AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9807/2017/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 Anexa 2 9808/2017/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lercanidipină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate Lercanidipină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Lercanidipină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conţine clorhidrat de lercanidipină 10 mg, echivalent cu lercanidipină 9,4 mg. Lercanidipină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate Un comprimat filmat conţine clorhidrat de lercanidipină 20 mg, echivalent cu lercanidipină 18,8 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Lercanidipină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, cu linie mediană pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, având diamentrul de 6,5 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Lercanidipină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare roz, rotunde, biconvexe, cu linie mediană pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, având diamentrul de 8,5 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Lercanidipină Gemax Pharma este indicată la adulți pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale uşoare până la moderate. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este 10 mg administrată oral, o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă; doza poate fi crescută la 20 mg, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Creşterea treptată a dozei trebuie făcută treptat, deoarece pot fi necesare aproximativ 2 săptămâni până când efectul antihipertensiv maxim devine evident. 1 La anumiţi pacienţi, la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat prin administrarea unui singur medicament antihipertensiv, poate fi benefică asocierea lercanidipinei la tratamentul cu un beta-blocant al receptorilor adrenergici ca substanță activă (atenolol), cu un diuretic (hidroclorotiazidă) sau cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (captopril sau enalapril). Deoarece curba doză-răspuns este ascendentă, cu un platou atins la doze cuprinse în intervalul 20 – 30 mg, este improbabil ca eficacitatea tratamentului să crească la administrarea de doze mai mari, în timp ce intensitatea reacţiilor adverse poate creşte. Pacienţi vârstnici: Deşi datele de farmacocinetică şi experienţa clinică arată că nu este necesară ajustarea dozei zilnice, se recomandă precauţie specială la iniţierea tratamentului la vârstnici. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Lercanidipină Gemax Pharma la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacienți cu insuficienţa renală sau hepatică: Trebuie acordată o atenţie deosebită în perioada de iniţiere a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, forme uşoare până la moderate. Cu toate că schema terapeutică uzuală recomandată poate fi tolerată de aceste grupe speciale de pacienţi, o creştere a dozei la 20 mg zilnic trebuie efectuată cu precauţie. Efectul antihipertensiv poate fi amplificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi, în consecinţă, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei. Lercanidipina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), inclusiv la pacienţii cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Mod de administrare Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului: - Tratamentul trebuie administrat de preferință dimineața, cu cel puțin 15 minute înainte de micul dejun. Acest produs nu trebuie administrat cu suc de grapefrut (vezi pct. 4.3 și 4.5). - 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al sângelui din ventriculul stâng Insuficienţă cardiacă congestivă netratată Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în decurs de 1 lună) Insuficienţă hepatică severă Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), inclusiv pacienţi care efectuează dializă. Administrare concomitentă cu: ● ● ● inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5), ciclosporină (vezi pct. 4.5), grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindrom de nod sinusal Lercanidipina trebuie administrată cu precauție la pacienţii cu sindrom de nod sinusal (fără pacemaker). Disfuncţie ventriculară stângă De asemenea, cu toate că studiile controlate privind hemodinamica nu au evidenţiat perturbări ale funcţiei ventriculare, este necesară prudenţă la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă. 2 Boală cardiacă ischemică S-a sugerat că unele dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată pot fi asociate cu un risc cardiovascular crescut la pacienţii cu boală cardiacă ischemică. Cu toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, este necesară precauţie la aceşti pacienţi. Rar, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar, pacienţii cu angină pectorală pre-existentă pot prezenta aceste episoade cu frecvenţă, durată sau severitate crescute. Pot fi observate cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8). Utilizarea în insuficienţa renală sau hepatică: Trebuie acordată o atenţie deosebită în perioada de iniţiere a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală, forme uşoare până la moderate. Cu toate că schema terapeutică uzuală de 10 mg pe zi poate fi tolerată, se impune precauţie la creșterea dozei la 20 mg. Efectul antihipertensiv poate fi amplificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi în consecinţă, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei. Lercanidipina este contraindicată pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau insuficienţă renală (RFG < 30 ml/min), inclusiv la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Dializa peritoneală Lercanidipina a fost asociată cu apariţia efluentului peritoneal tulbure la pacienții cu dializă peritoneală. Turbiditatea se datorează creșterii concentrației de trigliceride în efluentul peritoneal. Cu toate că mecanismul este necunoscut, turbiditatea tinde să dispară la puţin timp după întreruperea lercanidipinei. Aceasta este o asociere important de recunoscut deoarece efluentul peritoneal tulbure poate fi confundat cu peritonita infecțioasă având drept rezultat spitalizarea inutilă și administrarea empirică de antibiotice. Inductori ai enzimei CYP3A4 Inductorii enzimatici ai CYP3A4 cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu, fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina pot să scadă concentrațiile plasmatice ale lercanidipinei şi, ca urmare, eficacitatea lercanidipinei poate fi mai mică decât este de așteptat (vezi pct. 4.5). Alcool etilic Alcoolul etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul vasodilatator al medicamentelor antihipertensive (vezi pct. 4.5). Sodiu Lercanidipină Gemax Pharma conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adicǎ practic ”nu conține sodiu”. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea lercanidipinei nu au fost demonstrate la copii și adolescenți. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Contraindicaţii privind utilizarea concomitentă cu alte medicamente Inhibitori ai enzimei CYP3A4 Este cunoscut faptul că lercanidipina este metabolizată prin intermediul izoenzimelor CYP3A4 şi, ca urmare, medicamentele care au efect inhibitor asupra CYP3A4 administrate concomitent, pot interacţiona cu metabolizarea și eliminarea lercanidipinei. Un studiu efectuat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, ketoconazol, a demonstrat o creştere considerabilă a concentraţiei plasmatice a lercanidipinei (o creştere de 15 ori a ASC şi de 8 ori a Cmax pentru eutomerul S-lercanidipină). Administrarea concomitentă a lercanidipinei cu inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină, claritromicină) trebuie evitată (vezi pct. 4.3). 3 Ciclosporina După administrarea concomitentă a lercanidipinei şi ciclosporinei au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale ambelor medicamente. Un studiu efectuat la voluntari sănătoşi tineri a demonstrat că, în cazul administrării ciclosporinei la 3 ore după administrarea lercanidipinei, concentraţiile plasmatice ale lercanidipinei nu au fost modificate, în timp ce ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a lercanidipinei cu ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice ale lercanidipinei şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei. Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie administrate concomitent (vezi pct. 4.3). Grepfrut şi suc de grepfrut Ca şi în cazul altor dihidropiridine, lercanidipina este sensibilă la acţiunea de inhibare a metabolizării a grepfrutului sau sucului de grepfrut, cu o creştere consecutivă a biodisponibilităţii sale şi o accentuare a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Lercanidipina nu trebuie administrată cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.3). Administrare concomitentă nerecomandată Inductori ai enzimei CYP3A4 Administrarea concomitentă a lercanidipinei cu inductori ai CYP3A4 cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicina trebuie efectuată cu prudenţă, deoarece efectul antihipertensiv al lercanidipinei poate fi redus, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată mai frecvent decât în mod obişnuit (vezi pct. 4.4). Alcool Trebuie evitat consumul de alcool, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor vasodilatatoare (vezi pct. 4.4). Precauții, inclusiv ajustarea dozei Substraturi ale CYP3A4 Este necesară prudenţă la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4, cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, cum sunt amiodarona, chinidina, sotalol. Midazolam În cazul administrării concomitente pe cale orală a unei doze de 20 mg lercanidipină cu midazolam la voluntari vârstnici, absorbţia lercanidipinei a crescut (cu aproximativ 40%) şi viteza de absorbţie a scăzut (Tmax a fost prelungit de la 1,75 ore la 3 ore). Concentraţiile plasmatice ale midazolamului nu au fost modificate. Metoprolol Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol, un beta-blocant care se elimină în timp ce principal prin ficat, biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodificată, biodisponibilitatea lercanidipinei a scăzut cu 50%. Acest efect se poate datora scăderii fluxului sanguin hepatic, determinat de β-blocante şi ca atare poate să apară şi la alte medicamente din această clasă. În consecinţă, lercanidipina poate fi administrată în siguranţă concomitent cu medicamente β -blocante ale receptorilor adrenergici, dar poate fi necesară o ajustare a dozei. în Digoxină Administrarea concomitentă a unei doze de 20 mg lercanidipină la pacienţii trataţi cronic cu β- metildigoxină nu a evidenţiat interacţiuni farmacocinetice. Cu toate acestea, a fost observată o creștere medie de 33% a Cmax de digoxină, în timp ce ASC şi clearance-ul renal nu au fost modificate semnificativ. Pacienţii trataţi concomitent cu digoxină trebuie monitorizaţi clinic atent, în ceea ce privește semnele de intoxicaţie digitalică. Utilizarea concomitentă cu alte medicamente Fluoxetina 4 Un studiu privind interacţiunile medicamentoase