AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4404/2012/01-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Micofenolat mofetil Sandoz 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine micofenolat de mofetil 500 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține sodiu 0,083 mmol (1,90 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate biconvexe, de culoarea lavandei, cu ambele suprafeţe plane. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Micofenolat mofetil Sandoz este indicat în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi pentru profilaxia rejetului acut de grefă, la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu experienţă în efectuarea transplanturilor. Doze Utilizarea în transplantul renal Adulţi Tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 72 de ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este 1 g administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani) Doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolat mofetil Sandoz trebuie prescris numai la pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 1,5 m2, în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8), comparativ cu adulţii, poate fi necesară reducerea temporară a dozei sau întreruperea administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie să luaţi în considerare factorii clinici relevanţi incluzând severitatea reacţiei adverse. Copii (< 2 ani) Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind administrarea dozelor şi, ca urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă. Utilizarea în transplantul cardiac Adulţi Tratamentul oral cu micofenolat de mofetil trebuie iniţiat în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică). Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant cardiac. Utilizarea în transplantul hepatic Adulţi Administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie efectuată în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală de micofenolat de mofetil trebuie iniţiată imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică). Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant hepatic. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Doza recomandată vârstnicilor este de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,5 g administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic. Insuficienţa renală La pacienţii cu transplant renal şi insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă postoperator întârzierea reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă. Insuficienţa hepatică severă Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu transplant renal cu afectare severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac și afectare severă a parenchimului hepatic. Tratamentul în timpul episoadelor de rejet Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozei sau întreruperea administrării Micofenolat mofetil Sandoz. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de Micofenolat mofetil Sandoz după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică, obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic. Copii și adolescenți 2 Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentului rejetului primar sau refractar de organ, la copiii și adolescenții cu transplant. Mod de administrare Administrare orală. Precauții care trebuie luate în considerare înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Deoarece micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la șobolan și iepure, comprimatele de Micofenolat mofetil Sandoz nu trebuie zdrobite. 4.3 Contraindicaţii • • • • • Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat pacienților cu hipersensibilitate la micofenolatul de mofetil, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Au fost observate reacții de hipersensibilitate la micofenolatul de mofetil (vezi pct. 4.8). Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat la femeile fertile care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). Pentru a preveni utilizarea neintenționată în timpul sarcinii, tratamentul cu micofenolat de mofetil nu trebuie inițiat la femeile fertile fără a efectua un test de sarcină (vezi pct. 4.6). Micofenolatul de mofetil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenirea rejetului de transplant (vezi pct. 4.6). Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Neoplasm Pacienţilor cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, în special la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul de apariţie pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi utilizarea unei creme cu factor de protecţie mare. Infecții Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de infecţii cu germeni oportunişti (bacteriene, fungice, virale sau protozoare), infecţii care pot fi letale sau care pot evolua către sepsis (vezi pct. 4.8). Aceste infecții includ reactivarea virală latentă, precum hepatita B sau reactivarea hepatitei C și infecții determinate de poliomavirus (neuropatie asociată cu virusul BK, JC asociind leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)). Au fost raportate cazuri de hepatită ca urmare a reactivării hepatitei B sau hepatitei C în cazul pacienților cu antecedente, tratați cu imunosupresoare. Aceste infecţii sunt deseori aflate în relaţie cu o evoluţie letală şi medicul trebuie să diferenţieze pacienţii imunodeprimaţi