
 
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care 
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi 
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de 
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și 
ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). 
 
Tabel privind interacţiunile 
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, 
notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată 
“ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90 % a 
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 
80 – 125 %. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC
τ
, ASC
τ
 
şi ASC
0-
∞
 
reprezintă aria de sub 
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea 
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit. 
 
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită 
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative 
din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Astemizol, cisapridă, pimozidă, 
chinidină, terfenadină și 
ivabradină 
[substraturi CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, creşterea 
concentraţiilor plasmatice ale 
acestor medicamente poate duce 
la prelungirea intervalului QTc şi, 
rareori, la apariţia torsadei 
vârfurilor. 
Contraindicat (vezi pct. 
4.3) 
Carbamazepină şi medicamente 
barbiturice cu durată lungă de 
acţiune (de exemplu 
fenobarbital, mefobarbital) 
[inductori potenţi ai CYP450] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, carbamazepina şi 
medicamentele barbiturice cu 
durată lungă de acţiune pot scădea 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale voriconazolului. 
Contraindicat (vezi pct. 
4.3) 

11 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Efavirenz (inhibitor non- 
nucleozidic al 
reverstranscriptazei) 
[inductor al CYP450, inhibitor 
şi substrat al CYP3A4] 
 
Efavirenz 400 mg QD, 
administrare concomitentă cu 
voriconazol 200 mg BID* 
 
 
 
 
 
Efavirenz (300 mg QD, 
administrare concomitentă cu 
voriconazol 400 mg BID* 
 
 
 
 
 
 
Efavirenz C
max
 ↑
 38% 
Efavirenz ASC
τ
 ↑ 44% 
Voriconazol C
max
 ↓
 61% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 77% 
 
Comparativ cu efavirenz 600 mg 
QD, 
Efavirenz C
max
 
↔ 
Efavirenz ASC
τ
 ↑ 17% 
 
Comparativ cu voriconazol 
200 mg BID, 
Voriconazol C
max
 ↑
 23% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 7% 
 
 
 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol în doze 
standard cu efavirenz în 
doze de 400 mg QD sau mai 
mari este contraindicată 
(vezi pct. 4.3). 
 
Voriconazol poate fi 
administrat concomitent cu 
efavirenz dacă doza de 
întreţinere a voriconazolului 
este crescută la 400 mg BID 
şi doza de efavirenz este 
scăzută la 300 mg QD. Când 
tratamentul cu voriconazol 
este întrerupt, va fi 
reinstituit dozajul iniţial al 
efavirenzului. (vezi pct. 4.2 
şi 4.4). 
Alcaloizii din ergot (de exemplu 
ergotamină şi 
dihidroergotamină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, voriconazolul poate 
determina creşterea concentraţiei 
plasmatice a alcaloizilor din ergot, 
putând duce la ergotism. 
Contraindicat (vezi pct. 
4.3) 
Lurasidonă 
[substrat al CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazol să determine creşterea 
semnificativă a concentraţiei 
plasmatice a lurasidonei. 
Contraindicat (vezi pct. 
4.3) 
Naloxegol 
[substrat al CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazol să determine creşterea 
semnificativă a concentraţiei 
plasmatice a naloxegol. 
Contraindicat (vezi pct. 
4.3) 

12 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Rifabutină 
[inductor potent al CYP450] 
 
300 mg QD 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
350 mg BID)* 
 
 
 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
400 mg BID)* 
 
 
 
Voriconazol C
max
 ↓
 69% 
Voriconazol ASC
τ 
↓ 78% 
 
Comparativ cu voriconazol 
200 mg BID, 
Voriconazol C
max
 ↓
 4% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 32% 
 
 
 
Rifabutină C
max
 ↑
 195% 
Rifabutină ASC
τ
 ↑ 331% 
Comparativ cu voriconazol 
200 mg BID, 
Voriconazol C
max
 ↑
 104% 
Voriconazol ASC
τ
 ↑ 87% 
 
 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi rifabutină 
trebuie evitată cu excepţia 
situaţiilor în care beneficiile 
depăşesc riscurile. 
Doza de întreţinere a 
voriconazolului poate fi 
crescută la 5 mg/kg BID, 
administrate intravenos sau 
de la 200 mg la 350 mg 
BID, administrate oral (de la 
100 mg la 200 mg BID, 
administrate oral, la 
pacienţii cu greutatea sub 
40 kg) (vezi pct. 4.2). În 
cazul administrării 
concomitente de rifabutină 
şi voriconazol, se recomandă 
monitorizarea atentă a 
hemogramei complete şi a 
reacţiilor adverse la 
rifabutină (de exemplu 
uveită). 
Rifampicină (600 mg QD) 
[inductor potent al CYP450] 
Voriconazol C
max
 ↓
 93% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 96% 
Contraindicată (vezi pct. 
4.3) 
Ritonavir (inhibitor de protează) 
[inductor potent al CYP450; 
inhibitor şi substrat al CYP3A4] 
 
Doză mare (400 mg BID) 
 
 
 
 
Doză mică (100 mg BID)* 
 
 
 
 
Ritonavir
 C
max
 
şi ASC
τ
 ↔ 
Voriconazol C
max
 ↓
 66% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 82% 
 
Ritonavir
 C
max 
↓
 25% 
Ritonavir ASC
τ
 ↓13% 
Voriconazole C
max
 ↓
 24% 
Voriconazole ASC
τ
 ↓ 39% 
 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi doze mari 
de ritonavir (minimum 
400 mg BID) este 
contraindicată (vezi pct. 
4.3). 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi doze mici 
de ritonavir (100 mg BID) 
trebuie evitată, cu excepţia 
situaţiei în care evaluarea la 
pacient a raportului 
beneficiu/risc justifică 
administrarea de 
voriconazol. 
Sunătoare 
[inductor al CYP450; inductor 
al glicoproteinei P] 
300 mg TID (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
400 mg doză unică) 
 
Într-un studiu publicat 
independent, 
Voriconazol ASC
 
ASC
0-
∞
  ↓
 59%
 
 
Contraindicat (vezi pct. 
4.3) 

