AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16306/2025/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un mililitru de lac de unghii medicamentos conține clorhidrat de terbinafină, echivalent cu terbinafină 78,22 mg. Excipient cu efect cunoscut: Un mililitru de lac de unghii medicamentos conține etanol 616 mg (96%). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Lac de unghii medicamentos Soluție incoloră, limpede. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Infecții fungice ușoare până la moderate ale unghiilor, cauzate de dermatofiți și/sau alți fungi sensibili la terbinafină. Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos este indicat pentru adulți. Trebuie luate în considerare reglementările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antifungice. 4.2 Doze și mod de administrare Lacul de unghii medicamentos este indicat pentru aplicare pe unghiile de la mâini și de la picioare. Doze După o perioadă inițială de 4 săptămâni de tratament zilnic, Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos trebuie aplicat pe unghiile afectate o dată pe săptămână. În general, durata tratamentului pentru unghiile de la mâini este de 6 luni, în timp ce pentru unghiile de la picioare este de aproximativ 9 până la 12 luni. Trebuie luată în considerare și o terapie orală suplimentară în cazul unui răspuns inadecvat la tratamentul topic la finalul perioadei de tratament, dar și în cazurile de infecție severă a unghiilor, incluzând una sau mai multe unghii de la mâini sau picioare și/sau implicarea matricei. În aceste situații trebuie solicitat sfatul medicului. Scheme terapeutice la grupe speciale de pacienți: 1 Copii și adolescenți Nu s-au stabilit încă siguranța și eficacitatea Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani. Datele disponibile privind administrarea la copii și adolescenți sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1. Mod de administrare Numai utilizare cutanată (pentru aplicare pe unghii). Înainte de aplicarea Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos, îndepărtați oja sau orice alt produs cosmetic de pe unghii și de pe pielea din jurul unghiilor. Curățați și uscați bine zonele afectate. Aplicați Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos pe toată suprafața unghiei, 5 mm pe pielea din jurul unghiei, și, dacă este posibil, sub marginea unghiei libere, precum și pe pielea de sub unghie, într-un strat subțire, folosind aplicatorul. Așteptați aproximativ 30 de secunde până când lacul s-a uscat complet. Unghiile tratate nu trebuie spălate sau umezite timp de cel puțin 6 ore. De aceea, se recomandă aplicarea seara, înainte de culcare, după baie sau duș. După acest timp, se pot urma practicile igienice normale. Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos nu necesită îndepărtare cu solvenți sau prin abraziune (adică pilirea unghiilor). Este suficient să spălați atent unghiile cu apă. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În ceea ce privește toate tratamentele topice ale onicomicozei, în cazul în care sunt implicate mai mult de 3 unghii sau mai mult de jumătate din patul unghial este modificat sau este implicată și matricea unghiilor și, în caz de factori predispozanți precum diabetul zaharat și afecțiunile imune, trebuie luată în considerare o terapie sistemică suplimentară. Rezultatele tratamentului pot fi influențate de durata bolii, gradul de afectare a plăcii unghiei și grosimea unghiei. Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos este indicat numai pentru uz extern. Pacienții cu antecedente de diabet zaharat, afecțiuni imune, boli vasculare periferice, unghii grav deteriorate, dureroase sau rănite, afecțiuni ale pielii precum psoriazis sau orice altă boală de piele cronică, sindromul unghiilor galbene (edem la nivelul membrelor inferioare, tulburări ale respirației și colorare galbenă a unghiilor) trebuie să ceară sfatul medicului înainte de a începe tratamentul. Trebuie evitat contactul cu orice altă parte a corpului neafectată, până când lacul este complet uscat. În caz de contact accidental cu ochii sau mucoasele, poate să apară iritare. În caz de contact accidental cu aceste zone, clătiți bine cu apă. Nu a fost evaluat impactul ojei sau al altor produse cosmetice asupra eficacității Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos. Copii și adolescenți Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani, deoarece nu există date clinice referitoare la această categorie de vârstă. 2 Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos conține 616 mg alcool (etanol) în fiecare ml de soluție. Acesta poate determina o senzație de arsură pe pielea deteriorată. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu au fost efectuate studii de interacțiune. Cu toate acestea, după aplicarea medicamentului conform recomandărilor, biodisponibilitatea sistemică a terbinafinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), prin urmare, nu sunt prevăzute interacțiuni sistemice. Nu trebuie utilizate alte medicamente pe zonele afectate. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date disponibile despre utilizarea terbinafinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte nocive asupra sarcinii sau a sănătății fătului (vezi pct. 5.3). Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Alăptarea Terbinafina este excretată în laptele matern. După utilizarea topică, este așteptată doar o expunere sistemică redusă. Terbinafina trebuie utilizată la mamele care alăptează, numai dacă beneficiul este mai mare decât riscul asupra copilului. În plus, sugarii nu trebuie lăsați să intre în contact cu zona tratată. Fertilitatea Nu au fost observate efecte ale terbinafinei asupra fertilității în studiile efectuate la animale (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos nu influențează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Adulți Profilul de siguranță al Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos la adulți se bazează pe datele cumulate din 2 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu vehicul (PM1331 și PM0731) efectuate la pacienți cu onicomicoză ușoară până la moderată. Un total de 556 de pacienți au fost tratați cu Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos conform schemei terapeutice recomandate și 454 de pacienți au fost tratați cu vehicul. Cea mai frecvent raportată reacție adversă la medicament a fost apariția eritemului la nivelul locului de aplicare (0,9% în grupul de tratament cu Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos; nicio reacție raportată în grupul de tratament cu vehicul). Toate reacțiile de apariție a eritemului au fost ușoare și tranzitorii. Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel Tabelul 1 cuprinde reacțiile adverse care au fost raportate la pacienții cu onicomicoză care au utilizat Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos. Frecvența este definită ca: foarte frecvente 3 (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1: Reacții adverse la pacienții cu onicomicoză tratați cu Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos Clasificare MedDRA pe sisteme, organe Afecțiuni subcutanat Eritem Iritație pe piele Mai puțin frecvente Reacții adverse Frecvență aparate, țesutului cutanate ale și Populația pediatrică Siguranța Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos a fost evaluată la 20 de pacienți cu onicomicoză ușoară până la moderată, cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, care au participat la un studiu deschis de fază III (PM Ped-004). Reacția adversă raportată cel mai frecvent la copii și adolescenți a fost iritarea pielii la nivelul locului de aplicare, raportată la 3 din 16 copii (18,8%) cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani. Nu au fost raportate evenimente adverse la cei 4 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani. Evenimentele de iritație a pielii au fost ușoare și tranzitorii la copii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Ținând cont de calea de administrare, este puțin probabil să se producă supradozaj. Nu sunt așteptate semne de supradozaj în urma administrării topice de Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos. În cazul ingestiei accidentale, trebuie luate măsuri simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antifungice de uz dermatologic; Alte antifungice de uz local, codul ATC: D01AE15 Mecanism de acțiune Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos este o formulare originală brevetată de terbinafină, pe bază de hidroxipropilchitosan, pentru eliberarea substanței active la nivelul unghiei. Terbinafina este o alilamină cu un spectru larg de activitate antifungică în infecțiile fungice cauzate de dermatofiți precum Tricophyton (de exemplu T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis și Epitermophyton floccosum. În concentrații scăzute, terbinafina este fungicidă împotriva dermatofiților și mucegaiurilor. Activitatea împotriva levurilor este fungicidă (de exemplu Pityrosporum orbiculare sau Malassezia furfur) sau fungistatică, în funcție de specie. Terbinafina interferă specific cu biosinteza sterolilor fungici într-o etapă incipientă. Aceasta determină deficit de ergosterol şi acumularea intracelulară de squaleni, determinând moartea celulei fungice. Terbinafina acţionează prin inhibarea squalen-epoxidazei de la nivelul membranei celulei fungice. 4 Această enzimă este independentă de sistemul enzimatic al citocromului P450. Terbinafina nu influenţează metabolizarea hormonilor sau a altor medicamente. Informații obținute din studiile clinice: Eficacitatea clinică Adulți Studiul PM1331 Onicomicoză ușoară până la moderată: Studiul PM1331 este un studiu de fază III, randomizat, dublu- orb, controlat cu vehicul și cu substanță activă, care a comparat tratamentul cu Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos cu vehiculul topic și cu amorolfină 5% ca substanță activă. Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos sau vehiculul au fost aplicate o dată pe zi în primele 4 săptămâni și o dată pe săptămână timp de 44 de săptămâni, pentru o perioadă totală de 48 de săptămâni. Amorolfina a fost aplicată o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, într-o manieră liberă, pe baza diferitelor caracteristici ale medicamentului și procedurilor de îndepărtare. Un total de 953 de pacienți au fost randomizați și distribuiți în grupurile de tratament cu medicamentele din studiu: 406 în grupul de tratament cu Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos, 410 în grupul de tratament cu vehicul și 137 în grupul de tratament cu substanță activă (amorolfină 5%). Obiectivele finale de eficacitate au fost evaluate la sfarșitul monitorizării (săptămâna 60). Toate evaluările au fost făcute pe unghia mare de la picior la pacienții țintă. Obiectivele de eficacitate au inclus: • Rata de vindecare completă: acesta a fost un compozit de microscopie KOH, cultură negativă pentru dermatofiți și nicio implicare clinică reziduală (unghia complet transparentă). Rata de răspuns: Acesta a fost un compozit de microscopie KOH negativ, cultură negativă de dermatofiți și implicare reziduală ≤ 10%. Rata de vindecare micologică: Acesta a fost un compozit de microscopie KOH negativă pentru dermatofiți. • • Tabelul 2 cuprinde rezultatele obiectivelor de eficacitate principale și secundare cheie. Raportul cotelor (IÎ 95%) Tabelul 2: PM1331: Rezultatele obiectivelor finale de eficacitate principale și secundare cheie în săptămâna 60 (populația ITT) Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicament os (N = 406) 5,67% Obiectiv Rata vindecare completă Rata de răspuns Rata vindecare micologică IÎ = Interval de încredere; ITT = Intent-to-treat. Model logistic de