care prezintă deterioararea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor B și T, prin urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie luate în considerare măsuri clinice adecvate. La pacienții cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil concomitent cu alte imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecții recurente. În unele dintre aceste cazuri, înlocuirea tratamentului cu micofenolat de mofetil cu un imunosupresor alternativ a determinat normalizarea nivelului seric de imunoglobulină G (IgG). La pacienții care utilizează micofenolat de mofetil și care manifestă infecții recurente trebuie să li se măsoare nivelurile serice ale imunoglobulinelor. În caz de hipogamaglobulinemie susținută, dovedită clinic, trebuie inițiată acțiunea 3 adecvată clinic, luând în considerare efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T și B. Au fost publicate rapoarte de bronșiectazii la adulții și copiii care au primit micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, înlocuirea tratamentului cu micofenolat de mofetil cu un alt imunosupresor a determinat îmbunătățirea simptomelor respiratorii. Riscul de bronșiectazii poate fi corelat cu hipogamaglobulinemia sau cu un efect direct asupra plămânului. De asemenea, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstițială și fibroză pulmonară, unele dintre ele fiind letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienții care manifestă simptome pulmonare persistente, precum tuse și dispnee, să fie investigați. Sistemul hematologic și imunitar Pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a decela apariţia neutropeniei, care poate fi determinată de administrarea micofenolatului, de medicamentele administrate concomitent, de infecţii virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, hemoleucograma trebuie efectuată săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament şi, ulterior, lunar până la sfârşitul primului an de tratament. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/μl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu micofenolat de mofetil. S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul APSE indusă de micofenolat de mofetil este necunoscut. APSE se rezolvă prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. La primitorii de transplant, modificările tratamentului cu micofenolat de mofetil trebuie realizate sub supraveghere strictă pentru a minimiza riscul rejetului de grefă (vezi pct. 4.8). Pacienții care primesc micofenolat de mofetil trebuie instruiți să raporteze imediat orice semn de infecție, echimoze neașteptate, sângerări sau orice altă manifestare a insuficienței măduvei osoase. Pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil, vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei. Tulburări gastro-intestinale Micofenolatul de mofetil a fost asociat cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la nivelul aparatului digestiv, incluzând cazuri mai puţin frecvente de ulceraţii, hemoragie şi perforaţie la nivelul tractului gastro-intestinal, micofenolatul de mofetil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni active grave ale tractului digestiv. Micofenolatul de mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Plecând de la bazele teoretice, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan şi cei cu sindrom Kelley-Seegmiller. Interacțiuni Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF (de exemplu colestiramină, antibiotice), trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice şi eficacitatea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi adecvată atunci la schimbarea terapiei (de exemplu de la ciclosporină la tacrolimus sau invers) sau pentru a asigura imunosupresia adecvată la pacienții cu risc imunologic ridicat (de exemplu, riscul de respingere, tratamentul cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament care prezintă interacțiuni). 4 Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestor medicamente. Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în ceea ce priveşte administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu sirolimus (vezi şi pct. 4.5). Grupe speciale de pacienți Pacienții vârstnici pot prezenta un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse, precum anumite infecții (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) și, posibil, hemoragii gastro- intestinale și edem pulmonar, comparativ cu persoanele mai tinere (vezi pct. 4.8). Efecte teratogene Micofenolatul este un teratogen uman puternic. Ca urmare a expunerii la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii s-au raportat avortul spontan (rata de 45-49%) și malformațiile congenitale (rata estimată de 23-27%). De aceea, micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenirea rejetului de transplant. Femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire la riscuri și să urmeze recomandările enumerate la pct. 4.6 (de exemplu metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul și după tratamentul cu micofenolat de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat înțeleg riscul de vătămare a copilului, necesitatea pentru contracepția eficace și necesitatea de a consulta imediat medicul dacă există probabilitatea unei sarcini. Contracepția (vezi pct. 4.6) Datorită datelor clinice care au arătat un risc crescut de avort și