ale lercanidipinei cu fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4) efectuat la voluntari cu vârsta de 65 ± 7 ani (media ± deviaţia standard) nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale parametrilor farmacocinetici ai lercanidipinei. Cimetidină Administrarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic, nu a determinat apariţia unor modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, dar pentru doze mai mari se recomandă prudenţă, deoarece biodisponibilitatea şi efectul de scădere a tensiunii arteriale ale lercanidipinei pot fi crescute. Simvastatină Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatină, ASC a lercanidipinei nu a fost modificată semnificativ, în timp ce ASC a simvastatinei a crescut cu 56%, iar cea a metabolitului său activ, ß-hidroxiacid, cu 28%. Este improbabil ca asemenea modificări să aibă relevanţă clinică. Nu sunt aşteptate interacţiuni între aceste medicamente, atunci când lercanidipina este administrată dimineaţa şi simvastatina este utilizată seara, aşa cum este recomandat pentru acest medicament. Diuretice şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Lercanidipina a fost administrată în condiţii de siguranţă împreună cu diuretice şi inhibitori ai ECA. Alte medicamente care afectează tensiunea arterială Ca în cazul tuturor medicamentelor antihipertensive, o creștere a efectului hipotensiv poate fi observată la administrarea concomitentă de lercanidipină cu alte medicamente care influențează tensiunea arterială, cum ar fi alfa-blocantele pentru tratamentul simptomelor urinare, antidepresivele triciclice, neurolepticele. În mod contrar, o reducere a efectului hipotensiv poate fi observată la administrarea concomitentă de corticosteroizi. 4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare Sarcina Nu sunt disponibile date legate de utilizarea lercanidipinei la femeile însărcinate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene (vezi pct. 5.3), însă acestea au fost observate la alţi compuşi dihidropiridinici. Lercanidipina nu este recomandată pe durata sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă lercanidipina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Un risc pentru nou-născuţi/ sugari nu poate fi exclus. Lercanidipina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice referitoare la lercanidipină. Au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor, care pot afecta fecundația la unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu. În cazurile în care fertilizarea in vitro eșuează în repetate rânduri și nu poate fi găsită o altă explicație, ar trebui luată în considerare posibilitatea ca blocantele canalelor de calciu să fie cauza. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lercanidipina are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luate măsuri de precauţie deoarece pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi rareori somnolenţă. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă 5 Profilul de siguranța al lercanidipinei, la administrarea unei doze de 10-20 mg o dată pe zi, a fost evaluat în studii clinice dublu-orb, controlate placebo (în care 1.200 de pacienți au primit lercanidipină și 603 pacienți au primit placebo) și în studii clinice efectuate pe termen lung, controlate activ și necontrolate pe un număr de 3.676 pacienți hipertensivi cărora li s-a administrat lercanidipină. Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice și în perioada ulterioară punerii pe piață sunt: edem periferic, cefalee, eritem facial tranzitoriu, tahicardie și palpitații. Lista reacțiilor adverse În tabelul de mai jos, reacțiile adverse raportate în studiile clinice și în cadrul experienței dobândite la nivel mondial după punerea pe piată a medicamentului, pentru care există o relație cauzală rezonabilă, sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi pe intervale de frecvenţă: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (1/1.000 până la <1/100); rare (1/10.000 până la <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecări grupe de frecvență, reacțiile adverse observate sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscute Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Cefalee Ameţeală Tahicardie Palpitaţii Hipersensibilitate Somnolenţă Sincopă Angină pectorală Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Hipotensiune arterială Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Vărsături Diaree Dispepsie Greaţă Durere la nivelul abdomenului superior Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupție cutanată Prurit Urticarie Tulburări musculo-scheletice Mialgie şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Poliurie Polakiurie Hipertrofie gingivală1 Efluent peritoneal tulbure1 Creşterea transaminazelor serice Angioedem1 6 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic Astenie Oboseală Dureri toracice 1 reacţii adverse din raportările spontane din experiența dobândită, la nivel global, după punerea pe piaţă Descrierea reacţiilor adverse selectate În studiile clinice controlate placebo, incidența edemului periferic a fost de 0,9% la administrarea a 10 - 20 mg lercanidipină și de 0,83% la placebo. În studiile clinice pe termen lung, această frecvenţă a ajuns la 2% din populația totală inclusă în studiu. Lercanidipina nu pare să influențeze negativ glicemia sau lipidemia. Unele dihidropiridine pot determina rar, durere localizată precordial sau angină pectorală. Foarte rar, pacienții cu angină pectorală pre- existentă pot prezenta astfel de crize cu o frecvență, durată sau severitate crescute. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În experienţa după punerea pe piaţă a lercanidipinei, au fost raportate unele cazuri de supradozaj, inclusiv raportări de tentativă de suicid, intervalul de doze situându-se de la 30 – 40 mg până la 800 mg. Simptome Ca și în cazul altor dihidropiridine, supradozajul de lercanidipină determină vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune accentuată şi tahicardie reflexă. Cu toate acestea, la doze foarte mari, selectivitatea periferică se poate pierde, cauzând bradicardie şi efect inotrop negativ. Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu cazurile de supradozaj au fost hipotensiune arterială, ameţeală, cefalee şi palpitaţii. Tratament Hipotensiunea arterială semnificativă clinic necesită susţinere cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcției cardiace și respiratorii, ridicarea extremităților și urmărirea volumului fluidelor circulante și a diurezei. Având în vedere efectul farmacologic prelungit al lercanidipinei, este esenţială monitorizarea funcţiei cardiovasculare a pacientului timp de cel puţin 24 de ore. Întrucât substanța activă se leagă în procent mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace. Pacienţii la care este preconizată o intoxicaţie moderată până la severă, trebuie ținuți sub observație medicală și să beneficieze de îngrijire medicală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte preponderent vasculare - Derivați dihidropiridinici 7 Codul ATC: C08CA13 Mecanism de acţiune Lercanidipina este un antagonist al canalelor de calciu, din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul transmembranar al calciului la nivelul muşchiului cardiac şi al musculaturii netede. Mecanismul acţiunii sale antihipertensive este reprezentat de efectul relaxant direct la nivelul musculaturii netede vasculare, care determină scăderea rezistenţei periferice totale. Efecte farmacodinamice Cu toate că prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică mic, lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită, datorită coeficientului mare de partiţie membranară şi nu prezintă efecte inotrop negative datorită selectivităţii sale vasculare crescute. Deoarece vasodilataţia indusă de lercanidipină se realizează treptat, hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă a fost rareori observată la pacienţii hipertensivi. Similar altor 1,4 - dihidropiridine asimetrice, acţiunea antihipertensivă a lercanidipinei este datorată, în principal, enantiomerului S. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea și siguranța clinică a lercanidipinei, la administrarea unei doze de 10 - 20 mg o dată pe zi, au fost evaluate în studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo (în care 1.200 de pacienți au primit lercanidipină și 603 pacienți au primit placebo) și în studii clinice efectuate pe termen lung, controlate activ și necontrolate, pe un număr total de 3.676 de pacienți hipertensivi. Majoritatea studiilor clinice au fost efectuate la pacienți cu hipertensiune arterială esențială ușoară până la moderată (inclusiv pacienți vârstnici și diabetici), cărora li s-a administrat lercanidipină în monoterapie sau în asociere cu inhibitori ECA, diuretice sau beta-blocante. Suplimentar faţă de studiile clinice efectuate pentru a susţine indicaţiile terapeutice ale lercanidipinei, a fost realizat un studiu necontrolat, pe un număr mic de pacienți, dar randomizat, la pacienţi cu hipertensiune arterială severă (tensiunea diastolică medie ± DS de 114,5 ± 3,7 mmHg) care a arătat că tensiunea arterială s-a normalizat la 40% dintre cei 25 de pacienţi trataţi cu o doză zilnică de 20 mg lercanidipină administrată în priză unică şi la 56% dintre cei 25 de pacienţi trataţi cu o doză de 10 mg lercanidipină, administrată de două ori pe zi. Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo- controlat, efectuat la pacienţi cu hipertensiune sistolică izolată, lercanidipina a fost eficace în scăderea tensiunii arteriale sistolice de la valoarea medie iniţială de 172,6± 5,6 mmHg la 140,2±8,7 mmHg. Nu au fost efectuate studii clinice la copii și adolescenți. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a unor doze de 10 – 20 mg, lercanidipina este complet absorbită, concentraţiile plasmatice maxime fiind de 3,30 ± 2,09 ng/ml DS, respectiv 7,66 ± 5,90 ng/ml DS şi au fost atinse în aproximativ 1,5 – 3 ore de la momentul administrării. Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei au un profil al concentraţiilor plasmatice similar: timpul până la realizarea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, concentraţia plasmatică maximă şi ASC sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru enantiomerul S şi timpul de înjumătăţire plasmatică al celor doi enantiomeri este acelaşi. Nu s-a observat interconversia in vivo a celor doi enantiomeri. Din cauza metabolizării crescute la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută a lercanidipinei administată oral la pacienţi, în timpul mesei, este de aproximativ 10%, cu toate că se reduce până la 1/3 atunci când este administrată la voluntari sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. 