13 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Tolvaptan 
[substrat al CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazol să determine creşterea 
semnificativă a concentraţiei 
plasmatice a tolvaptan. 
Contraindicat (vezi pct. 
4.3) 
Venetoclax 
[substrat CYP3A] 
Deşi nu au fost realizate studii 
clinice în acest sens, este de 
aşteptat ca voriconazolul să 
mărească semnificativ 
concentraţiile plasmatice ale 
venetoclax. 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol este 
contraindicată la inițiere și 
în timpul fazei de titrare a 
dozei de venetoclax (vezi 
pct. 4.3). Este necesară 
reducerea dozei de 
venetoclax, conform 
instrucțiunilor din 
informațiile despre 
prescrierea venetoclax, în 
timpul dozării zilnice 
stabile: se recomandă 
monitorizarea atentă a 
semnelor de toxicitate. 
Fluconazol (200 mg QD) 
[inhibitor al CYP2C9, 
CYP2C19 şi CYP3A4] 
Voriconazol
 C
max
 ↑
 57%
 
Voriconazol ASC
τ
 ↑ 79% 
Fluconazol C
max
 
ND 
Fluconazol ASC
τ
 ND 
Nu s-a stabilit dacă prin 
reducerea dozei şi/sau a 
frecvenţei administrării 
voriconazolului şi 
fluconazolului se elimină 
acest efect. Monitorizarea 
evenimentelor adverse 
asociate voriconazolului este 
recomandată dacă 
voriconazolul este 
administrat consecutiv 
fluconazolului. 

14 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Fenitoină 
[substrat al CYP2C9 şi inductor 
potent al CYP450] 
 
300 mg QD 
 
 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
400 mg BID)* 
 
 
 
Voriconazole C
max
 ↓
 49% 
Voriconazole ASC
τ
 ↓ 69% 
 
 
 
 
Fenitoină C
max
 ↑
 67% 
Fenitoină ASC
τ
 ↑ 81% 
Comparativ cu voriconazol 
200 mg BID, 
Voriconazol C
max
 ↑
 34% 
Voriconazol ASC
τ
 ↑ 39% 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi fenitoină 
trebuie evitată, cu excepţia 
situaţiilor în care beneficiile 
depăşesc riscurile. Se 
recomandă monitorizarea 
atentă a concentraţiilor 
plasmatice de fenitoină. 
 
Fenitoina poate fi 
administrată concomitent cu 
voriconazolul atunci când 
doza de întreţinere de 
voriconazol este crescută la 
5 mg/kg BID, administrate 
intravenos sau de la 200 mg 
la 400 mg BID, administrate 
oral (de la 100 mg la 200 mg 
BID, administrate oral, la 
pacienţii cu greutatea sub 
40 kg) (vezi pct. 4.2). 
Letermovir 
[inductor al CYP2C9 şi 
CYP2C19] 
Voriconazol
 C
max
 ↓ 39% 
Voriconazol ASC
0-12
 ↓ 44% 
Voriconazol C
12
 
↓ 51%
 
Dacă nu poate fi evitată 
administrarea concomitentă 
de voriconazol cu 
letermovir, monitorizaţi 
pierderea eficacităţii 
voriconazolului. 
Flucloxacilină 
[inductor al CYP450] 
S-a raportat scăderea 
semnificativă a concentrațiilor 
plasmatice de voriconazol. 
Dacă nu se poate evita 
administrarea concomitentă 
de voriconazol cu 
flucloxacilină, monitorizați 
pierderea potențială a 
eficacității voriconazolului 
(de exemplu, prin 
monitorizarea terapeutică a 
medicamentului); poate fi 
necesară mărirea dozei de 
voriconazol. 
Glasdegib 
[substrat al CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este de 
aşteptat ca voriconazol să 
mărească concentraţiile 
plasmatice ale glasdegib şi să 
crească riscul de prelungire a 
intervalului QTc. 
Dacă nu poate fi evitată 
utilizarea concomitentă, se 
recomandă monitorizarea 
frecventă a ECG (vezi pct. 
4.4). 
Inhibitori de tirozin kinază (de 
exemplu, axitinib, bosutinib, 
cabozantinib, ceritinib, 
cobimetinib, dabrafenib, 
dasatinib, nilotinib, sunitinib, 
ibrutinib, ribociclib) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este de 
aşteptat ca voriconazol să 
mărească concentraţiile 
plasmatice ale inhibitorilor de 
tirozin kinază metabolizaţi de 
CYP3A4. 
Dacă nu poate fi evitată 
utilizarea concomitentă, se 
recomandă reducerea dozei 
de inhibitori de tirozin 
kinază (vezi pct. 4.4). 

15 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Anticoagulante 
 
Warfarina (30 mg doză unică, 
administrată concomitent cu 
300 mg BID voriconazol) 
[substrat al CYP2C9] 
 
Alte anticoagulante cumarinice 
orale (de exemplu 
fenprocumonă, acenocoumarol) 
[substraturi ale CYP2C9 şi 
CYP3A4] 
 
 
Creşterea maximă a timpului de 
protrombină a fost de aproximativ 
2 ori. 
 
 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, voriconazolul poate 
duce la creşterea concentraţiei 
plasmatice a cumarinicelor şi, de 
aceea, poate determina creşterea 
timpului de protrombină. 
La pacienţii trataţi cu 
cumarinice concomitent cu 
voriconazol, timpul de 
protrombină trebuie 
monitorizat atent iar dozele 
de anticoagulante trebuie 
ajustate corespunzător. 
Ivacaftor 
[substrat CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este de 
aşteptat ca voriconazolul să 
mărească semnificativ 
concentraţiile plasmatice ale 
ivacaftor, cu risc de reacţii 
adverse crescute. 
Se recomandă reducerea 
dozei de ivacaftor. 
Benzodiazepine 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Midazolam (0,05 mg/kg i.v. 
doză unică) 
 
 
 
Midazolam (7,5 mg oral, 
doză unică) 
 
 
 
Alte benzodiazepine (de 
exemplu triazolam, alprazolam) 
 
 
 
Într-un studiu independent, 
publicat, ASC
0-∞
 
a midazolam 
↑
 
de 
3,7 ori 
 
Într-un studiu independent, 
publicat, 
C
max
 
a 
midazolam
 
↑
 de 3,8 ori, 
ASC
0-
∞
 
a midazolam 
↑
 de 10,3 
ori
 
 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiilor 
plasmatice ale altor 
benzodiazepine metabolizate de 
CYP3A4 şi prelungirea efectului 
sedativ. 
 