malformații congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, în timpul tratamentului trebuie evitată sarcina cu orice metode posibile. Prin urmare, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze cel puțin o metodă fiabilă de contracepție (vezi pct. 4.3) înainte de inițierea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după întreruperea tratamentului; cu excepția cazului în care metoda de contracepție aleasă este abstinența. Se recomandă utilizarea suplimentară a două forme de contracepție complementare pentru a minimiza posibilitatea unui eșec a măsurii contraceptive și sarcina neintenționată. Pentru recomandări cu privire la contracepția pentru bărbați, vezi pct. 4.6. Materiale educaționale Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la micofenolat și pentru a furniza informații suplimentare importante privind siguranța, Deținătorul Autorizației de punere pe piață va oferi materiale educaționale profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor consolida atenționările cu privire la efectul teratogen al micofenolatului, vor oferi consiliere pentru contracepție înainte de inițierea tratamentului și îndrumare asupra necesității de a efectua teste de sarcină. Medicul trebuie să ofere informații complete cu privire la riscul teratogen și măsurile de prevenire a sarcinii femeilor aflate la vârsta fertilă și, după caz, pacienților de sex masculin. Precauții suplimentare Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și cel puțin 6 săptămâni după întreruperea tratamentului. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului sau 90 zile după întreruperea tratamentului. Micofenolat mofetil Sandoz conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mml sodiu (23 mg) per doză, adică “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Aciclovir Atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir s-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatul fenolic al 5 AMF, creşterea AMFG cu 8%) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la acid micofenolic (AMF). Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP. Medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic (de exemplu colestiramină, ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precauţie, datorită posibilităţii acestora de a scădea eficacitatea micofenolatului de mofetil. Colestiramină După administrarea unei doze unice de 1,5 g micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi, trataţi în prealabil cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, datorită posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului de mofetil. Ciclosporină A Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu a fost influenţată de micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul concomitent cu ciclosporină este întrerupt, se anticipează creşterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30- 50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteriile producătoare de glucuronidază β în intestin (de exemplu, clasele de antibiotice aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone și peniciline) pot interfera cu recirculația enterohepatică AMFG/AMF, ceea ce duce la o reducere a expunerii sistemice AMF. Sunt disponibile informații privind următoarele antibiotice: Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic Reducerea concentraţiei pre-dozei de AMF cu aproximativ 50% s-a raportat la pacienţii la care s-a efectuat transplant renal, în zilele imediat următoare administrării de ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect are tendinţa de a se diminua şi de a înceta la câteva zile de la întreruperea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiei pre-doză nu reflectă cu acurateţe modificările expunerii globale la AMF. Prin urmare, modificarea dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa dovezilor clinice ale disfuncţiei grefei. Oricum, trebuie realizată monitorizare clinică atentă pe parcursul asocierii şi o perioadă scurtă după încetarea tratamentului cu antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu norfloxacină, respectiv cu metronidazol. Totuşi, asocierea 6 norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după administrarea unei doze unice de micofenolat de mofetil. Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. Medicamentele care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă de medicamente care afectează glucuronidarea AMF poate modifica expunerea la AMF. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat de mofetil. Isavuconazol La administrarea concomitentă de isavuconazol a fost observată o creștere a ASC0-∞ cu 35% la AMF. Telmisartan Administrarea concomitentă de telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii UGT1A9. Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în cadrul căruia s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil şi dozele intravenoase recomandate de ganciclovir, cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi al ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale farmacocineticii AMF şi nu este necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 5.2). Rifampicină La pacienţii care nu utilizează concomitent ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină scăderea expunerii la AMF (ASC0-12h) cu 18% până la 70%. În cazul în care se administrează concomitent rifampicină, se recomandă monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice. Sevelamer S-au observat scăderi ale Cmax şi ASC0-12h ale AMF cu 30% şi, respectiv 25% atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (adică rejetul grefei). Totuşi, este recomandat să se administreze micofenolatul de mofetil cu cel puţin o oră înainte de sau la trei ore după utilizarea sevelamerului, pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamerul. Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care a fost iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ influenţate de administrarea concomitentă de tacrolimus. Contrar s-a observat creşterea 7 cu aproximativ 20% a ASC pentru tacrolimus, atunci când au fost administrate doze repetate de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de administrarea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Vaccinuri vii Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4). Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. Interacțiuni potențiale La maimuţe, administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil a determinat creşterea de 3 ori ASC a AMFG. Astfel, alte medicamente cunoscute că sunt eliminate prin secreţie tubulară renală pot intra în competiţie cu AMFG şi, ca urmare, pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor medicamente care se elimină prin secreţie tubulară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potențial fertil Sarcina trebuie evitată în timpul tratamentului cu micofenolat. Prin urmare, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze cel puțin o metodă fiabilă de contracepție (vezi pct. 4.3) înainte de inițierea tratamentului cu Micofenolat mofetil Sandoz, în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după întreruperea tratamentului; cu excepția cazului în care metoda de contracepție aleasă este abstinența. Se recomandă utilizarea suplimentară a două forme de contracepție complementare. Sarcina Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timupl sarcinii, exceptând cazurile în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenția rejetului de transplant. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea sarcinii printr-un test de sarcină negativ pentru a elimina utilizarea neintenționată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile cu potențial reproductiv trebuie informate cu privire la riscul crescut de avort și malformații congenitale la începutul tratamentului și trebuie sfătuite să prevină sau să nu planifice o sarcină. Înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, femeile cu potențial fertil trebuie să facă două teste de sarcină, de urină sau de sânge, cu o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml care să iasă negative pentru a exclude expunerea neintenționată a embrionului la micofenolat. Se recomandă ca al doilea test să se efectueze după 8-10 zile de la primul test. Pentru transplantul efectuat în urma unui deces, dacă nu este posibil să se efectueze două teste la un interval de 8-10 zile înainte de inițierea tratamentului (datorită momentului disponibilității organelor de transplant), trebuie efectuat un test de sarcină imediat înainte de începerea tratamentului și alt test după 8-10 zile de la primul test. Testele de sarcină trebuie repetate conform recomandării clinice (de exemplu după orice eroare în măsura de contracepție). Rezultatele testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. În cazul apariției unei sarcini, pacientele trebuie instruite să se adreseze medicului. Micofenolatul este un teratogen uman puternic, cu un risc crescut de avort spontan și malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • Avorturile spontane au fost raportate la 45-49% dintre femeile gravide expuse la micofenolatul de mofetil, comparativ cu o rată raportată cuprinsă între 12 și 33 % la pacienții cu transplant de organe solide tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil. Conform rapoartelor din literatura de specialitate, malformațiile au apărut la 23-27% din nașteri la femeile expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2-3% din nașteri în cazul populației totale și aproximativ 4-5% din nașteri la pacienții cu transplant de organe solide tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil). • 8 Malformațiile congenitale, inclusiv malformațiile multiple, au fost observate după punerea pe piață la copiii pacienților expuși la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii, în asociere cu alte imunosupresoare. Cele mai frecvente malformații raportate au fost următoarele: • Anomalii la nivelul urechii (de exemplu anomalii de formare sau absența urechii externe), atrezia de canal auditiv extern (urechea medie). Malformații faciale, precum buza cleft, palatoschizis, micrognație și hipertelorism orbital. Anomalii ale ochilor (de exemplu colobom). Boală cardiacă congenitală, precum defect septal atrial și ventricular. Malformații ale degetelor (de exemplu polidactilie, sindactilie). Malformații traheo-esofagiene (de exemplu atrezie esofagiană). Malformații ale sistemului nervos, precum spina bifida. Anomalii renale. • • • • • • • În plus, au fost raportate cazuri izolate ale următoarelor malformații: • • • • Microftalmie, Chist de plex coroid congenital, Agenezie de sept pellucid, Agenezia nervilor olfactivi. Studiile la animal au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate demonstrează