regresie, incluzând factor de tratament (abordare conform ultimei evaluări raportate). * p < 0,05, ** p<0,025 Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos versus Vehicul 2,68 (1,22; 5,86)* Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos versus Amorolfină 2,00 (0,68; 5,88) 2,02 (1,04; 3,90)* 1,88 (0,71; 4,98) 1,85 (1,26; 2,71)** 1,10 (0,67; 1,79) Amorolfin ă (N = 137) 2,92% Vehicul (N = 410) 2,20% 6,65% 20,44% 3,65% 18,98% 3,41% 12,20% de de 5 Copii Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos la copiii cu vârsta sub 2 ani, Pentru grupul cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, tolerabilitatea și eficacitatea Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos au fost evaluate într-un studiu multi-centru deschis efectuat la 20 de pacienți copii (16 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani și 4 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu onicomicoză ușoară până la moderată a unghiilor de la picioare (Studiul PM Ped 004). Obiectivul principal a fost tolerabilitatea locală la locul de aplicare în orice moment al studiului. Pe întreaga perioadă de tratament, au apărut 6 evenimente ușoare de iritare a pielii la 3 copii. Evenimentele de iritare a pielii s-au remis și nu au condus la întreruperea tratamentului. În ceea ce privește eficacitatea, 2/12 (16,7%) copii și 2/4 (50%) dintre adolescenți s-au vindecat complet (populație ITT). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Lacul de unghii medicamentos cu terbinafină a demonstrat proprietăți bune de permeabilitate prin keratină. Prin atingerea concentrațiilor fungicide la locul infecției, substanța activă duce la inhibarea squalen epoxidazei, care are un efect fungistatic și fungicid (vezi pct. 5.1). Având în vedere suprafața limitată tratată pe calea de administrare topică, cantitatea de terbinafină care ajunge în circulația sistemică după aplicarea Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos este neglijabilă. Concentrațiile plasmatice medii de terbinafină la starea de echilibru (± deviație standard [SD]) după aplicarea săptămânală de Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos (197 ± 134 pg/ml) sunt de 3 ori mai mici decât cele obținute după administrarea orală de terbinafină (1,70 ± 0,77 µg/ml). După utilizarea prelungită a Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos (până la 52 de săptămâni), nu există indicii de acumulare a medicamentului în organism. Concentrațiile medii de terbinafină în unghie la starea de echilibru (± SD) după aplicarea săptămânală de Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos (9245 ± 6325 µg/g) sunt de 3 ori mai mari (până la 11000 ori) decât cele obținute după administrarea orală de terbinafină (1,01 µg/g). Concentrațiile la nivelul unghiei la starea de echilibru după aplicarea Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos au fost cu mult mai mari decât concentrația minimă inhibitoare (CMI) pentru dermatofiți (≥ 500000 CMI). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice disponibile pentru terbinafină administrată pe cale orală nu au evidențiat niciun risc special la om, pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial carcinogen și toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltare. Datele preclinice disponibile pentru Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos prezintă un potențial mic de iritare pe piele. Studiile de sensibilizare au arătat că Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos este lipsit de potențial alergen. Potențialul fototoxic al Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos 10% a fost investigat cu lumina soarelui artificială și nu s-a detectat niciun efect fototoxic. În studiile de toxicitate cutanată la animale (semiocluzivă), nu s-a observat niciun efect sistemic indus de medicament la administrarea de Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos 10% sau 15%, în timp ce nu au existat sau au existat semne ușoare de iritație (eritem, cruste, exfoliere) vizibile la locul aplicării. Concentrațiile plasmatice de terbinafină atât după aplicarea cutanată zilnică timp de 4 săptămâni cât și după aplicarea cu durata de 9 luni de Exoterfyn 78,22 mg/ml lac de unghii medicamentos (terbinafină 5%, 10%, 15%) au arătat o expunere sistemică scăzută la terbinafină, fără dependență de doză detectabilă. Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că clorhidratul de terbinafină poate prezenta un risc pentru compartimentele acvatice. 6 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Etanol (96 %) Hidroxipropil chitosan Apă purificată 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6 luni după prima deschidere a flaconului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. Păstrați flaconul bine închis pentru a evita uscarea conținutului. Păstrați flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament este inflamabil. A se păstra departe de căldură și foc. Pentru condițiile de depozitare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Lacul de unghii medicamentos este ambalat într-un flacon din sticlă transparentă de tip III, cu un aplicator din polietilenă de joasă densitate (PEJD). Aplicatorul este format dintr-o spatulă scurtă din PEJD, atașată la un capac cu filet din polipropilenă. Capacul flaconului servește atât pentru suport cât și pentru închiderea flaconului. Mărimi de ambalaj: 3,3 ml, 6,6 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Acest medicament poate fi dăunător pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglemenările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca 169 A Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459 București, România 7 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16306/2025/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii autorizației: Octombrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 8