Trebuie luată în considerare 
ajustarea dozelor de 
benzodiazepine. 

16 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Imunodeprimante 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Sirolimus (2 mg doză unică) 
 
 
 
 
 
Everolimus 
[de asemenenea substrat al 
glicoproteinei P] 
 
 
 
 
 
Ciclosporină (la pacienţii cu 
transplant renal, în fază stabilă, 
aflaţi în tratament de lungă 
durată cu ciclosporină) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză 
unică) 
 
 
 
Într-un studiu publicat 
independent, 
Sirolimus C
max
 ↑
 6,6 ori
 
Sirolimus 
ASC
0-
∞
 ↑
 11 ori
 
 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazol să mărească 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale everolimus. 
 
 
 
 
Ciclosporin
 C
max
 ↑
 13% 
Ciclosporin ASC
τ
 ↑ 70% 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tacrolimus C
max
 
 117% 
Tacrolimus
 ASC
τ
 
 221%
 
 
 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi sirolimus 
este contraindicată (vezi 
pct. 4.3). 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi everolimus 
nu este recomandată 
deoarece este de aşteptat ca 
voriconazol să mărească 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale everolimus 
(vezi pct. 4.4). 
 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţi aflaţi 
deja în tratament cu 
ciclosporină, se recomandă 
ca dozele de ciclosporină să 
fie reduse la jumătate, iar 
concentraţiile plasmatice de 
ciclosporină să fie atent 
monitorizate. Creşterea 
concentraţiilor plasmatice de 
ciclosporină a fost asociată 
cu nefrotoxicitate. Când se 
întrerupe tratamentul cu 
voriconazol, concentraţiile 
plasmatice de ciclosporină 
trebuie atent monitorizate şi, 
dacă este necesar, dozele 
trebuie crescute. 
 
La iniţierea terapiei cu 
voriconazol la pacienţii deja 
aflaţi în tratament cu 
tacrolimus, se recomandă 
reducerea dozei de 
tacrolimus la o treime din 
doza iniţială, precum şi 
monitorizarea atentă a 
concentraţiilor plasmatice de 
tacrolimus. Creşterea 
concentraţiilor plasmatice de 
tacrolimus a fost asociată cu 
nefrotoxicitate. Când se 
întrerupe tratamentul cu 
voriconazol, concentraţiile 
plasmatice de tacrolimus 
trebuie atent monitorizate şi, 
dacă este necesar, dozele 

17 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
trebuie crescute. 

18 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Opioizi cu durată lungă de 
acţiune 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Oxicodonă (10 mg doză unică) 
 
Într-un studiu publicat 
independent, 
Oxicodonă C
max
 ↑
 1,7 ori 
Oxicodonă 
ASC
0-
∞
 ↑
 3,6 ori
 
Poate fi necesară reducerea 
dozei de oxicodonă şi a altor 
opioizi cu durată lungă de 
acţiune metabolizaţi pe calea 
CYP3A4 (de exemplu 
hidrocodonă). Se recomandă 
monitorizarea frecventă a 
reacţiilor adverse asociate 
opioizilor. 
Metadonă (32-100 mg QD) 
[substrat al CYP3A4] 
R-
metadonă
 (metabolitul 
farmacologic activ) C
ma
x ↑
 31%
 
R-
metadonă
 (metabolitul 
farmacologic activ) ASC ↑ 47% 
S-metadonă C
max
 ↑
 65%
 
S-metadonă ASC
τ
 ↑ 103% 
Se recomandă monitorizarea 
frecventă pentru reacţii 
adverse şi toxicitate, inclusiv 
pentru prelungirea 
intervalului QTc, asociate 
metadonei. Reducerea dozei 
de metadonă poate fi 
necesară. 
Medicamente antiinflamatoare 
nesteroidiene (AINS) 
[substraturi ale CYP2C9] 
 
Ibuprofen (400 mg doză unică) 
Diclofenac (50 mg doză unică) 
 
 
S-
Ibuprofen
 C
max
 ↑
 20%
 
S-
Ibuprofen
 ASC
 ↑
 100%
 
 
Diclofenac
 C
max
 ↑
 114% 
Diclofenac 
ASC
0-
∞
 ↑
 78%
 
Este recomandată 
monitorizarea frecventă a 
evenimentelor adverse şi a 
toxicităţii legate de AINS. 
Ajustarea dozelor de AINS 
poate fi necesară. 
Omeprazol (40 mg QD)
*
 
[inhibitor al CYP2C19; substrat 
al CYP2C19 şi CYP3A4] 
Omeprazol
 C
max 
↑
 116% 
Omeprazol ASC
τ
 ↑ 280% 
Voriconazol
 C
max
 ↑
 15% 
Voriconazol ASC
τ
 ↑ 41% 
 
Metabolizarea altor inhibitori ai 
pompei de protoni, care sunt şi 
substraturi ale CYP2C19, poate fi, 
de asemenea, inhibată de 
voriconazol. 
Nu se recomandă ajustarea 
dozelor de voriconazol. 
 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţii 
aflaţi deja în tratament cu 
omeprazol în doze de 40 mg 
sau mai mari, se recomandă 
reducerea la jumătate a 
dozelor de omeprazol. 
Contraceptive orale
*
 
Etinilestradiol 
C
max
 36%
 
Suplimentar monitorizării 
reacţiilor adverse legate de 
voriconazol, este 
recomandată şi 
monitorizarea reacţiilor 
adverse legate de 
contraceptivele orale. 
[substrat al CYP3A4;inhibitor 
al CYP2C19] 
Noretisteronă/ethinilestradiol 
(1 mg/0,035 mg QD) 
Etinilestradiol ASC
τ
 61% 
Noretisteronă C
max
 15% 
Noretisteronă ASC
τ
 53% 
Voriconazol C
max
 