că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, administrarea Micofenolat mofetil Sandoz este contraindicată la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbați Datele clinice limitate nu au indicat un risc crescut de malformații sau avort în urma expunerii tatălui la micofenolat de mofetil. AMF are un efect teratogen puternic. Nu se cunoaște dacă AMF este prezent în materialul seminal. Informațiile extrase din studiile la animal au arătat că, cantitatea maximă de AMF care ar fi putut fi transfertată la femei este foarte mică și este puțin probabil să aibă efect. Micofenolatul s-a dovedit a fi genotoxic în studiile la animal la concentrații care depășesc expunerile terapeutice doar cu intervale înguste la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet exclus. Prin urmare, sunt recomandate următoarele măsuri de precauție: pacienților bărbați activi din punct de vedere sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive fiabile în timpul tratamentului și încă cel puțin 90 de zile de la întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienții bărbați cu potențial fertil trebuie informați despre sau să dicute cu un profesionist din domeniul sănătății riscurile potențiale dacă doresc să procreeze. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Micofenolatul de mofetil are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Micofenolatul de mofetil poate provoca somnolență, confuzie, amețeli, tremor sau hipotensiune arterială și, prin urmare, pacienții sunt sfătuiți să fie prudenți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Unui total estimat de 1557 de pacienți li s-a administrat micofenolat de mofetil pe parcursul a cinci studii clinice de prevenire a rejetului acut de organ. Dintre aceștia, 991 au fost incluși în cele trei studii privind transplantul renal, 277 au fost incluși într-un studiu privind transplantul hepatic, iar 289 au fost 9 incluși într-un studiu privind transplantul cardiac. În studiile privind transplantul hepatic și transplantul cardiac și în două dintre studiile privind transplantul renal referința utilizată a fost azatioprina, în timp ce al treilea studiu privind transplantul renal a fost controlat cu placebo. Pacienții din toate brațele de studiu au primit, de asemenea, ciclosporină și corticosteroizi. Tipurile de reacții adverse raportate după punerea pe piață a micofenolatului de mofetil sunt similare cu cele observate în studiile controlate de transplant renal, cardiac și hepatic. Diareea, leucopenia, sepsisul și vărsăturile au fost printre cele mai frecvente și/sau grave reacții adverse asociate cu administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu ciclosporină și corticosteroizi. Există, de asemenea, dovezi ale unei frecvențe mai mari a anumitor tipuri de infecții (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacțiilor adverse Reacțiile adverse raportate din studiile clinice și din experiența după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 1, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme, și organe, împreună cu frecvența acestora. Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă la medicament se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100) , rare (≥1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000). Din cauza diferențelor mari observate în frecvența anumitor reacții adverse în diferite indicații de transplant, frecvența este prezentată separat pentru pacienții cu transplant renal, hepatic și cardiac. Reacții adverse clasificate (MedDRA) pe aparate, sisteme și organe Transplant renal n = 991 Frecvență Transplant hepatic n = 277 Frecvență Transplant cardiac n = 289 Frecvență Infecţii şi infestări Infecții bacteriene Infecții fungice Infecții cu protozoare Infecții virale Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Neoplasm benign al pielii Limfom Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Tulburare limfoproliferativă Neoplasm Cancer cutanat Foarte frecvente Foarte frecvente Insuficiență a măduvei osoase Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Aplazia pură a seriei eritrocitare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Echimoze Leucocitoză Leucopenie Pancitopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Pseudolimfom Trombocitopenie Tulburări metabolice şi de nutriţie Acidoză Hipercolesterolemie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente 10 Hiperglicemie Hiperkalemie Hiperlipidemie Hipocalcemie Hipokalemie Hipomagneziemie Hipofosfatemie Hiperuricemie Gută Scădere în greutate Tulburări psihice Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Anxietate Gândire anormală Tulburări ale sistemului nervos Amețeală Cefalee Hipertonie Parestezie Somnolență Tremor Convulsii Disgeuzie Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Limfocel Tuse Dispnee Boală pulmonară interstițială Efuziune pleurală Fibroză pulmonară Tulburări gastro-intestinale Distensie abdominală Durere abdominală Colită Constipație Scădere a apetitului alimentar Diaree Dispepsie Esofagită Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Foarte rare Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente 11 Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte rare Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Tromboză venoasă Vasodilatație Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Bronșiectazie Frecvente Frecvente