1 AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 14622/2022/01-07 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Spironolactonă Gemax Pharma 25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține spironolactonă 25 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține lactoză 71,25 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă (diametru aproximativ 8,1 mm), inscripționate cu „AD” pe o față și netede pe cealaltă față, având miros slab de mentă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice În abordarea terapeutică a edemului refractar asociat cu insuficiența cardiacă congestivă, cirozei hepatice cu ascită și edem, ascitei neoplazice, sindromului nefrotic, diagnosticul și tratamentul aldosteronismului primar, hipertensiunii arteriale esențiale. Copiii trebuie să fie tratați numai sub îndrumarea unui medic pediatru. Datele disponibile la copii și adolescenți sunt limitate (vezi pct. 5.1 și 5.2). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Insuficiență cardiacă congestivă: Doza uzuală este 100 mg/zi. În cazurile complicate sau severe, doza poate fi crescută treptat până la 200 mg/zi. Când edemul este controlat, doza de întreținere uzuală este de 75 mg/zi până la 200 mg/zi. Insuficiență cardiacă severă în asociere cu terapia standard (clasa III-IV NYHA): Pe baza studiului randomizat de evaluare a spironolactonei, tratamentul în asociere cu terapia standard trebuie inițiat cu o doză de spironolactonă de 25 mg o dată pe zi la pacienții cu potasemie ≤ 5 mEq/l și creatininemie ≤ 2,5 mg/dl. Pacienților care tolerează 25 mg o dată pe zi li se poate crește doza la 50 mg o dată pe zi, după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pacienților care nu tolerează 2 25 mg o dată pe zi li se poate reduce doza prin administrarea unei doze de 25 mg o dată la două zile. Vezi pct. 4.4 pentru informații privind monitorizarea potasiului seric și a creatininei serice. Ciroză hepatică cu ascită și edeme: Dacă raportul urinar Na + /K + este mai mare de 1, se administrează 100 mg/zi. Dacă raportul este mai mic de 1, se administrează de la 200 mg/zi până la 400 mg/zi. Doza de întreținere trebuie stabilită individual. Ascită neoplazică: Doza inițială uzuală este de la 100 mg/zi până la 200 mg/zi. În cazuri severe, doza poate fi crescută treptat până la 400 mg/zi. Când edemul este controlat, doza de întreținere trebuie stabilită individual. Sindrom nefrotic: Doza uzuală este de la 100 mg/zi până la 200 mg/zi. Nu s-a dovedit că spironolactona are efect antiinflamator sau că influențează procesul patologic de bază. Utilizarea sa este recomandată numai dacă glucocorticoizii în monoterapie nu sunt suficient de eficace. Diagnosticul și tratamentul aldosteronismului primar: Spironolactonă Gemax Pharma poate fi utilizat ca test inițial de diagnostic pentru furnizarea de dovezi prezumptive de hiperaldosteronism primar la pacienții cu regim alimentar normal. Testul lung: Spironolactonă Gemax Pharma se administrează în doză zilnică de 400 mg timp de 3 până la 4 săptămâni. Corectarea hipopotasemiei și a hipertensiunii arteriale oferă o dovadă prezumptivă pentru diagnosticul hiperaldosteronismului primar. Testul scurt: Spironolactonă Gemax Pharma se administrează în doză zilnică de 400 mg, timp de 4 zile. Dacă potasiul seric crește în timpul administrării de Spironolactonă Gemax Pharma, dar scade când administrarea de Spironolactonă Gemax Pharma este întreruptă, atunci trebuie luat în considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldoteronism primar. După ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism prin mai multe metode de testare specifice, Spironolactonă Gemax Pharma poate fi administrat în doze zilnice de la 100 mg până la 400 mg în cadrul pregătirii pentru intervenția chirurgicală. Pentru pacienții la care intervenția chirurgicală nu este considerată potrivită, Spironolactonă Gemax Pharma poate fi administrat ca tratament de întreținere pe termen lung la cea mai mică doză eficace determinată individual pentru fiecare pacient. Hipertensiune arterială esențială: Doza uzuală este de la 50 mg/zi până la 100 mg/zi, care, în cazuri complicate sau severe, poate fi crescută treptat până la 200 mg/zi, la intervale de 2 săptămâni. Tratamentul trebuie continuat timp de 2 săptămâni sau mai mult deoarece este posibil să nu apară un răspuns adecvat înainte de această perioadă. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcție de răspunsul pacientului la tratament. Vârstnici Se recomandă inițierea tratamentului cu cea mai mică doză și creșterea treptată a dozelor, după cum este necesar pentru a obține beneficiul maxim. Se recomandă precauție în cazul insuficienței hepatice severe și insuficienței renale severe deoarece acestea pot altera metabolizarea și excreția medicamentului. Copii și adolescenți Doza zilnică inițială trebuie să furnizeze 1-3 mg de spironolactonă per kilogram corp, administrată fracționat. Doza trebuie ajustată în funcție de răspunsul terapeutic și toleranță (vezi pct. 4.3 și 4.4). Copiii trebuie să fie tratați numai sub îndrumarea unui medic pediatru. Datele disponibile la copii și adolescenți sunt limitate (vezi pct. 5.1 și 5.2). Mod de administrare Este recomandată administrarea de Spironolactonă Gemax Pharma o dată pe zi, în timpul mesei. 4.3 Contraindicaţii 3 - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 - Insuficiență renală acută, afectare renală semnificativă, anurie - Boală Addison - Hiperpotasemie - Administrare concomitentă de eplerenonă - Insuficiență renală moderată până la severă la copii și adolescenți. Spironolactonă Gemax Pharma nu trebuie administrat concomitent cu alte diuretice care economisesc potasiul, iar suplimentele cu potasiu nu trebuie administrate de rutină împreună cu Spironolactonă Gemax Pharma, deoarece poate fi indusă hiperpotasemia. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Administrarea concomitentă a spironolactonei cu alte diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, antagoniști ai aldosteronului, heparină, heparină cu greutate moleculară mică sau alte medicamente sau afecțiuni cunoscute că determină hiperpotasemie, suplimente cu potasiu, un regim alimentar bogat în potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu, poate duce la hiperpotasemie severă. Hiperpotasemia poate, de asemenea, să apară la pacienții cu funcție renală afectată. Aceasta poate determina aritmii cardiace, uneori fatale. Administrarea acestui medicament concomitent cu glicozizi cardiotonici sau cu medicamente hipotensoare poate necesita ajustarea dozelor acestor medicamente. În timpul utilizării medicamentului pot apărea creșteri reversibile ale ureei serice, în special în cazul funcției renale afectate. Hiponatremia de diluție poate apărea în asociere cu alte diuretice. Pacienții care sunt tratați cu acest medicament necesită supraveghere regulată cu monitorizarea stării de echilibru hidro-electrolitic. Se recomandă evaluarea periodică a electroliților serici din cauza posibilității apariției hiperpotasemiei, hiponatremiei și a posibilei creșteri tranzitorii a azotemiei (azotul ureic seric, AUS), în special la vârstnici și/sau la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică preexistentă. Acest medicament trebuie utilizat numai cu precauție deosebită la pacienții vârstnici sau la pacienții cu obstrucție potențială a tractului urinar sau cu afecțiuni care le influențează echilibrul electrolitic precar. Spironolactona poate induce ginecomastie și tulburări ale ciclului menstrual. La unii pacienți cu ciroză hepatică decompensată a fost raportată acidoză metabolică hipercloremică reversibilă, de obicei în asociere cu hiperpotasemie, chiar și atunci când funcția renală este normală. Hiperpotasemie la pacienții cu insuficiență cardiacă severă Hiperpotasemia poate fi letală. Este esențială monitorizarea și determinarea potasiului seric la pacienții cu insuficiență cardiacă severă aflați în tratament cu spironolactonă. Trebuie evitată utilizarea altor diuretice care economisesc potasiul. Trebuie evitată utilizarea suplimentelor cu potasiu administrate oral la pacienții cu valori ale potasiului seric >3,5 mEq/l. Se recomandă monitorizarea potasiului și a creatininei la o săptămână după inițierea terapiei sau creșterea dozei de spironolactonă, lunar în primele 3 luni, apoi trimestrial timp de un an, iar apoi la fiecare 6 luni. Tratamentul se va opri sau întrerupe dacă potasiul seric este >5 mEq/l sau creatinina serică >4 mg/dl (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți 4 Diureticele care economisesc potasiul trebuie utilizate cu prudență la copii și adolescenți hipertensivi cu insuficiență renală ușoară, din cauza riscului de hiperpotasemie. (Spironolactona este contraindicată la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă; vezi pct. 4.3). Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Utilizarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că determină hiperpotasemie cu spironolactona poate duce la hiperpotasemie severă. În plus, utilizarea concomitentă de trimetoprim/sulfametoxazol (co-trimoxazol) cu spironolactonă poate duce la hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic. S-a demonstrat că spironolactona crește timpul de înjumătățire al digoxinei. S-a raportat că spironolactona crește concentrația serică a digoxinei și că interferă cu anumite metode de determinare ale concentrațiilor serice ale digoxinei. La pacienții care primesc tratament cu digoxină și spironolactonă, efectul terapeutic va fi monitorizat prin alte teste de laborator decât determinarea concentrațiilor serice ale digoxinei, cu excepția cazului în care s-a demonstrat că metoda de testare utilizată pentru digoxină nu este afectată de tratamentul cu spironolactonă. Dacă se dovedește că este necesar să se corecteze doza de digoxină, pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru a observa efectul crescut sau scăzut al digoxinei. Trebuie evitată administrarea concomitentă a carbenoxolonei sau a sărurilor de litiu. La pacienții cărora li s-a administrat spironolactonă concomitent cu clorură de amoniu sau colestiramină a fost raportată acidoză metabolică datorată hiperpotasemiei. Când se adaugă Spironolactonă Gemax Pharma la schema de tratament apare potențarea efectului altor medicamente diuretice și antihipertensive, astfel încât poate fi necesară reducerea dozei acestora cu aproximativ 50%, ulterior dozele fiind ajustate după cum este necesar. Administrarea concomitentă cu glicozide cardiotonice poate necesita ajustarea dozelor acestor medicamente. Întrucât inhibitorii ECA scad producerea de aldosteron, aceștia nu se vor administra de rutină împreună cu Spironolactonă Gemax Pharma, în special la pacienții cu afectare renală importantă. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cum este aspirina, indometacinul și acidul mefenamic, pot micșora eficacitatea natriuretică a diureticelor, din cauza inhibării sintezei intrarenale a prostagladinelor și, totodată, s-a demonstrat că acestea micșorează și efectul diuretic al spironolactonei. Spironolactona scade reactivitatea vasculară la noradrenalină. Pacienții supuși anesteziei regionale sau generale în timp ce urmează tratament cu Spironolactonă Gemax Pharma trebuie supravegheați cu atenție. Spironolactona îmbunătățește metabolizarea antipirinei. Spironolactona se leagă de receptorii androgenici și poate crește nivelul antigenului specific prostatic (PSA) la pacienții cu cancer de prostată tratați cu abirateronă. Nu se recomandă utilizarea împreună cu abirateronă. În determinările fluorimetrice, spironolactona poate interfera în estimarea compușilor cu caracteristici de fluorescență similare. 5 Spironolactona poate reduce concentrațiile plasmatice de mitotan la pacienții cu carcinom corticosuprarenal tratați cu mitotan și nu trebuie utilizată concomitent cu mitotan. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea spironolactonei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere asociate cu efectele antiandrogenice ale spironolactonei (vezi pct. 5.3). Diureticele pot duce la reducerea perfuziei placentare și, prin urmare, la afectarea creșterii intrauterine și, de aceea, administrarea acestora nu este recomandată în cazul terapiei standard pentru hipertensiune arterială și edem în timpul sarcinii. Spironolactona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial justifică riscul potențial. Alăptarea Canrenona, metabolitul (principal și activ) spironolactonei, se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele spironolactonei asupra nou-născuţilor/sugarilor. Spironolactona nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu spironolactonă, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Spironolactona administrată la femelele de șoarece a redus fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje La unii pacienți au fost raportate somnolență și amețeli. Se recomandă precauție atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, până la stabilizarea răspunsului la tratamentul inițial. 