τ
 14% 
Voriconazol ASC
τ
 46% 

19 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Opioizi cu durată scurtă de 
acţiune 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Alfentanil (20 μg/kg doză unică, 
administrat concomitent cu 
naloxona) 
 
Fentanil (5 μg/kg doză unică) 
 
 
Într-un studiu publicat 
independent, Alfentan
il 
ASC
0-
∞
 
↑ 
 6 ori
 
 
Într-un studiu publicat 
independent, 
Fentanil 
ASC
0-
∞
 ↑ 
1,34 ori
 
Trebuie luată în considerare 
reducerea dozei de 
alfentanil, fentanil şi a altor 
opioizi cu durată scurtă de 
acţiune cu structură similară 
cu alfentanilul şi 
metabolizaţi de către 
citocromul CYP3A4 (de 
exemplu sufentanil). 
Se recomandă monitorizarea 
suplimentară şi frecventă a 
pacienţilor pentru 
deprimarea respiratorie şi 
alte reacţii adverse asociate 
opioizilor. 
Statine (de exemplu lovastatină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiei plasmatice 
a statinelor metabolizate de 
CYP3A4 şi să provoace 
rabdomioliză. 
Dacă administrarea 
concomitentă de voriconazol 
cu statine metabolizate de 
CYP3A4 nu poate fi evitată, 
se recomandă ajustarea 
dozelor de statine. 
Sulfonilureice (de exemplu 
tolbutamidă, glipizidă, 
gliburidă) 
[substraturi ale CYP2C9] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiei plasmatice 
a sulfonilureicelor şi să provoace 
hipoglicemie. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a glicemiei. Se 
recomandă ajustarea dozelor 
de sulfonilureice. 
Alcaloizi din vinca (de exemplu 
vincristină şi vinblastină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiilor 
plasmatice ale alcaloizilor din 
vinca şi apariţia de 
neurotoxicitate. 
Se recomandă ajustarea 
dozelor de alcaloizi din 
vinca. 
Alţi inhibitori ai proteazei HIV 
(de exemplu saquinavir, 
amprenavir şi nelfinavir)*
 
[substaturi şi inhibitori ai 
CYP3A4] 
Nu au fost realizate studii clinice 
în acest sens. Studiile in vitro 
sugerează că voriconazolul poate 
inhiba metabolizarea inhibitorilor 
proteazei HIV şi că metabolizarea 
voriconazolului poate fi inhibată 
de inhibitorii proteazei HIV. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a pacienţilor pentru a 
preveni orice fenomene de 
toxicitate medicamentoasă 
şi/sau pierderea eficacităţii 
şi ajustarea dozelor. 
Alţi inhibitori non-nucleozidici 
ai reverstranscriptazei (INNRT) 
(de exemplu delavirdină, 
nevirapină)* 
[substraturi ale CYP3A4, 
inhibitori sau inductori ai 
CYP450] 
Nu au fost realizate studii clinice 
în acest sens. Studiile in vitro 
demonstrează că metabolizarea 
voriconazolului poate fi inhibată 
de INNRT şi că voriconazolul 
poate inhiba metabolizarea 
INNRT. Rezultatele privind 
efectul efavirenz asupra 
voriconazol indică faptul că 
metabolizarea voriconazolului 
poate fi stimulată de INNRT. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a apariţiei oricăror 
fenomene de toxicitate 
medicamentoasă şi/sau lipsă 
a eficacităţii şi ajustarea 
dozelor. 

20 
 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune Modificări ale 
mediei geometrice (%) 
Recomandări privind 
administrarea 
concomitentă 
Tretinoină 
[substrat al CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, voriconazol 
poate duce la creşterea 
concentraţiilor plasmatice ale 
tretinoinei şi la creşterea riscului 
de reacţii adverse (pseudotumor 
cerebri, hipercalcemie). 
Se recomandă ajustarea 
dozei de tretinoină în timpul 
tratamentului cu voriconazol 
şi după întreruperea 
acestuia. 
Cimetidină (400 mg BID) 
[inhibitor nespecific al CYP450, 
care creşte pH-ul gastric] 
Voriconazol
 C
max 
↑
 18% 
Voriconazol ASC
τ
 ↑ 23% 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Digoxină (0,25 mg QD) 
[substrat pentru glicoproteina 
P] 
Digoxină C
max
 
↔ 
Digoxină ASC
τ
 ↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Indinavir (800 mg TID) 
[inhibitor şi substrat al 
CYP3A4] 
Indinavir C
max
 
↔ 
Indinavir ASC
τ
 ↔ 
Voriconazol C
max
 
↔
 
Voriconazol
 ASC
τ
 ↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Antibiotice macrolide 
 
Eritromicină (1 g BID) 
[inhibitor al CYP3A4] 
 
Azitromicină (500 mg QD) 
 
Voriconazol C
max
 
şi ASC
τ
 ↔
 
 
Voriconazol C
max
 
şi ASC
τ
 ↔
 
 
Nu se cunoaşte efectul 
voriconazolului asupra 
eritromicinei sau azitromicinei. 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Acid micofenolic (1 g doză 
unică) 
[substrat al UDP-glucuronil 
transferazei] 
Acid 
micofenolic
 C
max
 
↔ 
Acid micofenolic ASC
τ
 
↔
 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Corticosteroizi 
 
Prednisolon (60 mg doză unică) 
[substrat al CYP3A4] 
 
Prednisolon C
max
 ↑
 11% 
Prednisolon 
ASC
0-
∞
 ↑ 
34%
 
 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
 
Pacienţii care se află în 
tratament de lungă durată cu 
voriconazol şi corticosteroizi 
(inclusiv corticosteroizi 
inhalatori, de exemplu 
budesonid şi corticosteroizi 
intranazali) trebuie să fie 
monitorizaţi atent pentru 
disfuncţie 
corticosuprarenaliană atât în 
timpul tratamentului, cât şi 
atunci când voriconazolul 
este întrerupt (vezi pct. 4.4). 
Ranitidină (150 mg BID) 
[creşte pH-ul gastric] 
Voriconazol C
max
 
şi ASC
τ
 ↔
 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
 
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 

21 
 
 
 
Sarcina 
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide. 
 
