1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14750/2022/01-38 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Runaplax 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg de rivaroxaban. Excipienți cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 46,050 mg (sub formă de monohidrat) și lac de aluminiu galben amurg FCF (E 110) 0,081 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoarea piersicii şi imprimate cu „10” pe una din feţe, cu diametru de 6 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și embolismului pulmonar (EP) și prevenirea recurenței TVP și EP la adulți (vezi pct. 4.4 pentru pacienții cu EP hemodinamic instabili). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Prevenirea TEV la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de protezare a șoldului sau genunchiului Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie restabilită. Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecărui pacient, care este determinat de tipul intervenţiei ortopedice. • Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni. • Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni. 2 Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit. Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea recurenței TVP și EP Doza recomandată pentru tratamentul inițial al TVP sau EP este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, urmată de o doză de 20 mg o dată pe zi pentru tratamentul continuu și prevenirea TVP și EP recurente. Durata scurtă a tratamentului (cel puțin 3 luni) trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori majori de risc tranzitoriu (adică chirurgie majoră recentă sau traumă). Durata mai lungă de terapie trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP sau EP provocată, necorelată cu factori majori de risc tranzitoriu, TVP sau EP neprovocată sau cu antecedente de TVP sau EP recurente. Atunci când este indicată o prevenție prelungită a TVP și EP recurente (după terminarea terapiei, de cel puțin 6 luni pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, cum ar fi cei cu comorbidități complicate sau care au dezvoltat TVP sau EP recurentă în timpul tratamentului de prevenție prelungită cu rivaroxaban 10 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare administrarea unei doze de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului și selecția dozei trebuie individualizate după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului împotriva riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Perioadă Doza Doza totală zilnică Tratamentul și prevenirea recurenței TVP și EP Ziua 1 - 21 15 mg de două ori pe zi 30 mg Începând cu ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg Prevenirea recurenței TVP și EP După terminarea terapiei cu cel puțin 6 luni pentru TVP sau EP 10 mg o dată pe zi sau 20 mg o dată pe zi 10 mg sau 20 mg Pentru a sprijini schimbarea dozei de la 15 mg la 20 mg după ziua 21, este disponibil un pachet de inițiere a tratamentului cu rivaroxaban pentru primele 4 săptămâni pentru tratamentul TVP/EP. Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu doza de 15 mg administrată de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban pentru a se asigura administrarea dozei de 30 mg de rivaroxaban pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg, de două ori pe zi, conform recomandărilor. Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi (începând cu ziua 22), pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban Pentru pacienții tratați pentru TVP, EP și prevenirea recurenței, tratamentul cu AVK trebuie întrerupt și tratamentul cu rivaroxaban trebuie inițiat odată ce raportul internațional normalizat (INR) este ≤ 2,5. Atunci când se efectuează schimbarea terapiei pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură al activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la rivaroxaban la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure 3 existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban La pacienţii cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, se întrerupe administrarea parenterală a anticoagulantului şi se începe administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral Administrarea pe cale parenterală a primei doze de anticoagulant se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Adulți Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). • Pentru prevenirea TEV, la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de protezare a șoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance- ul creatininei 50 - 80 ml / min) sau insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml / min) (vezi pct. 5.2). • Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și EP recurente la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml / min), nu este necesară ajustarea dozei comparative cu doza recomandată (vezi pct. 5.2). La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml / min) sau severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml / min), pacienții trebuie tratați cu doza de 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. Ulterior, atunci când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi, dacă se consideră ca riscul de sângerare depășește riscul de recurența a TVP și EP. Recomandarea pentru utilizarea de 15 mg se bazează pe modelul FC și nu a fost studiată în acest context clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2). Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). 4 Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, rivaroxaban nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Administrare orală. Rivaroxaban poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de rivaroxaban poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin tuburi gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic. Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5). Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2). Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament. Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9). În studiile clinice au fost observate hemoragii la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, gingivală, gastro- intestinală, genito-urinară inclusiv sângerări vaginale anormale sau menstruații abundente) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi 5 importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și pentru a cuantifica relevanța clinică a sângerărilor evidente, putând fi astfel monitorizate. Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a presiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină cu privire la expunere, în situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei plasmatice de rivaroxaban împreună cu o determinare calibrată cantitativă de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă renală La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea medicamentului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5). Alţi factori de risc hemoragic Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri: • sindroame hemoragice congenitale sau dobândite • hipertensiune arterială severă necontrolată • alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian) • retinopatie vasculară • bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară. Pacienți cu cancer Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie cântărit în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile localizate în tractul 6 gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat în tromboprofilaxie la pacienții la care s-a efectuat recent o înlocuire a valvei aortice transcatetere (TAVR). Siguranța și eficacitatea Runaplax nu au fost studiate la pacienții cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că Runaplax oferă o acțiune anticoagulantă adecvată la această populație de pacienți. Tratamentul cu rivaroxaban nu este recomandat pentru acești pacienți. Pacienții cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special pentru pacienții triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupus, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD ar putea fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice recurente în comparație cu terapia antagonistă cu vitamina K. Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold În studiile clinice intervenţionale, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold. Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Rivaroxaban nu este recomandat ca şi alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost stabilită în aceste situaţii clinice. Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale a demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De asemenea, riscul poate fi crescut în caz de puncţia epidurală sau spinală traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a rivaroxabanului. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore. Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. 7 Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2). Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/Necroliză Epidermică Toxică și sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor. Informaţii cu privire la excipienţi Runaplax conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament. Runaplax conţine lac de aluminiu galben amurg FCF (E110). Acest excipient poate cauza reacții alergice. Runaplax conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P) Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C max medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a C max pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C max pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu eritromicina este probabil să nu fie relevantă clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc ridicat. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C max pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C max pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale 8 C max . Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut . (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate, existente pentru dronedaronă. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS / IRSN Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN datorită efectului raportat asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în programul clinic cu rivaroxaban, s-au observat rate numerice mai mari ale sângerărilor majore sau nemajore relevante clinic în toate grupele de tratament. Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la C min de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mai mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat 9 scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp- P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametri de laborator Parametri de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). În total, 69608 pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți din două studii de fază II și două de fază III au fost expuși la rivaroxaban. Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți 10 Indicaţie Număr de pacienţi* Doza zilnică totală Durata maximă a tratamentului Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului 6097 10 mg 39 zile Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale 3997 10 mg 39 zile Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), embolismului pulmonar (EP) şi prevenirea recurenţei 67904 Zilele 1 - 21: 30 mg Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg 21 luni Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard 329 Doza ajustată în funcție de greutatea corporală pentru a obține o expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi 12 luni Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară 7750 20 mg 41 luni Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA 10225 5 mg sau respectiv 10 mg, administrat concomitent fie cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină 