AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10381/2017/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului Anexa 2 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lamivudină/Zidovudină Aurobindo 150 mg/300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, în formă de capsulă modificată, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană adâncă între litera “J” și numărul “59”, pe una dintre feţe și cu o linie mediană adâncă pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 17,2 mm X 8,15 mm. Linia mediană este pentru a diviza comprimatul în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este indicat în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) (vezi pct. 4.2). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în tratarea infecţiei cu HIV. Lamivudină/Zidovudină Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente. Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobit(e). În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, comprimatele pot fi sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2). Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de un comprimat de două ori pe zi. Copii cu greutatea cuprinsă între 21 kg şi 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de jumătate de comprimat administrat oral dimineaţa şi un comprimat întreg administrat oral seara. Copii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi 21 kg: doza recomandată Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de jumătate de comprimat administrat oral de două ori pe zi. 1 Schema de tratament pentru copiii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi 30 kg s-a bazat iniţial pe modelul farmacocinetic şi a fost susţinută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină şi zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la zidovudină, trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranţa la aceşti pacienţi. În cazul apariţiei intoleranţei gastro-intestinale, la pacienţii cu greutatea de 21-30 kg poate fi utilizată o schemă de tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de trei ori pe zi, în încercarea de a îmbunătăţi tolerabilitatea. Comprimatele de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de 14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La aceşti pacienţi, trebuie administrate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate , conform recomandărilor cu privire la doze ale acestor medicamente. Pentru aceşti pacienţi şi pentru pacienţii care au dificultăţi în înghiţirea comprimatelor, sunt disponibile lamivudină şi zidovudină sub formă de soluţii orale . Pentru situaţiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din compoziția Lamivudină/Zidovudină Aurobindo sau reducerea dozelor, sunt disponibile lamivudină şi zidovudină ca medicamente separate, sub formă de comprimate/capsule şi soluţie orală. Insuficienţă renală: concentraţiile plasmatice de lamivudină şi zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală din cauza scăderii clearance-ului (vezi pct.4). De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestor medicamente, la pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 30 mL/min) se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente. Insuficienţă hepatică: datele limitate de la pacienţii cu ciroză sugerează că la pacienţii cu insuficienţă hepatică poate apărea acumularea de zidovudină, din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare. Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este afectată semnificativ de către disfuncţia hepatică. Cu toate acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente. Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii concentraţiei de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 109/L (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, trebuie utilizate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente. Dozele la vârstnici: nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauţie specială la această categorie de pacienţi, din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Zidovudina este contraindicată la pacienţii cu număr de leucocite sub valoarea normală (<0,75 x 109/l) sau cu concentraţii scăzute de hemoglobină (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l). De aceea, Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este contraindicat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2 La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale relevante, atât pentru lamivudină, cât şi pentru zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare relevante pentru combinația Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. În cazurile în care este necesară ajustarea dozelor, se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate (vezi pct. 4.2). În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente. Trebuie evitată administrarea stavudinei concomitent cu zidovudină (vezi pct. 4.5). Infecţii oportuniste: pacienţii cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Aurobindo sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui medic specializat în tratarea infecţiei cu HIV. Reacţii adverse hematologice: la pacienţii trataţi cu zidovudină se poate aştepta apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei secundară neutropeniei). Acestea apar mai frecvent în cazul administrării de doze mari de zidovudină (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în special la cei cu boală HIV în stadii avansate. De aceea, parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.3) la pacienţii trataţi cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. Aceste efecte hematologice nu sunt observate de obicei înainte de patru până la şase săptămâni de terapie. La pacienţii cu boală HIV simptomatică, în stadii avansate , se recomandă, în general, efectuarea de analize sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe lună după aceea. La pacienţii cu boală HIV în stadii iniţiale, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de starea generală a pacientului, analizele de sânge pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o dată pe lună până la o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo sau la pacienţii cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene, de exemplu, cu concentrații de hemoglobină <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 109/l (vezi pct. 4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, trebuie utilizate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente. Pancreatită: la pacienţii trataţi cu lamivudină şi zidovudină au apărut rareori cazuri de pancreatită. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri au fost determinate de tratamentul antiretroviral sau de boala HIV preexistentă. Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau valori anormale ale parametrilor de laborator, sugestive pentru diagnosticul de pancreatită. Acidoză lactică: în timpul utilizării zidovudinei a fost raportată apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlactacidemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare generală de rău nespecifică, scădere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie accelerată şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară). Acidoza lactică are o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală. Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament. Tratamentul cu zidovudină trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei metabolice sau lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor serice ale aminotransferazelor. 3 Este necesară precauţie în cazul administrării de zidovudină la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, aflaţi în tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie cu risc special. Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent. Disfuncţii mitocondriale după expunerea în uter: analogii nucleozidici şi nucleotidici pot avea impact asupra funcției mitocondriale, cu un grad variabil, care este mult mai pronunțat pentru stavudină, didanozină și zidovudină. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la copii cu HIV negativ expuși în uter și/sau după naștetre la analogii nucleozidici; acestea au fost predominante la tratamentele cu medicamentele ce conțineau zidovudină. Cele mai importante reacții adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburări metabolice (hiperlactemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost de cele mai multe ori tranzitorii. Tulburările neurologice au fost raportate rar (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Nu se cunoaște deocamdată dacă asemenea tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste evenimente trebuie luate în considerare la orice copil expus în uter la analogi nucleozidici și nucleotidici, care prezintă simptome clinice severe de etiologie necunoscută, în particular, de tip neurologic. Aceste semne neurologice nu influențează recomandările naționale pentru utilizarea terapiei antiretrovirale la gravide pentru prevenirea pe verticală a transmiterii HIV. Lipoatrofie: tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu pierdere a grăsimii subcutanate, care a fost legată de toxicitatea mitocondrială. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt legate de expunerea cumulativă. Această pierdere a grăsimii, care e cea mai evidentă la nivelul feței, membrelor și feselor, poate să nu fie reversibilă în momentul trecerii la schema liberă de tratament cu zidovudină. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru semnele de lipoatrofie în timpul tratamentului cu zidovudină și medicamente care conțin zidovudină (combinații de tip lamivudină/zidovudină și lamivudină/zidovudină/abacavir). În caz de suspiciune de dezvoltare de lipoatrofie, tratamentul trebuie schimbat la unul alternativ. Greutate și parametrii metabolici: o creștere a greutății și concentrațiilor plasmatice de glucide și lipide pot să apară în timpul tratamentului cu antiretrovirale. Asemenea modificări pot fi induse, în parte, de controlul bolii și stilului de viață. Pentru modificarea lipidemiei, există în unele cazuri dovezi cu privire la efectul tratamentului, în timp ce creșterea în greutate nu are dovezi evidente legate de orice particularitate a tratamentului. Pentru monitorizarea glicemie și lipidemiei, valorile de referință sunt conforme cu ghidurile de tratament pentru HIV. Modificările lipidemiei trebuie abordate în funcție de starea clinică. Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie în cadrul infecțiilor reziduale sau asimptomatice cu microorganisme patogene oportuniste , care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravare a simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu Citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (cunoscută iniţial sub numele de pneumonie cu Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. De asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună, a fost raportată declanșarea de boli autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) ; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot să apară la câteva luni de la iniţierea tratamentului. Afecţiuni hepatice: în cazul în care lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi virusul hepatitic B (VHB), în RCP-ul pentru lamivudină sunt disponibile informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B. 4 Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea zidovudinei la pacienţii cu boli hepatice preexistente importante. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultaţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente. În cazul în care la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B se întrerupe administrarea Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a markerilor de replicare virală a VHB, pe o perioadă de 4 luni, deoarece întreruperea administrării lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei. Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau temporară a tratamentului. Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C: nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5). Osteonecroză: chiar dacă etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Lamivudină/Zidovudină Aurobindo nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină sau cu medicamente care conţin emtricitabină. Administrarea concomitentă de lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Administrarea la subiecți cu insuficiență renală moderată: Pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Aurobindo pot prezenta o expunere la lamivudină (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare, comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei ≥50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranța din studii randomizate, controlate, de comparare a Lamivudină/Zidovudină Aurobindo cu componentele individuale la pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudină. În studiile inițiale pentru acordarea autorizației de punere pe piață, în cazul administrării de lamivudină în asociere cu zidovudină, expunerile mai mari la lamivudină au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologică (neutropenie și anemie), deși întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportată la <1% dintre subiecți. Este posibil să apară și alte evenimente adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburări gastro-intestinale și hepatice). Pacienții cu valori persistente ale clearance-ului creatininei între 30 și 49 ml/min tratați cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie să fie monitorizați pentru apariția evenimentelor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, în special pentru toxicitățile hematologice. În cazul apariției sau agravării neutropeniei sau anemiei, este indicată ajustarea dozei de lamivudină, conform informațiilor de prescriere pentru lamivudină, ceea ce nu se poate realiza cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie întrerupt și trebuie utilizate componentele individuale pentru asigurarea schemei terapeutice. Lamivudină/Zidovudină Aurobindo conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu n (23mg) per comprimat, ceea ce înseamnă practic ”fără sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 5 Lamivudină/Zidovudină Aurobindo conţine lamivudină şi zidovudină; prin urmare, orice interacţiune identificată pentru fiecare substanţă activă în parte, poate să apară şi în cazul utilizării Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. Studiile clinice au demonstrat că nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic între lamivudină şi zidovudină. Zidovudina este metabolizată în principal de către enzimele UGT; administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT poate modifica expunerea la zidovudină. Lamivudina este eliminată renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă de lamivudină cu inhibitori ai TCO sau cu medicamente nefrotoxice poate creşte expunerea la lamivudină. Lamivudina şi zidovudina nu sunt metabolizate semnificativ de către izoenzimele citocromului P450 (cum sunt CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem enzimatic. Prin urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitorii de protează, analogii non-nucleozidici şi alte medicamente metabolizate de principalele izoenzime ale citocromului P450, este scăzut. Au fost efectuate studii de interacţiune numai la adulţi. Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu este exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate. Medicamente clasificate în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Modificare medie geometrică (%) (Mecanism posibil) Recomandare cu privire la administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE Didanozină/Lamivudină Didanozină /Zidovudină Stavudină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Combinaţia nu este recomandată. Stavudină/Zidovudină Antagonismul in vitro al activităţii anti-HIV între stavudină şi zidovudină poate determina scăderea eficacităţii ambelor medicamente. Interaţiunea nu a fost studiată. Deoarece sunt disponibile date limitate, importanţa clinică este Zidovudină ASC ↑33% necunoscută. Atovaquonă ASC ↔ Interaţiunea nu a fost studiată. Lamivudină/Zidovudină Zidovudină ASC 12% MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE Atovaquonă/Lamivudină Atovaquonă/Zidovudină (750 mg de două ori pe zi, după masă/200 mg de trei ori pe zi) Claritromicină/Lamivudină Claritromicină/Zidovudină (500 mg de două ori pe zi/100 mg la interval de 4 ore) Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudină (160 mg/800 mg o dată pe zi, timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Zidovudină Lamivudină: ASC ↑40% Trimetoprim: ASC ↔ Sulfametoxazol: ASC ↔ (inhibare a transportorilor cationici organici) Interacţiunea nu a fost studiată. Aurobindo trebuie administrat la cel puţin 2 ore diferenţă de claritromicină. Nu este necesară ajustarea dozei de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Când administrarea concomitentă cu cotrimoxazol este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Administrarea de doze mari de trimetoprim/sulfametoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu 6 ANTIFUNGICE Fluconazol/Lamivudină Interaţiunea nu a fost studiată. Fluconazol/Zidovudină (400 mg o dată pe zi/200 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑74% (Inhibarea UGT) Pneumocystis jirovecii (PPC) şi toxoplasmozei nu a fost studiată şi trebuie evitată. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică nu este cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIILOR CU MICOBACTERII Rifampicină/Lamivudină Rifampicină/Zidovudină (600 mg o dată pe zi/200 mg de trei ori pe zi) ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital/Lamivudină Fenobarbital/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a Zidovudină ASC 48% (Inducere a UGT) recomanda ajustarea dozei. recomanda ajustarea dozei. Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a Interacţiunea nu a fost studiată. Este posibilă o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice de zidovudină prin inducerea UGT. Interacţiunea nu a fost studiată. Monitorizarea concentraţiilor Fenitoină ASC ↑ Interacţiunea nu a fost studiată. Fenitoină/Lamivudină Fenitoină/Zidovudină Acid valproic/Lamivudină Acid valproic/Zidovudină (250 mg sau 500 mg de trei ori pe zi/100 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑80% (Inhibarea UGT) plasmatice de fenitoină. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică nu este cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). Nu este necesară ajustarea dozei. ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H1) Interacţiunea nu a fost studiată. Ranitidină/Lamivudină Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Ranitidina se elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali. Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei. Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Cimetidina se elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali. Interacţiunea nu a fost studiată. Ranitidină/Zidovudină Cimetidină/Lamivudină Nu este necesară ajustarea dozei. Cimetidină/Zidovudină CITOTOXICE Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei, ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de 7 Ca urmare, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4). OPIOIDE Metadonă/Lamivudină Metadonă/Zidovudină (30 până la 90 mg o dată pe zi /200 mg la interval de 4 ore) URICOZURICE Probenecid/Lamivudină Probenecid/Zidovudină (500 mg de patru ori pe zi/2mg/kg de trei ori pe zi) ALTELE Soluție de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / Lamivudină asociere, în condiții clinice. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. Interacţiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, Zidovudină ASC ↑43% semnificaţia clinică nu este Metadonă ASC ↔ cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). Necesitatea ajustării dozei de metadonă este puţin probabilă la majoritatea pacienţilor; ocazional poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. Interaţiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, Zidovudină ASC ↑106% semnificaţia clinică nu este (Inhibare a UGT) cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). Doză unică de lamivudină soluție orală 300 mg Lamivudină: ASC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. Când este posibil, evitați administrarea cronică concomitentă a Lamivudină/Zidovudină cu medicamente care conține sorbitol sau alți poli-alcooli cu acțiune osmotică sau alcooli monozaharidici (de