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere 
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. 
 
Voriconazol nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în 
mod cert riscul potenţial pentru făt. 
 
Femei aflate la vârsta fertilă 
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în 
timpul tratamentului. 
 
Alăptarea 
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, 
alăptarea trebuie întreruptă. 
 
Fertilitatea 
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele 
(vezi pct. 5.3). 
 
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 
 
Voriconazol are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea 
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii 
trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau 
folosirea utilajelor. 
 
4.8 Reacţii adverse 
 
Rezumatul profilului de siguranţă 
Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde 
peste 2 000 de subiecţi (incluzând 1 603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de 
adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni 
hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, 
pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. 
 
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupţii cutanate tranzitorii, 
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia 
hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale. 
 
Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate 
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex. 
 
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse 
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile 
adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1 873 adulţi din cadrul studiilor 
terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe. 
 
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), 
mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu 
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 
 
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a 
gravităţii. 

22 
 
 
 
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol: 
 
Aparate, 
sisteme şi 
organe 
Foarte 
frecvente 
≥ 1/10 
Frecvente 
≥ 1/100 şi < 1/10 
Mai puţin frecvente 
≥ 1/1 000 şi < 1/100 
Rare 
≥ 1/10 000 şi 
< 1/1 000 
Cu frecvenţă 
necunoscută 
(care nu poate 
fi estimată din 
datele 
disponibile) 
Infecţii şi 
infestări 
 sinuzită colită 
pseudomembranoasă 
  
Tumori 
benigne, 
maligne şi 
nespecificate 
(incluzând 
chisturi şi 
polipi) 
    carcinom cu 
celule 
scuamoase 
(inclusiv CSS 
cutanat in 
situ sau boala 
Bowen)* 
Tulburări 
hematologice 
şi limfatice 
 agranulocitoză
1
, 
pancitopenie, 
trombocitopenie
2
, 
leucopenie, 
anemie 
supresie medulară, 
limfadenopatie, 
eozinofilie 
coagulare 
intravasculară 
diseminată 
 
Tulburări ale 
sistemului 
imunitar 
  hipersensibilitate reacţii 
anafilactoide 
 
Tulburări 
endocrine 
  insuficienţă 
corticosuprarenaliană
, hipotiroidie 
hipertiroidie  
Tulburări 
metabolice şi 
de nutriţie 
edem 
periferic 
hipoglicemie, 
hipokaliemie, 
hiponatremie 
   
Tulburări 
psihice 
 depresie, 
halucinaţii, 
anxietate, 
insomnie, agitaţie, 
confuzie 
   
Tulburări ale 
sistemului 
nervos 
cefalee convulsii, sincopă, 
tremor, 
hipertonie
3
, 
parestezie, 
somnolenţă, 
ameţeli 
edem cerebral, 
encefalopatie
4
, 
tulburări 
extrapiramidale
5
, 
neuropatie periferică, 
ataxie, hipoestezie, 
disgeuzie 
encefalopatie 
hepatică, 
sindrom 
Guillain-Barre, 
nistagmus 
 
Tulburări 
oculare 
tulburări 
vizuale
6
 
hemoragie 
retiniană 
afectarea nervului 
optic
7
, edem papilar
8
, 
crize oculogire, 
diplopie, sclerită, 
blefarită 
atrofie optică, 
opacifiere 
corneană 
 
Tulburări 
acustice şi 
vestibulare 
  hipoacuzie, vertij, 
tinitus 
  

23 
 
 
Tulburări 
cardiace 
 aritmie 
supraventriculară, 
tahicardie, 
bradicardie 
fibrilaţie ventriculară, 
extrasistole 
ventriculare, 
tahicardie 
ventriculară, 
prelungirea 
intervalului QT pe 
electrocardiogramă, 
tahicardie 
supraventriculară 
torsada 
vârfurilor, bloc 
atrioventricular 
complet, bloc de 
ramură, ritm 
nodal 
 
Tulburări 
vasculare 
 hipotensiune 
arterială, flebită 
tromboflebită, 
limfangită 
  
Tulburări 
respiratorii, 
toracice şi 
mediastinale 
insuficienţă 
respiratorie
9
 
sindrom de detresă 
respiratorie acută, 
edem pulmonar 
   
Tulburări 
gastro- 
intestinale 
diaree, 
vărsături, 
durere 
abdominală, 
greaţă 
cheilită, dispepsie, 
constipaţie, 
gingivită 
peritonită, 
pancreatită, edem 
lingual, duodenită, 
gastroenterită, glosită 
  
Tulburări 
hepatobiliare 
anormalităţi 
ale valorilor 
testelor 
funcţionale 
hepatice 
icter, icter 
colestatic, 
hepatită
10
 
insuficienţă hepatică, 
hepatomegalie, 
colecistită, colelitiază 
  
Afecţiuni 
cutanate şi 
ale ţesutului 
subcutanat 
erupţie 
cutanată 
tranzitorie 
dermatită 
exfoliativă, 
alopecie, erupţii 
maculo-papulare, 
prurit, eritem 
sindrom Stevens- 
Johnson8, 
fototoxicitate, 
purpură, urticarie, 
dermatită alergică, 
erupţii papulare, 
erupţii maculare, 
eczemă 
necroliză 
epidermică 
toxică
8
, reacţii la 
medicament cu 
eozinofilie şi 
simptome 
sistemice 
(DRESS)
8
, 
angioedem, 
keratoză 
actinică*, 
pseudoporfirie, 
eritem polimorf, 
psoriazis, 
erupţie 
medicamentoasă 
lupus 
eritematos 
cutanat*, 
efelide*, 
lentigo* 
Tulburări 
musculo- 
scheletice şi 
ale ţesutului 
conjunctiv 
 dureri de spate artrită  periostită* 
Tulburări 
renale şi ale 
căilor urinare 
 insuficienţă renală 
acută, hematurie 
necroză tubulară 
renală, proteinurie, 
nefrită 
  
Tulburări 
generale şi la 
nivelul 
locului de 
administrare 
febră dureri toracice, 
edem facial
11
, 
astenie, frisoane 
reacţie la nivelul 
locului de 
administrare, sindrom 
pseudogripal 
  

24 
 
 
Investigaţii 
diagnostice 
 hipercreatininemie hiperuremie, 
hipercolesterolemie 
  
* RA identificate după punerea pe piaţă 
1
 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 
2
 Include purpură trombocitopenică imună. 
3
 Include rigiditate nucală şi tetanie. 
4
 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 
5
 Include acatizie şi parkinsonism. 
6
 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 
7
 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 
8
 Vezi pct. 4.4. 
9
 Include dispnee şi dispnee la efort. 
10
 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi 
hepatotoxicitate. 
11
 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. 
 