4.8 Reacții adverse Următoarele reacții adverse au fost observate în studiile clinice și raportate în timpul tratamentului cu spironolactonă cu următoarele frecvențe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Tumoră benignă mamară (la bărbați) Tulburări hematologice şi limfatice Agranulocitoză, Leucopenie, Trombocitopenie, Anemie, Purpură, Eozinofilie 6 Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperpotasemie Dezechilibru electrolitic Tulburări psihice Stare de confuzie Modificări ale libidoului Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Cefalee, Somnolență, Ataxie, Letargie Tulburări gastro- intestinale Greață Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale funcției hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, Erupţie cutanată Urticarie Necroliză epidermică toxică (NET), Sindrom Stevens- Johnson, Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), Alopecie, Hipertricoză, Pemfigoid Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Spasme musculare Tulburări renale şi ale căilor urinare Afectare renală acută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Ginecomastie*, Dureri mamare** Tulburări menstruale Impotență Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Stare generală de rău Febră indusă de medicamente * Ginecomastia poate să apară în cursul tratamentului cu spironolactonă. Afecțiunea pare a fi dependentă atât de doză, cât și de durata tratamentului cu spironolactonă, fiind în mod normal reversibilă la întreruperea administrării. În cazuri rare, un anumit grad de mărire a sânilor poate persista și după oprirea tratamentului. **În studiile clinice, au fost raportate dureri la nivelul sânului, mai frecvent la bărbați decât la femei. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 7 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul acut se poate manifesta prin somnolență, confuzie mentală, greață, vărsături, amețeli, diaree sau erupție cutanată maculo-papuloasă sau eritematoasă. Poate să apară deshidratarea. Pot fi induse hiponatremia sau hiperpotasemia, dar este puțin probabil ca aceste efecte să fie asociate cu supradozajul acut. Simptomele de hiperpotasemie se pot manifesta ca parestezie, slăbiciune, paralizie flască sau spasme musculare și se pot diferenția clinic de hipopotasemie cu dificultate. Modificările electrocardiografice exprimă cele mai precoce și specifice semne ale dezechilibrului valorilor potasiului seric. Nu a fost identificat niciun antidot specific. Se va întrerupe administrarea spironolactonei. Se poate anticipa ameliorarea stării generale odată cu întreruperea administrării medicamentului. Se recomandă măsuri generale de susținere cu înlocuirea lichidelor și a electroliților pierduți. Pentru readucerea la normal a valorilor crescute ale potasiului se reduce aportul de potasiu, se administrează diuretice care elimină potasiul și glucoză intravenos, tamponată cu insulină obișnuită, sau rășini schimbătoare de ioni administrate pe cale orală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: diuretice care economisesc potasiul, codul ATC: C03DA01 Mecanism de acţiune Spironolactona, antagonist competitiv al aldosteronului, crește excreția de sodiu în timp ce reduce eliminarea de potasiu la nivelul tubului renal distal. Are o acțiune graduală și de lungă durată, cu atingerea răspunsului maxim în general după 2 până la 3 zile de tratament. De obicei, asocierea spironolactonei cu un diuretic obișnuit, cu efect pe tubul renal proximal, intensifică diureza fără pierderi excesive de potasiu. Eficacitate și siguranță clinică Insuficienţă cardiacă severă Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei a fost un studiu multinațional, dublu-orb, efectuat pe 1663 pacienți având o fracție de ejecție ≤35%, cu antecedente de insuficiență cardiacă clasa IV NYHA în ultimele 6 luni și insuficiență cardiacă clasa III-IV NYHA la momentul randomizării. Tuturor pacienților li s-a cerut să includă în tratament un diuretic de ansă și, dacă tolerează, un inhibitor ECA. Pacienții cu valori inițiale ale creatininei serice >2,5 mg/dl sau cu o creștere recentă de 25% a creatininei sau cu valori inițiale ale potasiului seric >5 mEq/l au fost excluși din studiu. Pacienții au fost randomizați 1:1 cu spironolactonă 25 mg administrată oral în doză zilnică unică sau cu placebo. Pacienților care au tolerat doza de 25 mg o dată pe zi li s-a crescut doza la 50 mg o dată pe zi, conform recomandărilor clinice. Pacienților care nu au tolerat doza de 25 mg o dată pe zi li s-a redus doza la 25 mg o dată la două zile. Obiectivul final principal al acestui studiu a fost timpul până la deces, indiferent de cauză. Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei a fost încheiat mai devreme, după o perioadă de urmărire medie de 24 luni, datorită beneficiului semnificativ în ceea ce privește riscul de deces detectat de o analiză intermediară planificată. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo (p<0,001; 95% interval de încredere 18% - 40%). Spironolactona a redus riscul de deces cardiac, în principal de moarte subită și de deces cauzat de insuficiență cardiacă progresivă cu 31% comparativ cu placebo (p <0,001; 95% interval de încredere 18% - 42%). De asemenea, spironolactona a redus și riscul de spitalizare din cauze cardiace (definit ca agravare a insuficienței cardiace, angină, aritmii ventriculare sau infarct miocardic) cu 30% (p<0,001; 95% interval de încredere 18% - 41%). Modificările la nivel de clasă NYHA au fost mai favorabile în cazul 8 spironolactonei: în grupul cu spironolactonă, clasa NYHA la finalul studiului s-a îmbunătățit la 41% dintre pacienți și s-a agravat la 38%, comparativ cu îmbunătățirea la 33% și agravarea la 48% din grupul placebo (p<0,001). Copii și adolescenți Există o lipsă de informații consistente provenind din studiile clinice realizate cu spironolactonă la copii. Aceasta rezultă din mai mulți factori: numărul mic de studii efectuate la copii și adolescenți, utilizarea spironolactonei în asociere cu alte medicamente, numărul mic de pacienți evaluați în fiecare studiu și diferitele indicații studiate. Recomandările privind dozele la copii și adolescenți se bazează pe experiența clinică și pe studiile de caz documentate în literatura științifică. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Spironolactona este bine absorbită pe cale orală și este metabolizată în principal la metaboliți activi: metaboliți care conțin sulf (80%) și parțial canrenonă (20%). Deși timpul de înjumătățire plasmatic al spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de înjumătățire plasmatic al metaboliților activi este mai lung (variind între 2,8 și 11,2 ore). Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date farmacocinetice cu privire la utilizarea medicamentului la copii și adolescenți. Recomandările privind dozele la copii și adolescenți se bazează pe experiența clinică și pe studiile de caz documentate în literatura științifică. 5.3 Date preclinice de siguranță S-a demonstrat că spironolactona este tumorigenă la șobolan atunci când este administrată în doze mari, pe o perioadă lungă de timp. Semnificația acestor constatări în ceea ce privește utilizarea clinică nu este cunoscută. Datele non-clinice nu au evidențiat efecte teratogene, dar toxicitatea embrio-fetală a fost observată la iepure, iar un efect antiandrogenic la puii de șobolan a generat îngrijorări cu privire la posibilele reacții adverse asupra dezvoltării genitale masculine. La șobolan, s-a constatat că spironolactona crește durata ciclului estral, iar la șoarece spironolactona a inhibat ovulația și implantarea, scăzând astfel fertilitatea. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Hidrogenofosfat de calciu Povidonă K 25 Ulei de mentă Talc Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film: Hipromeloză 2910 Macrogol 400 Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 9 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PVC/Al, cutie din carton. Mărimi de ambalaj: 10, 20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gemax Pharma s.r.o. Na Florenci 2116/15 Nové Město 110 00 Praga 1 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14622/2022/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2022. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2025