8 Biodisponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori atunci când aceasta este administrată cu până la 2 ore după o masă cu conţinut mare de lipide. În consecinţă, lercanidipina trebuie administrată înainte de masă. Distribuţie Distribuţia de la nivel plasmatic la nivelul ţesuturilor şi organelor este rapidă şi largă. Gradul de legare al lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece valorile proteinelor plamatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă, fracţia liberă a substanței active poate fi crescută la aceste grupe speciale de pacienţi. Metabolizare Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare prin intermediul izoenzimelor CYP3A4; nu a fost identificată prezenţa substanţei active netransformate în urină sau materii fecale. Ea este transformată în principal la metaboliţi inactivi şi aproximativ 50% din doză este excretată în urină. Studiile experimentale in vitro realizate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina are un grad de inhibare asupra CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 de ori mai mari, respectiv de 40 de ori mai mari, decât concentraţiile plasmatice maxime măsurate la om după administrarea unei doze de 20 mg. Mai mult, studiile privind interacţiunile medicamentoase la om, au arătat că lercanidipina nu influenţează concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat tipic pentru CYP3A4 sau ale metoprololului, un substrat tipic pentru CYP2D6. Ca urmare, nu este de aşteptat inhibarea de către lercanidipină, administrată la doze terapeutice, a metabolizării medicamentelor prin intermediul CYP3A4 şi CYP2D6. Eliminare Eliminarea are loc în principal prin metabolizare. A fost calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 8 – 10 ore, iar durata de acţiune este de cel puţin 24 de ore, datorită gradului mare de legare de lipidele membranare. Nu s-a observat acumularea medicamentului după administrare repetată. Liniaritate/non-liniaritate Administrarea de lercanidipină pe cale orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct proporţionale cu doza (cinetică non-liniară). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţie plasmatică în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă, prin metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic. În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea dozei. Informaţii suplimentare privind categoriile speciale de pacienţi La pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă renală sau hepatică, forme uşoare până la moderate, profilul farmacocinetic al lercanidipinei s-a dovedit a fi similar cu cel observat în populaţia generală de pacienţi; pacienţii cu insuficienţă renală severă sau pacienţii cărora li se efectuează dializă au prezentat concentraţii plasmatice mai mari ale medicamentului (cu aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, formă moderată până la severă, biodisponibilitatea sistemică a lercanidipinei este probabil crescută, datorită faptului că, în mod normal, medicamentul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, farmacologice privind evaluarea siguranței, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere şi dezvoltării. 9 Studiile farmacologice de siguranţă la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra sistemului nervos vegetativ, asupra sistemului nervos central sau asupra funcţiei gastrointestinale la doze cu efect antihipertensiv. Efectele semnificative care au fost observate în studiile de lungă durată la şobolani şi câini au fost legate, direct sau indirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de calciu, care reflectă, în principal, o activitate farmacodinamică exagerată. Lercanidipina nu a fost genotoxică şi nu a demonstrat potenţialul carcinogen. La şobolani, fertilitatea şi funcţia reproductivă în ansamblu nu au fost influenţate de către tratamentul cu lercanidipină. Nu au fost evidenţiate efecte teratogene la şobolani şi iepuri; cu toate acestea, la şobolani, dozele mari de lercanidipină determină pierderi embrionare pre- şi post- implantare şi întârzierea dezvoltării fetale. Administrarea dozelor mari de clorhidrat de lercanidipină (12 mg/kg pe zi) în timpul travaliului induce distocie. Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele gestante şi excreţia lor în lapte nu au fost investigate. Metaboliţii nu au fost evaluaţi separat în studiile de toxicitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lercanidipină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate Nucleu: Amidon de porumb Amidonglicolat de sodiu (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Celuloză microcristalină PH 113 Poloxamer 188 Stearil fumarat de sodiu Macrogol 6000 Film: Hipromeloză Macrogol 6000 Oxid galben de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Lercanidipină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate Nucleu : Celuloză microcristalină pH113 Amidon de porumb Amidonglicolat de sodiu (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Povidonă K 30 Stearil fumarat de sodiu Film: Hipromeloză Macrogol 6000 Oxid roşu de fer (E 172) 10 Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Lercanidipină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate Blister din PVC/Al sau PVC-PVDC/Al în cutie de carton Ambalaje cu 28, 30, 50, 60, 98 şi 100 comprimate filmate. Lercanidipină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate Blister din PVC/Al sau PVC-PVDC/Al în cutie de carton Ambalaje cu 28, 30, 50, 60, 98 şi 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gemax Pharma s.r.o. Na Florenci, 2116/15, Nové Město, 110 00 Praga 1, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9807/2017/01-12 9808/2017/01-12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Decembrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Martie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 11