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate 
 
Tulburări vizuale 
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, 
cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, 
oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp 
vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte 
frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie 
spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au 
existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările 
vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu 
sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari. 
 
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul 
retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor 
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). 
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile 
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol. 
 
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4). 
 
Reacţii dermatologice 
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte 
frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-a administrat concomitent 
multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În 
cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), 
inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) 
(rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf 
(rar) (vezi pct. 4.4). 
 
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile 
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă 
durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi 
pct. 4.4). 
 
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala 
Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4). 
 
Teste ale funcţiei hepatice 

25 
 
 
Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor > 3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un 
eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1 768) din 
adulţii şi de 25,8 % (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol 
pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice 
poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor 
funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără 
modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. 
 
Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente 
grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4). 
 
Reacţii legate de perfuzie 
În timpul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip 
anafilactoid, inclusiv înroşirea bruscă a feţei, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie 
toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după 
începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4). 
 
Profilaxie 
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi 
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem 
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3 % dintre subiecţi a fost raportată 
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 
39,6 % dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de 
tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 
(21,4 %) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu 
itraconazol. 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 
< 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic 
(183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, 
investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, în 
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate 
use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost 
similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre 
o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse 
la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2 % cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi 
adolescenţi comparativ cu 5,3 % la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi 
o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii şi adolescenţi comparativ cu 
adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor 
programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use 
programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu 
poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), 
creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de 
supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii. 
 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la  
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 
Bucureşti 011478- RO  
e-mail: adr@anm.ro 
Website: www.anm.ro 
 
4.9 Supradozaj 

26 
 
 
 
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost 
înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza 
intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 
10 minute. 
 
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol. 
 
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul intravenos, 
hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/minut. n caz de supradozaj, 
hemodializa poate ajuta la îndepărtarea din organism a voriconazolului şi hidroxipropilbetadexului. 
 
 
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 
 
5.1 Proprietăţi farmacodinamice 
 
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.  
 
Mecanism de acţiune 
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este 
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o 
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu 
pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru 
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare 
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale 
citocromului P 450 de la mamifere. 
 
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică 
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 
2 425 ng/ml (interval intercuartil 1 193 – 4 380 ng/ml), respectiv 3 742 ng/ml (interval intercuartil 
2 027 – 6 302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia 
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost 
cercetată în studiile de profilaxie. 
 
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între 
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de 
vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei. 
 
Eficacitate şi siguranţă clinică 
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra 
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de 
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. 
Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici 
emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici 
cunoscuţi. 
 
Eficacitatea clinică ( definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus 
spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. 
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, 
C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi 
Fusarium spp. 
 
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de 
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., 
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, 
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, 

27 
 
 
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi 
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii. 
 
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria 
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind 
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05 – 2 μg/ml. 
 
Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică 
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. 
 
Valori prag 
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante 
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul 
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat 
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător. 
 
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. 
tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici 
de 1 mg/l pentru voriconazol. 
 
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod 
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol 
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie 
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii 
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, 
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST). 
 
Valorile prag EUCAST (versiunea 10.0; valabilă din 2020-02-04) 
 
Speciile de Candida şi Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime Inhibatoare (CMI) 
(mg/l) 
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă) 
Candida albicans
1
 0,06 0,25 
Candida dubliniensis
1
 0,06 0,25 
Candida glabrata Date insuficiente DI DI 
Candida krusei DI DI 
Candida parapsilosis
1
 0,125 0,25 
Candida tropicalis
1
 0,125 0,25 
Candida guilliermondii
2
 DI DI 
Valori prag pentru Candida – alte 
specii
3
 
DI DI 
Aspergillus fumigatus
4
 1 1 
Aspergillus nidulans
4
 1 1 
Aspergillus flavus 
DI
5
 DI
5
 
Aspergillus niger 
DI
5
 DI
5
 
Aspergillus terreus 
DI
5
 DI
5
 
Valori prag pentru alte specii
6
 DI DI 

28 
 
 
1
 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag Sensibil /Intermediar S/I sunt rare sau nu au 
fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, 
trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. 
Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu CMI 
peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca rezistente. A fost obţinut un 
răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile enumerate mai jos, atunci când valorile CMI au 
fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, populaţiile de tip sălbatic de C. 
albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate sensibile. 
2
 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari decât pentru C. 
albicans.  
3
 Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi sunt 
independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de Candida. Acestea sunt utilizate numai 
pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 
4
 Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: „În unele situaţii 
clinice (unele forme de infecţii neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu condiţia asigurării unei 
expuneri suficiente”. 
5
 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A. 
fumigatus. 
6
 Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii. 
 
 
Experienţa clinică 
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial. 
 
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil 
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de 
supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în 
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, 
randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. 
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore 
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de 
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză 
de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale 
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol 
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală 
a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile). 
 
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, 
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53 % din pacienţii trataţi cu 
voriconazol, faţă de 31 % dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire 
de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă 
de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca 
urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul 
voriconazolului. 
 
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu 
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile 
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%). 
 
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant 
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA. 
 
Candidemia la pacienţi fără neutropenie 
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim 
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost 
incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 
248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu 

29 
 
 
amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor 
profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a 
fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de 
evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca 
rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi 
a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile 
neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În 
această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri. 
 
