AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11192/2018/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ketonal DUO 150 mg capsule cu eliberare prelungită 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine ketoprofen 150 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 20,00 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă cu eliberare prelungită Capsule cu corp incolor, transparent şi capac de culoare albastru închis, conţinând granule de culoare albă şi granule filmate de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Ketoprofenul este un antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi analgezice şi antipiretice. Ketoprofenul este indicat în tratamentul simptomatic al afecţiunilor reumatice inflamatorii, degenerative şi metabolice şi pentru ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase. Indicaţiile medicamentului Ketonal DUO sunt următoarele: Afecțiuni reumatice: - poliartrită reumatoidă - artroză - spondilită seronegativă: spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă (sindrom Reiter) - gută, pseudogută - artroze - puseuri acute - forme extraarticulare de reumatism (tendinite, bursite, capsulite ale umărului) Durere - dureri post-traumatice (care apar după traumatisme); - dureri post-operatorii (care apar după intervențiile chirurgicale); - menstruaţie dureroasă; dismenoree (durerile care apar simultan cu ciclul menstrual); - dureri datorate metastazelor osoase. 1 4.2 Doze și mod de administrare Medicamentul este recomandat pentru administrare orală. Ketonal DUO Doza uzuală recomandată este de o capsulă cu eliberare prelungită Ketonal DUO, o dată pe zi. Reacţiile adverse pot fi diminuate prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg. Înainte de a iniţia tratamentul cu 150 mg ketoprofen zilnic (o capsulă cu eliberare prelungită Ketonal DUO 150 mg) trebuie evaluat atent raportul risc/beneficiu şi nu se recomandă administrarea de doze mai mari decât doza maximă zilnică (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Mod de administrare Capsulele cu eliberare prelungită trebuie administrate în timpul mesei sau după masă, cu un pahar plin cu apă sau lapte. Capsulele cu eliberare prelungită pot fi administrate concomitent cu antiacide pentru reducerea frecvenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale. Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici au un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cu evoluţie severă. Dacă administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) este considerată necesară, pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia hemoragiilor gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene. Copii La copii dozajul nu este stabilit. 4.3 Contraindicații Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8). Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre excipienţi. Ketoprofenul este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină. Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri: - insuficienţă cardiacă severă; - ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală; - diateză hemoragică; - insuficienţă renală severă; - insuficienţă hepatică severă. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Atenționări Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor. 2 Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt medicamentele corticosteroidiene orale, anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente antiplachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie evitată. Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: s-au raportat în orice moment în cursul tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) hemoragii gastro-intestinale, ulceraţii sau perforaţii, cu potenţial letal, însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente de manifestări gastro-intestinale severe. Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3). Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu dozele de AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice) trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienții care necesită doze mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare poate creşte riscul de hemoragii gastro- intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5). La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în special la începutul tratamentului. Vârstnici Vârstnicii au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse la administrarea de AINS, în special sângerări gastro-intestinale şi perforaţii, care pot fi fatale. Apariţia hemoragiilor sau ulceraţiilor gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu ketoprofen, impune întreruperea tratamentului. La utilizarea AINS pot apare foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt semn de hipersensibilitate. Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari şi pe termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt insuficiente. Precauții AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8 ). La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală. 3 Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate determina retenţie lichidiană şi edem. În cazul unei afecţiuni infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale unei boli infecţioase, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice. La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung. S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului. Administrarea AINS poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă să rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate pentru infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen. Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală. Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3). Similar tuturor AINS, se recomandă prudența în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat). În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea tratamentului. Ketonal DUO conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Asocieri medicamentoase nerecomandate Asocieri medicamentoase nerecomandate Alte AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi) şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale. Anticoagulante (heparină şi warfarină) şi inhibitori ai agregării plachetare (ticlopidină, clopidogrel) : Risc crescut pentru hemoragie (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după tratamentul cu AINS. Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari (> 15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele plasmatice unde este legat. Medicamente a căror asociere necesită precauţie 4 Diuretice Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizează diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică. Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici, asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută. Metotrexat la doze mai mici de 15 mg /săptămână În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se recomandă monitorizarea strictă a pacientului. Asocieri care trebuie luate în considerare Antihipertensive (betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice) Risc de reducere a efectului hipotensor (reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către AINS). Trombolitice Risc crescut de hemoragie. Inhibitori selective ai recaptării serotoninei (ISRS) Risc crescut de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Corticosteroizi Risc crescut de hemoragie şi ulceraţie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Pentoxifilină Risc crescut de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică mai frecventă şi a timpului de sângerare. Probenecid Administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al ketoprofenului. Ciclosporină, Tacrolimus Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală. Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animalele la care s-a administrat pe parcursul organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi mortalitatea embrio-fetală. În plus, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii, inclusiv cardio- vasculare, datele au fost raportate la animale care au primit un inhibitor de sinteză de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul trimestrului întâi şi al doailea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat de o femeie care doreşte să aibă o sarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi durata tratamentului trebuie să fie cât mai reduse. 5 Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor expun fătul la: - pulmonară) - toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant poate apare chiar la doze expun mama la sfârșitul sarcinii şi copilul la: - mici - inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit. Prin urmare, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină. Alăptarea Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se recomandă pe parcursul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome. 4.8 Reacții adverse Clasificarea după frecvenţele aşteptate: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere peptice, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici (vezi pct. 4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent. La adulţi, au fost raportate următoarele reacţii adverse pentru ketoprofen: Tulburări hematologice şi limfatice: - rare: anemie prin hemoragie - cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie, insuficienţă medulară. Tulburări ale sistemului imunitar - cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice (inclusiv şoc anafilactic). Tulburări psihice - cu frecvenţă necunoscută: depresie, halucinaţii, confuzie, tulburări ale dispoziţiei. Tulburări ale sistemului nervos - mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli şi somnolenţă. - - rare: parestezie. cu frecvenţă necunoscută: meningită aseptică, convulsii, disgeuzie. Tulburări oculare - rare: vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4). Tulburări acustice şi vestibulare 6 - rare: tinitus. Tulburări cardiace - cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă cardiacă. Tulburări vasculare - cu frecvenţă necunoscută: hipertensiunea arterială, vasodilataţie, vasculită (inclusiv vasculită leucocitoclastică). Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze mari şi în tratamentul pe termen lung) se poate asocia cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - - rare: astm cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm (mai ales la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid acetilsalicilic şi la alte AINS), rinită. Tulburări gastro-intestinale - frecvente: dispepsie, greaţă, durere abdominală, vărsături - mai puţin frecvente: constipaţie, diaree, flatulenţă, gastrite - - rare: stomatite, ulcer gastro-duodenal cu frecvenţă necunoscută: exacerbări de colită şi de boală Crohn, hemoragie şi perforaţie gastro- intestinale, pancreatită. La doze de 200 mg/zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte de la nivelul tractului gastro-intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele mai grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia intestinală. Acestea pot fi letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). Tulburări hepatobiliare - rare: hepatită, creşteri ale valorilor transaminazelor, creşteri ale bilirubinemiei, determinate de tulburări hepatice. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - mai puţin frecvente: erupţie cutanată, prurit - cu frecvenţă necunoscută: reacţie de fotosensibilitate, alopecie, eritem cutanat, urticarie, edem angioneurotic şi erupţii cutanate buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică, pustuloză exantematoasă generalizată acută. Tulburări renale şi ale căilor urinare - cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare renală şi/sau hipovolemie, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefritic, rezultate anormale la testele funcţiei renale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - mai puţin frecvente: edem - cu frecvenţă necunoscută: fatigabilitate. Tulburări metabolice şi de nutriţie - cu frecvenţă necunoscută: hiponatremie. Investigaţii diagnostice - rare: creştere în greutate. Raportarea reacțiilor adverse suspectate 7 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la 2,5 g ketoprofen. În cele mai multe cazuri, simptomele observate au fost benigne și limitate la letargie, somnolenţă, greaţă, vărsături şi durere epigastrică. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ketoprofen. În cazul suspectării unui supradozaj masiv, se recomandă lavaj gastric şi tratament simptomatic şi de susţinere biologică pentru a compensa deshidratarea, monitorizarea excreţiei urinare şi corectarea acidozei dacă aceasta este prezentă. Dacă este prezentă insuficienţa renală, pentru a îndepărta medicamentul din circulaţie se poate folosi hemodializa. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi de acid propionic, codul ATC: M01AE03. Mecanismul de acţiune Ketoprofenul a demonstrat că are efect inhibitor asupra sintezei prostaglandinelor şi leucotrienelor, prin inhibiţia enzimelor ciclooxigenaze (cel puţin 2 izoenzime ciclooxigenaza 1 (COX 1) şi ciclooxigenaza 2 (COX 2) care catalizează sinteza prostaglandinelor din metabolismul acidului arahidonic. Ketoprofen stabilizează membrana lizozomală in vitro şi in vivo, are efect inhibitor asupra sintezei leucotrienelor în concentraţii crescute in vitro şi activitate antibradikininică. Mecansimul acţiunii antipiretice a ketoprofenului nu este cunoscut, acesta probabil inhibă sinteza prostaglandinelor la nivelul SNC (cel mai probabil hipotalamus). La anumite femei, ketoprofenul reduce simptomele dismenoreei primare probabil datorită inhibiţiei sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinelor. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie Ketoprofenul din Ketonal DUO este bine absorbit după administrarea orală. Capsulele de Ketonal DUO diferită faţă de capsulele obişnuite în ceea ce priveşte eliberarea diferită a substanţei active. Capsulele conţin două tipuri de pelete, unele standard (albe) şi unele filmate (galbene). Ketoprofenul este eliberat rapid din peletele albe (care reprezintă 60% din conţinutul capsulei) şi lent din peletele filmate (40 % din conţinutul capsulei). De aceea, capsulele au atât o acţiune imediată cât şi prelungită. Biodisponibilitatea capsulelor este de 90%, atât pentru capsulele obişnuite cât şi pentru capsulele cu eliberare prelungită. 8 Când ketoprofenul este administrat concomitent cu alimentele, biodisponibilitatea sa totală (ASC) nu este modificată; totuşi rata absorbţiei este încetinită. Alimentele grase nu afectează biodisponibilitatea (ASC) sau concentraţia plasmatică, totuşi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse mai târziu. Administrarea concomitentă a antiacidelor sau a altor medicamente care pot creşte pH-ul gastric nu modifică viteza sau mărimea absorbţiei ketoprofenului. După administrarea orală a unei capsule cu eliberare prelungită de 150 mg ketoprofen, concentraţia plasmatică maximă Cmax de 9036,64 ng/ml a fost atinsă în 1,76 ore Distribuţie Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul de distribuţie este de 0,1 l/kg. Ketoprofenul se distribuie în lichidul sinovial, unde atinge 30% din concentraţia plasmatică. Metabolizare şi eliminare Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat; se leagă de acidul glucuronic formând un metabolit instabil – ketoprofenglucuronid, care serveşte ca potenţială sursă pentru medicamentul iniţial. Aceasta prezintă importanţă la pacienţii cu insuficienţă renală, la care produşii de conjugare se pot acumula în ser, având drept rezultat procesul invers conjugării. Sunt raportate concentraţii scăzute ale produşilor de conjugare la adulţii sănătoşi, dar sunt mai ridicate la subiecţii vârstnici (probabil datorită reducerii clearance-ului renal). Aproximativ 60% până la 75% din ketoprofen este excretat în urină, în special ca metabolit glucuronid. Mai puţin de 10% din doza administrată este excretată nemetabolizată în materii fecale. Nu se cunosc metaboliţi activi ai ketoprofenului. Metabolitul hidroxil nu este eficace. Clearance-ul plasmatic al ketoprofenului este de aproximativ 0,08 l/kg/oră. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, probabil datorită hipoalbuminemiei (ketoprofen activ biologic nelegat), concentraţia ketoprofenului este aproximativ dublată, necesitând astfel administrarea dozei minime eficace. Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul ketoprofenului redus. În insuficienţa renală severă este necesară reducerea dozelor. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitatea acută DL50 a ketoprofenului la şoareci după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolani 160 mg/kg corp şi la porcii de Guineea 1300 mg/kg. Toxicitatea cronică Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6, respectiv 18 mg ketoprofen pe kg corp, timp de 4 săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg au fost sacrificate; la unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice asociate cu această doză şi toate animalele au supravieţuit. În comparaţie cu indometacinul, 50% dintre animale au fost sacrificate la o doză de 6 mg indometacin/kg corp şi toate animalele au fost sacrificate la o doză de 18 mg/kg corp. Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp. După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6 mg/kg au fost sacrificaţi, precum şi 67% dintre masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9 mg/kg. La animalele tratate cu 9 mg/kg concentraţiile plasmatice ale proteinelor au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului au crescut. Nu au fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au supravieţuit. 9 Carcinogenitate, mutagenitate, efecte asupra fertilităţii Studiile privind toxicitatea cronică orală la şoareci (până la 32 mg/kg şi zi) nu au indicat un potenţial carcinogen al ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagen la testul Ames. Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi (până la 9 mg/kg corp şi zi) nu a avut un efect semnificativ asupra capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii. La femelele de şobolan s-a observat că administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp şi zi a determinat scăderea numărului locurilor de nidaţie. La şobolanii masculi şi câini a determinat inhibarea spermatogenezei. Pe testele efectuate la câini şi babuini cu doze mari s-a observat scăderea greutăţii testiculelor. Teratogenitate Ketoprofenul administrat la şoareci, în doze de până la 12 mg/kg corp şi zi şi la şobolani în doze până la 9 mg/kg corp/zi, nu a fost teratogen sau embriotoxic. La iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitate, dar nu cu teratogenitate. Siguranţa administrării ketoprofenului a fost demonstrată în timpul practicii clinice îndelungate. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Microgranule Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Povidonă Croscarmeloză sodică Polisorbat 80 Film Eudragit RS 30D Eudragit RL 30D Trietilcitrat Polisorbat 80 Talc Oxid galben de fer (E172) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Capsulă Indigotină (E 132) Dioxid de titan 9E171) Gelatină 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-TE-PVDC a câte 10 capsule cu eliberare prelungită. 10 Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-TE-PVDC a câte 10 capsule cu eliberare prelungită. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ SANDOZ PHARMACEUTICALS S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169 A, Clădirea A Etaj 1, Sector 1, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11192/2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie, 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 11