Frecvente Eructație Flatulență Gastrită Hemoragie gastro-intestinală Ulcer gastro-intestinal Hiperplazie gingivală Ileus Ulcerație bucală Greață Pancreatită Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Stomatită Vărsături Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Hipogamaglobulinemie Tulburări hepatobiliare Creșterea valorii fosfatazei alcaline sanguine Creșterea valorii lactat- dehidrogenazei sanguine Creșterea valorilor enzimelor hepatice Hepatită Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Hiperbilirubinemie Icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Acnee Alopecie Eczemă Hipertrofie cutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Atralgie Slăbiciune musculară Tulburări renale şi ale căilor urinare Creșterea valorii creatininei sanguine Creșterea valorii ureei sanguine Mai puțin frecvente Foarte frecvente Hematurie Insuficiență renală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Frisoane Edem Hernie Maleză Durere Pirexie Sindrom inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinelor Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente 12 Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte rare Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Notă: 991 (2 g / 3 g micofenolat mofetil zilnic), 289 (3 g micofenolat mofetil zilnic) și 277 (2 g intravenos / 3 g micofenolat oral mofetil zilnic) pacienți au fost tratați în studiile de fază III privind prevenția rejetului de transplant renal, cardiac, respectiv, hepatic. Descrierea reacțiilor adverse selectate Pacienții cărora li se administrează regimuri imunosupresoare care implică combinații de medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, prezintă un risc crescut de apariție a limfoamelor și a altor afecțiuni maligne, în special la nivelul pielii (vezi pct. 4.4). Datele de siguranță pe trei ani la pacienții cu transplant renal și cardiac nu au evidențiat nicio modificare neașteptată a incidenței malignității comparativ cu datele de 1 an. Pacienții cu transplant hepatic au fost urmăriți timp de cel puțin 1 an, dar mai puțin de 3 ani. Infecții Toți pacienții tratați cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de infecții bacteriene, virale și fungice (unele dintre acestea putând avea o evoluție letală), inclusiv cele cauzate de agenți oportuniști și reactivare a virusurilor latente. Riscul crește odată cu încărcarea imunosupresivă totală (vezi pct. 4.4). Cele mai grave infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecții determinate de micobacterii atipice. Cele mai frecvente infecții cu germeni oportuniști la pacienții cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare în studiile clinice controlate la pacienții cu transplant renal, cardiac și hepatic, urmăriți timp de cel puțin 1 an, au fost candida mucocutanată, viremie/sindrom cauzat de citomegalovirus și Herpes simplex. . Proporția pacienților cu viremie/sindrom cauzat de citomegalovirus a fost de 13,5%. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de neuropatie asociată infecţiei cu virus BK, ca şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată infecţiei cu virus JC. Tulburări hematologice şi limfatice Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate administrării micofenolatului mofetil și pot duce sau pot contribui la apariția infecțiilor și hemoragiilor (vezi pct. 4.4). Au fost raportate agranulocitoză și neutropenie; de aceea, se recomandă monitorizarea periodică a pacienților trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de anemie aplastică și insuficiență a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, unele dintre acestea având evoluție letală. S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil (vezi pct.4.4). La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil s-au raportat cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia Pelger-Huet dobândită. Aceste modificări nu sunt asociate cu afectarea funcţiei neutrofilelor. Aceste modificări sunt sugestive pentru o imaturitate a neutrofilelor observată pe parcursul investigaţiilor hematologice, care poate fi greşit interpretată ca un semn de infecţie la pacienţii imunosupresaţi, precum aceia care primesc micofenolat mofetil. Tulburări gastrointestinale Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerațiile și hemoragiile, riscuri cunoscute asociate administrării micofenolatului mofetil. Ulcerele bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale adesea complicate de hemoragie, precum și hematemeza, melena și formele hemoragice de gastrită și colită au fost raportate frecvent în timpul studiilor clinice pivot. Cu toate acestea, cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale au fost diareea, greața și vărsăturile. Endoscopia pacienților cu diaree din cauza administrării de micofenolat de mofetil a evidențiat cazuri izolate de atrofie viloasă intestinală (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem şi anafilaxie. Sarcina, perioada puerperală și perinatală Au fost raportate cazuri de avorturi spontane la pacienții expuși la micofenolatul de mofetil, în 13 principal în primul trimestru de sarcină, vezi pct. 4.6. Afecţiuni congenitale Au fost observate malformații congenitale după punerea pe piață la copiii pacienților expuși la micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Au existat raportări izolate referitoare la afecţiuni interstiţiale pulmonare şi fibroză pulmonară la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, unele dintre acestea având evoluţie letală. De asemenea, au existat raportări de bronșiectazii la copii și adulți. Tulburări ale sistemului imunitar A fost raportată hipogamaglobulinemia la pacienții cărora li se administrează micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal, a fost raportat foarte frecvent în timpul studiilor pivot. Au fost de asemenea raportate foarte frecvent durerile musculo-scheletice, cum ar fi mialgia, și durerile de gât și spate. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu micofenolat mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după întreruperea administrării medicamentului. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți Tipul și frecvența reacțiilor adverse raportate într-un studiu clinic, care a inclus 92 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani cărora li s-a administrat 600 mg/m2 micofenolat mofetil pe cale orală de două ori pe zi, au fost în general similare cu cele observate la pacienții adulți cărora li s-a administrat 1 g micofenolat mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele reacții adverse au fost mai frecvente la copii și adolescenți, în special la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu adulții: diaree, sepsis, leucopenie, anemie și infecție. Vârstnici Pacienții vârstnici (≥65 ani) pot prezenta, în general, un risc crescut de reacții adverse din cauza imunosupresiei. Pacienții vârstnici cărora li se administrează micofenolat de mofetil ca parte a unui tratament imunosupresor combinat pot prezenta un risc crescut pentru anumite tipuri de infecții (inclusiv boala invazivă a țesutului cauzată de citomegalovirus) și posibil hemoragie gastro-intestinală și edem pulmonar, comparativ cu persoanele mai tinere. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de supradozaj cu micofenolat de mofetil. În multe dintre aceste cazuri nu au fost raportate evenimente 14 adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului. Se anticipează ca supradozajul cu micofenolat de mofetil să determine supresia accentuată a sistemului imunitar, creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, trebuie întreruptă administrarea micofenolatului de mofetil sau trebuie redusă doza (vezi pct. 4.4). Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG. Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, scad ASC a AMF prin interferarea cu recircularea enterohepatică a medicamentului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare, imunosupresoare selective; codul ATC: L04AA06. Mecanism de acțiune Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, ca urmare, inhibă sinteza de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, în timp ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF determină efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, activitatea imunosupresoare a micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94%, comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului de mofetil. Alimentele nu au influenţat gradul de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil, atunci când acesta a fost administrat în doze de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor. După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă. Distribuție În general, ca urmare a recirculării enterohepatice, se observă consecutiv creşteri ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină scăderea ASC a AMF cu aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic masiv. La concentraţii plasmatice relevante din punct clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. Metabolizare AMF este metabolizat, în principal, de către glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie). Eliminare 15 O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (< 1% din doză). În urma administrării orale a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, 93% din doza administrată se regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG. La concentraţiile plasmatice terapeutice, AMF şi AMFG nu pot fi eliminate prin hemodializă. Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice crescute de AMFG (> 100 µg/ml), sunt îndepărtate cantităţi mici de AMFG. Prin interferenţa cu circuitul enterohepatic al medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9). Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici. În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile posttransplant), la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi Cmax cu aproximativ 40% mai mici, comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3 - 6 luni posttransplant). Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală În cadrul unui studiu clinic cu administrare de doze unice (6 subiecţi/grup), ASC medii ale concentraţiei plasmatice a AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2) au fost cu 28 - 75% mai mari comparativ cu valorile medii observate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. ASC medii ale AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3-6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu gradul de eliminare cunoscut al AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze repetate de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă. Întârzierea reluării funcţiei grefei renale La pacienţii cu întârzierea reluării posttransplant a funcţiei rinichiului transplantat, ASC medii ale AMF0 - 12 h au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. ASC medii ale AMFG 0 - 12 h au fost de 2 - 3 ori mai mari decât la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil. Insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză alcoolică, glucuronoconjugarea hepatică a AMF a fost relativ neinfluenţată de afecţiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecţiunii hepatice asupra acestui proces depind, probabil, de particularităţile acesteia. Cu toate acestea, afecţiunile hepatice cu afectare predominant biliară, cum este ciroza biliară primară, pot avea un efect diferit. Copii şi adolescenţi Au fost evaluaţi parametrii farmacocinetici la 49 de copii şi adolescenţi cu transplant renal (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani) cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. Această doză a determinat atingerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat în doză de 1 g de două ori pe zi, în perioada imediat următoare şi perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioada precoce şi perioada tardivă posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă. 16 Vârstnici La vârstnici (≥ 65 de ani), profilul farmacocinetic al micofenolatului de mofetil și al metaboliților săi nu a fost modificat, în comparație cu pacienții mai tineri cu transplant. Paciente care utilizează contraceptive orale În cadrul unui studiu de administrare concomitentă a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu utilizau alt imunosupresor), pe o perioadă de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil nu prezintă nicio influenţă relevantă clinic asupra efectului de suprimare a ovulaţiei a contraceptivelor orale. Concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ. Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influențată de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi și pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. La animale, cea mai mare doză testată în cadrul studiilor de carcinogenitate a determinat o expunere sistemică de 2 - 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) faţă de cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării dozelor terapeutice recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 - 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) faţă de cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozelor terapeutice recomandate de 3 g pe zi. Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au pus în evidenţă potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de acţiune farmacodinamic, adică de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică. Micofenolatul de mofetil nu a determinat efecte asupra fertilităţii şobolanilor masculi, în cazul administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică, în cazul administrării acestor doze, a fost de 2 - 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1,3 - 2 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Într-un studiu asupra potenţialului fertil şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, dozele orale de 4,5 mg/kg şi zi au determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de pui, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Nu au fost puse în evidenţă efecte asupra parametrilor fertilităţii şi reproducerii la femele sau la generaţia următoare. În studiile de teratogenitate efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile şi malformaţiile fetale au apărut la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici, hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal, 2 g pe zi şi de aproximativ 0,3 ori din expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac, 3 g pe zi (vezi pct. 4.6). Sistemele hematopoietic şi limfatic au fost principalele sisteme afectate în cadrul studiilor privind 17 toxicitatea efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării dozei de 2 g pe zi recomandată la pacienţii cu transplant renal. La câine, reacţiile adverse gastro-intestinale au fost observate la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. La maimuţă, în cazul administrării celor mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică), au fost observate, de asemenea, reacţii adverse gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării. Profilul de toxicitate nonclinică a micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare pentru pacienţi (vezi pct. 4.8). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Povidonă Talc Stearat de magneziu Croscarmeloză sodică Film: Hipromeloză Hidroxipropilceluloză Dioxid de titan (E171) Macrogol 400 Oxid negru de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PE-PVDC/Al Mărimi de ambalaj: 50, 100, 120, 150, 180, 250 comprimate filmate. Flacoane din PEÎD Mărimi de ambalaj: 50, 150 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Deoarece micofenolatul de mofetil a determinat efecte teratogene la şobolan şi iepure, comprimatele nu trebuie sfărâmate. 18 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169A Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459 București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4404/2012/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Septembrie 2010. Reînnoire autorizaţie – Martie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2025 19