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de 
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea 
acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului 
terapeutic au fost de 65 % şi, respectiv, 71 %. 
 
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este 
prezentată în următorul tabel: 
 
Momentul Voriconazol 
(N = 248) 
Amfotericină B → fluconazol 
(N = 122) 
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%) 
La 2 săptămâni de la terminarea 
tratamentului 
125 (50%) 62 (51%) 
La 6 săptămâni de la terminarea 
tratamentului 
104 (42%) 55 (45%) 
La 12 săptămâni de la terminarea 
tratamentului 
104 (42%) 51 (42%) 
 
Infecţii grave refractare cu Candida 
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză 
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu 
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns 
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate 
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 
(5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr 
limitat de date privind sensibilitatea. 
 
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium 
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari: 
 
Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi 
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi 
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 
1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. 
 
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes 
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii 
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre 
aceştia au fost trataţi cu succes. 
 
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat 
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară. 
 
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior 
dovedite sau probabile 
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, 
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem 

30 
 
 
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin 
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după 
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile 
după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificat (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH 
alogenic, 45 % dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58 % au fost supuşi unor regimuri de 
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 
224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei 
cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în 
grupul IDTM. 
 
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos: 
 
Criteriile finale ale studiului Voriconazol 
N=224 
Itraconazol 
N=241 
Diferenţe în 
procente şi 
intervalul de 
încredere (IÎ) 95% 
Valoare p 
Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 
25,1%)** 
0,0002** 
Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 
24,2%)** 
0,0006** 
Finalizarea a cel puţin 100 de zile 
de tratament profilactic cu 
medicamentul de studiu 
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 
23,5%) 
0,0015 
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile până în ziua 180 
3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 
1,6%) 
0,5390 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile până în ziua 100 
2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 
1,3%) 
0,4589 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile în timpul administrării 
medicamentului de studiu 
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 
0,2%) 
0,0813 
* Criteriul final principal al studiului 
** Diferenţa în procente, IÎ 95 % şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare 
 
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal 
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, 
respectiv regimuri de condiţionare mieloablative: 
 
LMA 
 
Criteriile finale ale 
studiului 
Voriconazol 
(N=98) 
Itraconazol 
(N=109) 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere (IÎ) 
95% 
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** 
Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** 
* Criteriul final principal al studiului 
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea 
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare 
 
Regimuri de condiţionare mieloablative 
 
Criteriile finale ale 
studiului 
Voriconazol 
(N=125) 
Itraconazol 
(N=143) 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere (IÎ) 
95% 
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** 
Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** 

31 
 
 
* Criteriul final principal al studiului 
** Prin utilizarea unei marje de 5 % se demonstrează non-inferioritatea 
*** Diferenţa în procente, IÎ 95 % obţinut după ajustarea pentru randomizare 
 
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile 
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, 
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI 
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de 
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de 
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a 
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM. 
 
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5 % (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după 
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o 
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0 % (32/40) şi la 1 an de 70,0 % (28/40). 
 
Durata tratamentului 
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 
164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. 
 
Copii şi adolescenţi 
53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani au fost trataţi cu voriconazol în 
două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 
pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi 
prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea 
studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană 
(CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de 
eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 
64,3 % (9/14), rata de răspuns global fost de 40 % (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 
< 12 ani şi de 77,8 % (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani. La pacienţii cu CIC, 
rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7 % (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de 
răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70 % (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi 
CE coroborate) a fost de 88,9 % (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, respectiv de 
62,5 % (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani. 
 
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc 
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, 
randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra 
intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în 
funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1 200 mg şi 1 600 mg, au fost de 5,1 msec, 
4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun 
subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi 
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec. 
 
5.2 Proprietăţi farmacocinetice 
 
Caracteristici farmacocinetice generale 
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi 
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la 
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), 
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi 
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele 
observate la subiecţii sănătoşi. 
 
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale 
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în 
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la 

32 
 
 
creşterea expunerii (ASC
τ
) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 
100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol 
comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză 
de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai 
mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea 
pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, 
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la 
administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se 
produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 
6-a la majoritatea subiecţilor. 
 
Siguranţa pe termen lung a utilizării de hidroxipropilbetadex la om este limitată la 21 de zile 
(250 mg/kg/zi). 
 
Absorbţie 
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile 
plasmatice maxime (C
max
) fiind atinse la 1 – 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a 
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96 %. La administrarea de doze repetate de 
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max 
şi ASC
τ
 
se reduc cu 34 %, respectiv cu 24 %. 
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric. 
 
Distribuţie 
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia 
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58 %. 
 
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după 
încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de 
voriconazol la toţi aceşti pacienţi. 
 
Metabolizare 
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450. 
 
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare. 
 
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea 
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-
20 % din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această 
prevalenţă este de 3 – 5 %. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziene şi 
japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASC
τ
) la 
voriconazol 
de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii 
metabolizatori 
rapizi au, în general, o expunere (ASC
τ
) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul 
homozigoţilor 
metabolizatori rapizi. 
 
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72 % din metaboliţii plasmatici 
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea 
voriconazolului. 
 
Eliminare 
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2 % din doza administrată fiind 
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară. 
 
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80 % din radioactivitate se 
regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83 % în urină după 
administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94 %) este eliminată în 
primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă. 
 

33 
 
 
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de 
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de 
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării 
voriconazolului. 
 
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi 
 
Sex 
Într-un studiu cu doze orale multiple, C
max
 
şi ASC
τ 
la femei tinere sănătoase au fost cu 83 %, respectiv 
cu 113 % mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18 – 45 ani). În acelaşi studiu, nu au 
existat 
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max
 
şi ASC
τ
 
între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi 
femeile 
vârstnice sănătoase (≥ 65 ani). 
 
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi 
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare 
a dozei în funcţie de sex. 
 