31 luni Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu BAC / BAP 18244 5 mg administrat concomitent cu AAS sau 10 mg în monoterapie 47 luni 3256** 5 mg administrat concomitent cu AAS 42 luni *Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban **Din studiul VOYAGER PAD Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8 %). Tabelul 2: Sângerări * și rate ale evenimentelor anemice la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor complete de fază III la adulți și copii și adolescenți Indicație Hemoragie Anemie Prevenirea trombembolismului venos (TEV) la pacienții adulți 6,8% din pacienți 5,9% din pacienți 11 supuși unei intervenții chirurgicale de protezare a șoldului sau genunchiului Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni medicale 12,6% din pacienți 2,1% din pacienți Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței 23 % din pacienți 1,6% din pacienți Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard 39,5% din pacienți 4,6% din pacienți Prevenirea accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară 28 la 100 de pacienți pe an 2,5 la 100 de pacienți pe an Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți după un SCA 22 la 100 de pacienți pe an 1,4 la 100 de pacienți pe an Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu BAC / BAP 6,7 la 100 de pacienți pe an 0,15 la 100 de pacienți pe an** 8,38 la 100 de pacienți pe an # 0,74 la 100 de pacienți pe an*** # * Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice sunt colectate, raportate și evaluate. ** În studiul COMPASS, există o incidență scăzută a anemiei, deoarece a fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse. *** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul 3 de mai jos sunt rezumate frecvenţele reacţiilor adverse raportate la pacienți copii și adolescenți la utilizarea rivaroxaban în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare ( < 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau din timpul utilizării după punerea pe piață* și din două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la pacienții copii și adolescenți Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (incluzând rezultate ale parametrilor de laborator corespunzătoare) Trombocitoză (inclusiv creşterea numărului de trombocite) A Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită alergică Reacții anafilactice, 12 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Angioedem și edem alergic inclusiv șoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Pneumonie eozinofilică Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Tulburări gastro-intestinale Sângerare gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastro- intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro- intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţie A , diaree, vărsături A Xerostomie Tulburări hepatobiliare Creștere a valorii transaminazelor Insuficiență hepatică, creștere a bilirubinei, creștere a fosfatazei alcaline din sânge A , creștere a GGT A Icter, bilirubina conjugată crescută (cu sau fără creșterea concomitentă a ALT), colestază, hepatită (incluzând afectare hepatocelulară) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri mai puţin frecvente de prurit generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Urticarie Sindrom Stevens- Johnson / necroliză epidermică toxică, sindrom DRESS Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor A Hemartroză Hemoragie musculară Sindrom de compartiment, 13 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută secundar hemoragiei Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul tractului urogenital (inclusiv hematurie şi menoragie B ), insuficienţă renală (incluzând creştere a creatininei serice, creşterea ureei serice) Insuficienţă renală/insuficienţă renală acută, secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Febră A , edem periferic, scădere a tonusului şi energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Indispoziţie (incluzând stare generală de rău) Edem localizat A Investigaţii diagnostice Creştere a LDH-ului A , creştere a valorilor lipazei A , creştere a valorilor amilazei A Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o procedură (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgii A Pseudoanevrism vascular C A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate) * A fost aplicată o abordare selectivă pre-specifică a colectării evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu au fost identificate reacții adverse noi la medicament, după analiza acestor studii. Descrierea reacţiilor adverse selectate Pe baza modului farmacologic de acţiune, utilizarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu inducerea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) variază în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, hemoragii la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, gingivale, gastro-intestinale, genito urinare incluzând sângerări vaginale anormale sau menstruații abundente) şi anemie au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante 14 pentru a detecta hemoragii oculte și cuantificarea relevanței clinice a sângerărilor evidente, pentru a fi astfel urmărite. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice induse de anemie, precum angina pectorală sau durerea precordială. În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie supravegheat cu atenție pentru observarea complicaţiilor hemoragice sau a altor reacţii adverse (vezi pct. „Controlul sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii, datorită absorbţiei limitate. Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban (consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia. Controlul sângerării În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic, după cum este necesar, precum compresie mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de lichide sau tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii FXa (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct. 5.1). Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi 15 aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01 Mecanism de acţiune Rivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa, cu selectivitate crescută, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s- au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor. Efecte farmacodinamice La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă este utilizat pentru testare Neoplastin. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.La pacienţii supuşi unor intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 13 – 25 s (valorile bazale înaintea intervenţiei chirurgicale 12–15 s). Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9). Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică Prevenirea TEV la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de protezare a șoldului sau genunchiului Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenirea TEV, şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie pulmonară (EP), la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare. Peste 9500 pacienţi (7050 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2531 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile clinice controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD. Tratamentul cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu tratamentul cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi, administrată după 12 ore de la intervenţia chirurgicală. 16 În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 4), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa TEV totale (orice TVP simptomatice sau depistate la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi cazurile de deces asociate cu TEV), reprezentând criterii finale primare şi secundare pre-definite de evaluare a eficacității. În plus, în toate cele trei studii, incidenţa TEV simptomatice (TVP simptomatică, cazurile de EP fără evoluţie letală şi cazurile de deces asociate cu TEV) a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat enoxaparină. Criteriul final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a prezentat incidenţe comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat enoxaparină 40 mg. Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Populaţia din studiu 4541 pacienţi supuşi intervenţiilor de artroplastie totală de şold 2509 pacienţi supuşi intervenţiilor de artroplastie totală de şold 2531 pacienţi supuşi intervenţiilor de artroplastie totală de genunchi Doza şi durata tratamentul ui după intervenţie Rivaroxaba n 10 mg o dată pe zi 35 ± 4 zile Enoxapari nă 40 mg o dată pe zi 35 ± 4 zile p Rivaroxaba n 10 mg o dată pe zi 35 ± 4 zile Enoxaparin ă 40 mg o dată pe zi 12 ± 2 zile p Rivaroxaba n 10 mg o dată pe zi 12 ± 2 zile Enoxaparin ă 40 mg o dată pe zi 12 ± 2 zile p TEV totală 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001 TEV majoră 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 TEV simptomati că 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) Sângerări majore 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile individuale privind reducerea TEV totale, TEV majore şi TEV simptomatice cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi. În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non- intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau genunchiului, pentru a compara rivaroxaban cu alte metode tromboprofilaxice farmacologice (standard de îngrijire) în cadrul real de zi cu zi. TEV simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul de tratament cu rivaroxaban (n = 8778) şi la 88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul standard de îngrijire (n = 8635; raportul riscurilor 0,63; 95% IÎ 0,43 – 0,91); populaţia de siguranţă). Sângerările majore au apărut la 35 (0,4%) şi 29 (0,3%) dintre pacienţii din grupurile de tratament cu rivaroxaban şi din cel standard de îngrijire (raportul riscurilor 1,10; 95% IÎ 0,67 – 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor randomizate pivot. Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței TVP și EP Programul clinic cu rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxabanului în tratamentul inițial și continuu al TVP și EP acute și prevenirea recurenței. Peste 12800 de pacienți au fost studiați în patru studii clinice randomizate controlate de fază III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein Choice) și, în plus, a fost efectuată o analiză globală predefinită a studiilor Einstein TVP și Einstein EP. Durata totală a tratamentului combinat în toate studiile a fost de până la 21 de luni. În studiul Einstein DVT au fost studiați 3449 de pacienți cu TVP acută pentru tratamentul TVP și 17 prevenirea TVP și PE recurente (pacienții care au prezentat EP simptomatică au fost excluși din acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcție de opinia clinică a investigatorului. În tratamentul inițial de 3 săptămâni pentru TVP acută, rivaroxaban 15 mg a fost administrat de două ori pe zi. Acesta a fost urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi. În studiul Einstein PE, 4832 de pacienți cu EP acută au fost studiați pentru tratamentul EP și prevenirea recurenței TVP și EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcție de opinia clinică a investigatorului. Pentru tratamentul inițial al EP acute 15 mg rivaroxaban a fost administrat de două ori pe zi timp de trei săptămâni. Acesta a fost urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi. În studiul Einstein DVT și Einstein PE, regimul de tratament cu comparator a constat în administrarea enoxaparinei timp de cel puțin 5 zile în asociere cu tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K, până când PT / INR s-a situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu un antagonist al vitaminei K cu ajustarea dozelor pentru a menține valorile PT / INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0. În studiul Einstein Extension, 1197 de pacienți cu TVP sau EP au fost studiați pentru prevenirea recurenței TVP și EP. Durata tratamentului a fost de 6 sau 12 luni suplimentare la pacienții care au efectuat 6-12 luni de tratament pentru tromboembolismul venos, în funcție de aprecierea clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo. Studiile Einstein DVT, PE și Enstein Extension au utilizat aceleași rezultate cu privire la criteriile principale și secundare predefinite de evaluare a eficacității. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost TEV recidivantă simptomatică definită ca și compozit al TVP recurent sau EP letal sau ne-letal. Criteriul secundar de evaluare a eficacității a fost definit ca fiind compozit din TVP recurent, EP neletal și mortalitate de toate cauzele. În studiul Einstein Choice, au fost studiați 3396 de pacienți cu TVP simptomatic confirmat și / sau cu EP care au încheiat 6-12 luni de tratament cu anticoagulant pentru a preveni EP letală sau TVP/PE recurentă ne-letală. Pacienții cu indicație pentru administrarea continuă de anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data randomizării individuale (mediană: 351 zile). Administrarea de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi a fost comparată cu utilizarea dozei de 100 mg acid acetilsalicilic o dată pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost TEV recidivantă simptomatică definită ca un compozit din TVP recurent sau PE letal sau neletal. În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban nu este inferior enoxaparinei / AVK pentru rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a eficacității (p <0,0001 (test pentru non-inferioritate); Rata de risc (HR- hazard rate): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test pentru superioritate). Beneficiul clinic net pre-specificat (rezultatul eficacității primare plus evenimente hemoragice majore) a fost raportat cu o rată de risc de 0,67 ((95% IC: 0,47-0,95), valoarea nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxabanului. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timpul pentru durata medie de tratament de 189 de zile, și 55,4%, 60,1% și 62,8% din timp în perioadele de 3, 6 și respectiv 12 luni. În grupul de tratament cu enoxaparină / AVK nu a existat o relație clară între nivelul TTR mediu (Timpul în intervalul INR țintă de 2,0 - 3,0) în terțile de dimensiuni egale și incidența TEV recurente (P = 0,932 pentru interacțiune). În cadrul celei mai mari terțile conform centrului, HR pentru rivaroxaban față de warfarină a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,35 - 1,35). Ratele incidenței pentru rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a siguranței(evenimente majore de sângerare sau evenimente nemajore de sângerare dar clinic relevante), precum și rezultatul cu privire la criteriul secundar de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament Tabel 5. Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din faza a III-a Einstein DVT 18 Populația de studiu 3449 de pacienți cu tromboză venoasă acută profundă simptomatică Doza și durata tratamentului Rivaroxaban a 3,6 sau 12 luni N= 1731 Enoxaparină/VKA b 3,6 sau 12 luni N=1718 TEV simptomatică recurentă 36 (2,1 %) 51 (3,0 %) EP simptomatică recurentă 20 (1,2 %) 18 (1 %) TVP simptomatică recurentă 14 (0,8 %) 28 (1,6 %) EP si TVP simptomatice 1 (0,1 %) 0 EP letală/deces unde EP nu poate fi exclusă 4 (0,2 %) 6 (0,3 %) Sângerari majore sau nemajore dar relevante clinic 139 (8,1 %) 138 (8,1 %) Evenimente hemorgice majore 14 (0,8 %) 20 (1,2 %) a Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, timp de 3 săptămâni, urmat de 20 mg o dată pe zi b Enoxaparină timp de cel puțin 5 zile, suprapusă și urmată de VKA * p <0,0001 (non-inferioritate la un HR prespecificat de 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (superioritate) În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban nu este inferior enoxaparinei / AVK pentru rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a eficacității (p = 0,0026 (test pentru non-inferioritate); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a eficacității plus evenimente hemoragice majore) a fost raportat la rata de risc (HR – hazard rate) de 0,849 ((95% IÎ: 0,633 - 1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63% din timpul pentru durata medie de tratament de 215 de zile și 57%, 62% și 65% din timp în perioadele de 3, 6 și 12 luni de tratament. În grupul de tratament cu enoxaparină / AVK nu a existat o relație clară între nivelul TTR mediu (Timpul în intervalul INR țintă de 2,0 - 3,0) în terțile cu dimensiuni egale și incidența TEV recurentă (p = 0,082 pentru interacțiune). În cadrul celei mai mari terțile, conform centrului, HR pentru rivaroxaban față de warfarină a fost de 0,642 (95% IÎ: 0,277-1,484). Ratele incidenței pentru rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore sau nemajore relevante clinic) au fost ușor mai scăzute în grupul tratat cu rivaroxaban (10,3% (249/2412)) decât în grupul tratat cu enoxaparină / AVK (11,4% (274 / 2405)). Incidența rezultatului cu privire la criteriul secundar de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) a fost mai mică în grupul tratat cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât în grupul cu enoxaparină / AVK (2,2% (52/2405)) cu HR 0,493 (95% IÎ: 0,308 - 0,789). Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din studiul de fază III Einstein PE Populația de studiu 4832 de pacienți cu EP simptomatică acută Doza și durata tratamentului Rivaroxaban a 3,6 sau 12 luni N= 2419 Enoxaparină/VKA b 3,6 sau 12 luni N=2413 TEV simptomatică recurentă 50 (2,1%) 44 (0,8%) EP simptomatică recurentă 23 (1,0%) 20 (0,8%) TVP simptomatică recurentă 18 (0,7%) 17 (0,7%) EP si TVP simptomatice 0 2 (< 0,1%) 19 EP letală/deces unde EP nu poate fi exclusă 11 (0,5%) 7 (0,3%) Sângerari majore sau nemajore dar relevante clinic 249 (10,3%) 274 (11,4%) Evenimente hemorgice majore 26 (1,1%) 52 (2,2%) a Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, timp de 3 săptămâni, urmat de 20 mg o dată pe zi b Enoxaparină timp de cel puțin 5 zile, suprapusă și urmată de AVK * p <0,0026 (non-inferioritate la un HR prespecificat de 2,0); HR: 1,123 (0,7493-1,684) A fost efectuată o analiză globală predefinită a rezultatului studiilor Einstein DVT și PE (vezi Tabelul 7), Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din analiza comună a fazei III din studiile Einstein DVT și Einstein PE Populația de studiu 8281 de pacienți cu TVP sau EP simptomatică acută Doza și durata tratamentului Rivaroxaban a 3, 6 sau 12 luni N=4150 Enoxaparin/VKA b 3, 6 sau 12 luni N=4131 TEV simptomatică recurentă 86 (2.1%) 95 (2.3%) EP simptomatică recurentă 43 (1.0%) 38 (0.9%) TVP simptomatică recurentă 32 (0.8%) 45 (1.1%) EP si TVP simptomatice 1 (<0.1%) 2 (<0.1%) EP letală/deces unde EP nu poate fi exclusă 15 (0.4%) 13 (0.3%) Sângerari majore sau nemajore dar relevante clinic 388 (9.4%) 412 (10.0%) Evenimente hemorgice majore 40 (1.0%) 72 (1.7%) a Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, timp de 3 săptămâni, urmat de 20 mg o dată pe zi b Enoxaparină timp de cel puțin 5 zile, suprapusă și urmată de AVK * p <0,0001 (non-inferioritate la un HR prespecificat de 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186) Beneficiul clinic net pre-specificat (rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a eficacității plus evenimentele hemoragice majore) din analiza centralizată a raportat un risc HR de 0,771 ((95% IÎ: 0,614- 0,967), valoarea nominală p = 0,0244). În studiul privind Einstein Extension (vezi Tabelul 8), rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce privește rezultatele cu privire la criteriile principale și secundare de evaluare a eficacității. Pentru cu privire la criteriul principal de evaluare a siguranței(evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidență nesemnificativmai crescută numeric la pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo. Rezultatul cu privire la criteriul secundar de evaluare a siguranței (evenimente majore de sângerare sau nemajore dar clinic relevante) a evidențiat rate mai mari la pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo. Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din studiul de fază III Einstein Extension Populația de studiu 1197 de pacienți cu tratament continuu și prevenirea tromboembolismului venos recurent Doza și durata tratamentului Rivaroxaban a 6 sau 12 luni N=602 Placebo 6 sau 12 luni N=594 TEV simptomatică recurentă 8 (1.3%) 42 (7.1%) EP simptomatică recurentă 2 (0.3%) 13 (2.2%) TVP simptomatică recurentă 5 (0.8%) 31 (5.2%) EP letală/deces unde EP nu poate fi exclusă 1 (0.2%) 1 (0.2%) Evenimente hemorgice majore 4 (0.7%) 0 (0,0%) 20 Sângerari nemajore relevante clinic 32 (5.4%) 7 (1.2%) a Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi * p <0,0001 (superioritate), HR: 0,185 (0,087-0,393) În studiul Einstein Choice (Tabelul 9), rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a eficacității a fost mai mare în cazul administrării de rivaroxaban 20 mg și 10 mg comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg. Rezultatul cu privire la criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) a fost similar la pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 100 mg acid acetilsalicilic. Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din faza III a studiului Einstein Choice Populația de studiu 3396 de pacienți cu tratament continuu pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent Doza Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi N=1107 Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi N=1127 ASA 100 mg o dată pe zi N=1131 Treatment duration median [interquartile range] Durata tratamentului mediu [interval interquartile] 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile TEV simptomatică recurentă 17 (1.5%)* 13 (1.2%)** 50 (4.4%) EP simptomatică recurentă 6 (0.5%) 6 (0.5%) 19 (1.7%) TVP simptomatică recurentă 9 (0.8%) 8 (0.7%) 30 (2.7%) EP letală/deces unde EP nu poate fi exclusă 2 (0.2%) 0 2 (0.2%) TEV simptomatică recurentă, infarct miocardic sau embolie sistemică a sistemului nervos non-central (SNC) 19 (1.7%) 18 (1.6%) 56 (5.0%) Evenimente hemoragice majore 6 (0.5%) 5 (0.4%) 3 (0.3%) Sângerări nemajore relevante clinic 30 (2.7) 22 (2.0) 20 (1.8) TEV simptomatică recurentă sau sângerări majore (beneficiu clinic net) 23 (2.1%) + 17 (1.5%) ++ 53 (4.7%) * p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu ASA 100 mg o dată pe zi; HR = 0,34 (0,20-0,59) ** p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu ASA 100 mg o dată pe zi; HR = 0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi vs ASA 100 mg o dată pe zi; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi vs ASA 100 mg o dată pe zi; HR = 0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (nominal) În plus față de programul EINSTEIN de fază III, un studiu de cohortă prospectiv, neintervențial și deschis a fost efectuat (XALIA) cu adjudecare centrală a rezultatelor, incluzând TEV recurent, sângerări majore și deces. 5142 de pacienți cu TVP acut au fost înrolați pentru a investiga siguranța pe termen lung a rivaroxabanului în comparație cu terapia anticoagulantă standard de tratament în practica clinică. Ratele hemoragiilor majore, 21 TEV recurente și mortalitatea de toate cauzele pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe în ceea ce privește caracteristicile inițiale ale pacientului, inclusiv vârsta, cancerul și insuficiența renală. O analiză stratificată a scorului de propensitate a fost utilizată pentru ajustarea diferențelor de bază măsurate, dar confuzia reziduală poate, totuși, să influențeze rezultatele. Valorile HR ajustate comparativ cu rivaroxabanul și standardul de îngrijire pentru hemoragii majore, VTE recurente și mortalitatea de toate cauzele au fost de 0,77 (95% IÎ 0,40-1,50), 0,91 (95% IÎ 0,54-1,54) și 0,51 (95% IÎ 0,24-1,07), respectiv. Aceste rezultate în practica clinică sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație. Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP si EP. Ratele de evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 – 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii. Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc ridicat Într-un studiu multicentric randomizat, sponsorizat de către investigator, cu obiectiv final nedefinit, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc ridicat pentru evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost încheiat prematur după înscrierea a 120 de pacienți din cauza unui exces de evenimente în rândul pacienților cărora li s-a administrat rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. La 59 de pacienți aleși aleatoriu s-a administrat rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance al creatininei (Cl Cr ) <50 ml / min) și la 61 s-a administrat warfarină (INR 2.0- 3.0). Evenimente tromboembolice au avut loc la 12% dintre pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban (4 accidente vasculare cerebrale ischemice și 3 infarcturi miocardice). Nu s-au raportat evenimente la pacienții tratați cu warfarină. Sângerări majore au avut loc la 4 pacienți (7%) din grupul tratat rivaroxaban și 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenția evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C max ) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului. În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru forma farmaceutică de comprimat la doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C max ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară la valori ale dozelor de până la aproximativ 15 mg administrate o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30 % - 40 %, cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când variabilitatea expunerii este crescută (70 %). Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C max la eliberarea rivaroxaban administrat sub formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea 22 ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată. Biodisponibilitatea (ASC şi C max ) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unui tub gastric, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban. Distribuţie La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V se fiind de aproximativ 50 litri. Metabolizare şi eliminare Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar). Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. Grupe speciale de pacienţi Sex Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei. Greutate corporală diferită Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei. Diferenţe interetnice Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro- americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban. Insuficienţă hepatică Pacienţii adulți cu ciroză cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă 23 renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei < 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Runaplax trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4). Date de farmacocinetică la pacienţi La pacienţii la care se administrează o doză de 10 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru prevenirea TEV, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 101 (7 - 273) şi respectiv 14 (4 – 51) mcg/l. Raport farmacocinetică/farmacodinamie Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul E max . Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi starea de echilibru. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de profilaxie primară a TEV nu au fost stabilite. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de activitatea farmacodinamică exagerată a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În 24 studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Lactoză monohidrat Laurilsulfat de sodiu Hipromeloză Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Filmul comprimatului: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Macrogol Talc Lac de aluminiu galben amurg FCF (E 110) Oxid roşu de fer (E 172). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din folie OPA-Aluminium-PVC/Al Cutii conţinând 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 comprimate filmate. Blistere perforate cu doze unitare din folie OPA-Aluminium-PVC/Al Cutii conţinând 5x1, 10x1, 14x1 comprimate filmate. Blistere cu folie transparentă sau opacă din PVC-PVdC/Al Cutii conţinând 5, 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 comprimate filmate. Blistere perforate cu doze unitare cu folie transparentă sau opacă din PVC-PVdC/Al Cutii conţinând 5x1, 7x1, 10x1, 14x1 comprimate filmate. Flacon PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând desicant (silicagel). Cutii conţinând 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare 25 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu cerințele locale. Zdrobirea comprimatelor Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și dizolvate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică după confirmarea poziționării gastrice a sondei. Apoi, tubul trebuie spălat cu apă. Deoarece absorbția rivaroxabanului depinde de locul de eliberare a substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal de stomac, deoarece aceasta poate duce la o absorbție redusă și, prin urmare, la o expunere redusă la substanța activă. Hrănirea enterală nu este necesară imediat după administrarea comprimatelor de 10 mg. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169ª Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14750/2022/01-38 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2017 Reînnoirea autorizaţiei: Octombrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024