Vârstnici 
Într-un studiu cu doze orale multiple C
max
 
şi ASC
τ
 
la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) au fost cu 
61 %, respectiv cu 86 % mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18 – 45 ani). Nu au fost observate 
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max 
şi ASC
τ 
între femeile vârstnice sănătoase (≥ 65 ani) 
şi 
femeile tinere sănătoase (18 – 45 ani). 
 
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o 
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii 
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 
4.2). 
 
Copii şi adolescenţi 
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii 
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi 
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg 
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg 
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul 
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate 
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două 
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost 
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate 
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. 
 
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că 
expunerea totală (ASC
τ
) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de 
încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze 
de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării 
intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele 
obţinute la adulţi în urma administrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală 
anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg 
(maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării 
orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o 
expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze 
de 9 mg/kg. 
 
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă 
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa 
corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate 
corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea 
intravenoasă a voriconazolului. 

34 
 
 
 
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în 
cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul 
unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în 
cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a 
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 
14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi 
pct. 4.2). 
 
Insuficienţă renală 
La pacienţii cu funcţie renală normală, profilul farmacicinetic al hidroxipropilbetadex, o componentă a 
formei farmaceutice perfuzabile a voriconazolului, are o durată scurtă a timpului de înjumătăţire 
plasmatică de 1 – 2 ore, şi nu demonstrează acumulare după administrarea de doze zilnice repetate. La 
subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă, majoritatea (> 85 %) 
dintro doză de 8 g de hidroxipropilbetadex este eliminată prin urină. La subiecţii cu insuficienţă renală 
uşoară, moderată şi severă, valorile timpului de înjumătăţire plasmatică au fost crescute peste valorile 
normale de aproximativ două, patru şi respectiv şase ori. La aceşti pacienţi perfuziile repetate potduce 
la acumularea de hidroxipropilbetadex până la atingerea stării de echilibru. Hidroxipropilbetadex este 
eliminat prin hemodializă cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/minut 
 
Insuficienţă hepatică 
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223 % mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară 
până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea 
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice. 
 
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASC
τ 
a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată 
(Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică 
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind 
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 
 
5.3 Date preclinice de siguranţă 
 
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. 
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, 
la fel ca la alte antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări adrenale 
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu 
relevă un risc special pentru om. 
 
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a 
demonstrat teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure la expunere sistemică similară celei 
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolan la expuneri 
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei 
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire 
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme 
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în 
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări 
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze 
terapeutice. 
 
 
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 
 
6.1 Lista excipienţilor 
 
Hidroxipropilbetadex 
Clorură de sodiu 
Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului) 

35 
 
 
 
6.2 Incompatibilităţi 
 
Voriconazol hameln nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. Punga 
trebuie verificată pentru a verifica faptul că perfuzia este terminată. 
După terminarea perfuziei cu Voriconazol hameln, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor 
soluţii perfuzabile. 
 
Preparate perfuzabile de sânge şi perfuzia scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi: Înainte de 
iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate perturbările electrolitice cum sunt: hipopotasemia, 
hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Voriconazol hameln nu trebuie administrat 
simultan cu nici un preparat perfuzabil de sânge sau orice perfuzie scurtă cu soluţii concentrate de 
electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzie separate. 
 
Nutriţia parenterală totală: Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar să fie întreruptă când 
se administrează cu Voriconazol hameln, dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzie separate (vezi 
pct. 6.2). În cazul perfuziei printr- un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale 
trebuie administrată printr-o intrare diferită de cea utilizată pentru Voriconazol hameln. Voriconazol 
hameln nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de Bicarbonat de Sodiu 4,2 %. Nu se 
cunoaşte compatibilitatea cu alte concentraţii. 
 
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 
 
6.3 Perioada de valabilitate 
 
Flacon sigilat: 3 ani 
 
Reconstituit şi diluat medicamentul 
 
Stabilitatea chimică şi fizică a concentratului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 72 de 
ore şi la temperaturi 25 ºC si la 2 – 8 ºC. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie 
administrat imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt 
responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 
2 – 8 ºC (în frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea/ diluare s-a făcut în condiţii aseptice 
controlate şi validate. 
 
Odată reconstituit, Voriconazol hameln trebuie diluat cu o soluție perfuzabilă compatibilă înainte de 
administrare. 
 
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 
 
Acest medicament nu necesită condiţii speciale. 
 
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 
 
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 
 
Fiecare cutie de carton conține un flacon  
Flacon unidoză din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml prevazut cu dop din cauciuc 
clorobutilic, tip I, de culoare gri si capac de aluminiu cu sigiliu roșu din plastic. 
 
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 
 
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale. 
 
Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de 

36 
 
 
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care 
conţine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de Voriconazol hameln trebuie aruncat dacă vidul creat nu 
permite pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard de 20 ml 
(neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate 
injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9 %]). Acest medicament este de 
unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată. Trebuie folosite doar soluţiile cu aspect 
limpede şi fără particule. 
 
Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă 
compatibilă recomandată (detalii de mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5 -
5 mg/ml. 
 
Volumele necesare de Voriconazol hameln concentrat 10 mg/ml 
 
Greutate 
corporală 
(kg) 
Volumele de Voriconazol hameln concentrat (10 mg/ml) necesare pentru: 
Doza de 
3 mg/kg 
(număr de 
flacoane) 
Doza de 
4 mg/kg 
(număr de 
flacoane) 
Doza de 
6 mg/kg 
(număr de 
flacoane) 
Doza de 
8 mg/kg 
(număr de 
flacoane) 
Doza de 
9 mg/kg 
(număr de 
flacoane) 
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - - 
 
Soluţia reconstituită poate fi diluată cu: 
Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) 
Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu 
Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă şi glucoză 5 % 
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45 % şi glucoză 5 % 
Soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % 
Glucoză 5 % în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq 
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45 % 
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi glucoză 5 % 
 
Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi diluanţi decât cei prezentaţi la pct. 6.2. 
 
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
hameln pharma gmbh 
Inselstraße 1 
31787 Hameln, Germania 

37 
 
 
 
 
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
15236/2023/01 
 
 
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 
 
Data primei autorizări: Decembrie 2023 
 
 
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 
 
Decembrie 2023