exemplu, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luați în considerare mult mai frecvent monitorizarea încărcăturii virale a HIV-1 când coadministrarea cronică nu poate fi evitată. Abrevieri ↑ = Creştere; = Scădere; ↔ = nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp; Cmax=concentraţia plasmatică maximă observată; Cl/F=clearance-ul oral aparent S-a raportat exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina a făcut parte din schema de tratament pentru HIV, deşi nu se cunoaşte mecanismul exact. Administrarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină nu este recomandată, din cauza riscului crescut de anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament combinată ART, în cazul în care aceasta este deja stabilită. Acest lucru este deosebit de important la pacienţii cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină. 8 Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresiv (de exemplu pentamidină administrată sistemic, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse la zidovudină. Dacă tratamentul concomitent cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo şi oricare dintre aceste medicamente este necesar, se recomandă mare atenţie în monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, doza unuia sau mai multor medicamente trebuie redusă. Datele limitate obţinute din studiile clinice nu indică un risc semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse la zidovudină în cazul administrării concomitente cu cotrimoxazol (vezi informaţiile de mai sus privind interacţiunile, referitoare la administrarea concomitentă de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină sub formă de aerosoli, pirimetamină şi aciclovir la doze administrate în profilaxie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Ca regulă generală, când se decide utilizarea de medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi din experienţa clinică la gravide. În cazul de faţă, utilizarea zidovudinei în monoterapie, la gravide, cu tratament ulterior la nou-născuţi, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Un număr crescut de date referitoare la gravide (mai mult de 3000 expuneri în primul trimestru de sarcină, din care 2000 de expuneri atât la lamivudină cât şi la zidovudină) tratate cu lamivudină sau zidovudină nu au indicat toxicitate malformativă. Având în vedere numărul mare de date obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil. Substanţele active din compoziția Lamivudină/Zidovudină Aurobindo pot inhiba replicarea ADN-ului celular şi, într-un studiu la animale s-a dovedit că zidovudina traversează placenta și este carcinogenă (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. La pacientele cu infecție concomitentă cu virusul hepatic tratate cu medicamente care conţin lamivudină, cum este Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, şi care rămân gravide în cursul terapiei, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină. Disfuncţia mitocondrială: in vitro şi in vivo s-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la feţi/nou-născuţi HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4). Alăptarea Atât lamivudina cât şi zidovudina au fost excretate în laptele matern, în concentraţii similare celor plasmatice. În cazul tratamentului pentru infecția cu HIV, datele provenite de la mai mult de 200 de perechi mame-copii, au arătat concentrații plasmatice ale lamivudinei la copii alăptați de mamele tratate pentru infecția cu HIV foarte scăzute ((< 4% concentrații plasmatice materne) și care scad progresiv până la valori nedectabile în momentul în care copii alăptați ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile în ceea ce privește siguranța lamivudinei atunci când este administrată la copii cu vârste sub trei luni. După administrarea unei doze unice de 200 mg zidovudină la femeile infectate cu HIV, concentrația medie a zidovudinei a fost similară în laptele matern și plasmă. Se recomandă ca femeile care sunt purtătoare de HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV. 9 Fertilitatea Studiile la şobolani masculi şi femele, au evidenţiat că nici lamivudina, nici zidovudina nu afectează fertilitatea. Nu există date privind influenţa lor asupra fertilităţii femeilor. La bărbaţi, nu s-a demonstrat că zidovudina poate afecta numărul, morfologia sau motilitatea spermatozoizilor. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse S-a raportat apariţia de reacţii adverse în timpul tratamentului infecţiei cu HIV cu lamivudină şi zidovudină, administrate separat sau în asociere. În cazul multora dintre aceste evenimente nu este clar dacă sunt legate de lamivudină, de zidovudină, de numeroasele medicamente utilizate pentru tratamentul bolii HIV sau dacă sunt rezultatul evoluţiei bolii preexistente. Deoarece Lamivudină/Zidovudină Aurobindo conţine lamivudină şi zidovudină, se aşteaptă ca tipul şi severitatea reacţiilor adverse să fie cele asociate cu fiecare substanță activă în parte. Nu există dovezi de toxicitate suplimentară în cazul administrării concomitente a celor două substanțe active. În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu pierderea de grăsime subcutanată, foarte evidentă la nivelul feței, membrelor și feselor. Pacienții tratați cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie examinați frecvent și întrebați despre semnele de lipoatrofie. Atunci când sunt observate asemenea semne, tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo nu mai trebuie continuat (vezi pct. 4.4). În timpul terapiei antiretrovirale, greutatea, glicemia și lipidemia pot crește (vezi pct. 4.4). Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor asimptomatice sau reziduale cu microorganisme patogene oportuniste. De asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună, a fost raportată declanșarea unor boli autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) ; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Lamivudină Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: Neutropenie şi anemie (ambele ocazional severe), trombocitopenie Foarte rare: Aplazie eritrocitară pură Tulburări de nutriție și metabolism Foarte rare: acidoză lactică 10 Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Foarte rare: Cefalee, insomnie Neuropatie periferică (sau parestezii) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Tuse, simptome nazale Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Rare: Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree Pancreatită, creşteri ale amilazei serice Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (AST, ALT). Rare: Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Rare: Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie Angioedem Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Rare: Artralgii, tulburări musculare Rabdomioliză Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Fatigabilitate, stare generală de rău, febră Zidovudină Profilul reacţiilor adverse este similar la adulţi şi adolescenţi. Cele mai grave reacţii adverse includ anemia (care poate necesita transfuzii de sânge), neutropenia şi leucopenia. Acestea apar mai frecvent în cazul administrării de doze mari (1200–1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu boală HIV în stadii avansate (mai ales în cazurile cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi, în special, la pacienţii cu număr de celule CD4 sub 100 /mm3 (vezi pct. 4.4). De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la acei pacienţi la care numărul de neutrofile, concentraţia hemoglobinei şi concentraţia serică de vitamina B12 au fost scăzute în momentul iniţierii terapiei cu zidovudină. Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descreşterii gravităţii în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă. Tulburări hematologice şi limfatice Anemie, neutropenie şi leucopenie Frecvente: Mai puţin frecvente: Trombocitopenie şi pancitopenie (cu hipoplazie medulară) Aplazie pură a seriei eritrocitare Rare: Anemie aplastică Foarte rare: Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: Acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie Tulburări psihice Rare: Anxietate şi depresie Tulburări ale sistemului nervos 11 Foarte frecvente: Frecvente: Rare: Cefalee Ameţeli Insomnie, parestezii, somnolenţă, pierdere a acuităţii mentale, convulsii Tulburări cardiace Rare: Cardiomiopatie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Dispnee Rare: Tuse Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Greaţă Vărsături, dureri abdominale şi diaree Flatulenţă Pigmentare a mucoasei bucale, modificări ale gustului şi dispepsie. Pancreatită Tulburări hepatobiliare Frecvente: Rare: Creştere a concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice şi bilirubinei Tulburări hepatice, cum este hepatomegalie severă cu steatoză Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie şi prurit Rare: Pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Mialgie Mai puţin frecvente: Miopatie Tulburări renale şi ale căilor urinare Polakiurie Rare: Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: Ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Stare generală de rău Febră, durere generalizată şi astenie Frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal Datele disponibile din studiile deschise şi cele controlate cu placebo indică faptul că incidenţa senzaţiei de greaţă şi a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent scade, de obicei, pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu zidovudină. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 12 Există o experienţă limitată referitoare la supradozajul cu lamivudină/zidovudină. Nu au fost identificate simptome sau semne specifice ca urmare a supradozajului acut cu zidovudină sau lamivudină, în afara celor deja enumerate ca reacţii adverse. În cazul apariţiei supradozajului, pacientul trebuie monitorizat pentru a identifica apariţia semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, în funcţie de caz, va fi iniţiat tratamentul de susţinere standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru. Hemodializa şi dializa peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, însă cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat. Pentru mai multe detalii, medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru lamivudină şi zidovudină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale utilizate pentru tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), combinaţii, codul ATC: J05AR01. Lamivudina şi zidovudina sunt analogi nucleozidici care acţionează împotriva HIV. În plus, lamivudina are acţiune împotriva virusului hepatitic B (VHB). Ambele medicamente sunt metabolizate intracelular la formele lor active, lamivudină 5’ – trifosfat (TP), respectiv zidovudină 5’ – TP. Principalul lor mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei inverse virale. Lamivudina-TP şi zidovudina-TP au acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro; lamivudina este, de asemenea, activă împotriva izolatelor clinice de HIV rezistente la zidovudină. Nu au fost observate efecte antagonice in vitro între lamivudină și alte antiretrovirale (substanțe testate: abacavir, didanozină și nevirapină). Nu au fost observate efecte antagonice in vitro între zidovudină și alte antiretrovirale (substanțe testate: abacavir, didanozină și alfa-interferon) Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că izolatele virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este încă bine stabilită. Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într- adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu analogi ai inhibitorilor nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT) la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil. În cadrul medicamentelor antiretrovirale, rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavirul îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină, care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < de 4 ori a sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile, în funcţie de factorii metodologici. Lamivudina prezintă citotoxicitate mică faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule precursoare de la nivelul măduvei 13 osoase hematogene, in vitro. Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte şi zidovudina) este bine cunoscută şi este dată de acumularea în etape succesive de până la 6 mutaţii specifice ale reverstranscriptazei HIV la nivelul codonilor 41, 67, 70, 210, 215 şi 219. Virusurile dobândesc rezistenţă fenotipică la analogii de timidină prin combinarea mutaţiilor de la nivelul codonilor 41 şi 215 sau prin acumularea a cel puţin patru din cele şase mutaţii. Doar aceste mutaţii legate de analogii de timidină nu determină un nivel crescut de rezistenţă încrucişată cu alţi analogi nucleozidici, permiţând utilizarea ulterioară a oricărui alt inhibitor de reverstranscriptază aprobat. Două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la medicamente, prima caracterizată prin mutaţiile reverstranscriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151, iar cea de-a doua implicând mutaţia T69S împreună cu inserţia unei perechi de 6 baze în aceeaşi poziţie, duc la rezistenţă fenotipică la AZT precum şi la alţi INRT aprobaţi. Oricare dintre aceste două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la analogi nucleozidici limitează drastic opţiunile terapeutice viitoare. Experienţa clinică În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în combinaţie cu zidovudina reduce încărcarea virală cu HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD4. Datele referitoare la criteriile finale clinice indică faptul că lamivudina în combinaţie cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii. Lamivudina şi zidovudina au fost utilizate pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non nucleozidici de reverstranscriptază). S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând lamivudină este eficace la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu antiretrovirale, precum şi la pacienţii care sunt infectaţi cu virusuri care conţin mutaţii M184V. Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina împreună cu zidovudina întârzie apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu antiretrovirale. Subiecţii care au fost trataţi cu lamivudină şi zidovudină, cu sau fără asocierea altor terapii antiretrovirale, şi care erau deja infectaţi cu virus cu mutaţii M184V, au prezentat, de asemenea, o întârziere în ceea ce priveşte apariţia mutaţiilor care conferă rezistenţă la zidovudină şi stavudină (Mutaţii legate de analogii de timidină; MAT). Legătura dintre sensibilitatea HIV la lamivudină şi zidovudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine lamivudină/zidovudină este încă în curs de investigare. De asemenea, s-a demonstrat că lamivudina administrată în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii referitoare la studiile clinice, vezi informaţiile de prescriere pentru lamivudină). Însă, pentru tratamentul infecţiei cu HIV, s-a dovedit eficace numai o doză zilnică de lamivudină de 300 mg (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale). Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Lamivudina şi zidovudina sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal de 80-85%, iar a zidovudinei de 60-70%. Un studiu de bioechivalenţă a comparat administrarea Lamivudină/Zidovudină Aurobindo cu administrarea concomitentă a comprimatelor separate care conțin lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg. A fost studiat, de asemenea, efectul alimentelor asupra ratei şi gradului de absorbţie. S-a demonstrat că medicamentul Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, în cazul administrării în condiţii de 14 repaus alimentar, este bioechivalent cu comprimatele separate care conțin lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg. După administrarea unei doze unice de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo la voluntari sănătoşi, valorile medii ale Cmax (VC) de lamivudină şi zidovudină au fost de 1,6 μg/ml (32%), respectiv 2,0 μg/ml (40%), iar valorile corespondente pentru ASC au fost de 6,1 μg·oră/ml (20%), respectiv 2,4 μg·oră /ml (29%). Valorile mediane (intervalul) ale tmax pentru lamivudină şi zidovudină au fost de 0,75 (0,50–2,00) ore, respectiv de 0,50 (0,25–2,00) ore. Gradul de absorbţie a lamivudinei şi zidovudinei (ASC) şi estimările timpului de înjumătăţire plasmatică după administrarea Lamivudină/Zidovudină Aurobindo împreună cu alimente au fost similare comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, deşi ratele de absorbţie (Cmax, tmax) au fost mai scăzute. Pe baza acestor date, Lamivudină/Zidovudină Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente. Administrarea comprimatelor sfărâmate împreună cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este de aşteptat să aibă un impact asupra proprietăților farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice, presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat. Distribuţie În urma studiilor cu administrare intravenoasă a lamivudinei şi zidovudinei, volumul mediu aparent de distribuţie este de 1,3 l/kg, respectiv de 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor folosite în terapie şi se leagă puţin de proteina plasmatică majoră albumina (legare <36% de albumina serică în studiile in vitro). Legarea zidovudinei de proteinele plasmatice este între 34% şi 38%. În cazul Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, nu sunt de anticipat interacţiuni care presupun deplasarea de pe proteinele transportoare. Datele evidenţiază faptul că lamivudina şi zidovudina pătrund la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi ajung în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12, respectiv de 0,5. Gradul real de pătrundere al lamivudinei la nivelul sistemului nervos central şi legătura cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute. Metabolizare Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor medicamentoase metabolice ale lamivudinei cu alte substanţe este mică, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării în proporţie mică de proteinele plasmatice. Glucuronoconjugatul 5’ al zidovudinei este metabolitul principal, atât la nivel plasmatic cât şi urinar, reprezentând aproximativ 50-80% din doza administrată eliminată pe cale renală. 3’- amino 3’- deoxitimidina (AMT) a fost identificată ca metabolit al zidovudinei după administrarea intravenoasă. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este cuprins între 18 şi 19 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră şi kg, fiind predominant renal (>70%) prin intermediul sistemului organic cationic de transport. Studiile la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. La pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 30 mL/min este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2). În studiile cu administrare intravenoasă de zidovudină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 1,1 ore şi clearance-ul mediu sistemic a fost de 1,6 L/oră şi kg. Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 L/oră şi kg, indicând filtrare glomerulară şi secreţie renală tubulară activă. Concentraţiile plasmatice de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală în stadii avansate de. 15 Farmacocinetica la copii: la copiii cu vârsta peste 5-6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar celui de la adulţi. Zidovudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi, în cazul tuturor dozelor studiate la adulţi şi copii, biodisponibilitatea a fost cuprinsă între 60-74%, cu o medie de 65%. Concentraţia plasmatică maximă Cmax a fost de 4,45 µM (1,19 µg/ml) după o doză de 120 mg zidovudină (sub formă de soluţie)/m2 suprafaţă corporală şi de 7,7 µM (2,06 µg/ml) la o doză de 180 mg/m2 suprafaţă corporală. Dozele de 180 mg/m2 administrate la copii, de patru ori pe zi, au produs o expunere sistemică similară (ASC la 24 ore de 40,0 h µM sau 10,7 µg·oră/mL) cu dozele de 200 mg administrate la adulţi, de şase ori pe zi (40,7 h µM sau 10,9 µg·oră /mL). La şase copii și adolescenți infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 13 ani, farmacocinetica plasmatică a zidovudinei a fost evaluată în timp ce subiecţii utilizau doza de zidovudină 120 mg/m2, administrată de trei ori pe zi şi apoi din nou, la trecerea la doza de 180 mg/m2, administrată de două ori pe zi. Expunerea sistemică (ASC şi Cmax zilnice) în plasmă în cazul schemei de tratament cu administrare de două ori pe zi, a apărut a fi echivalentă cu cea din cazul utilizării dozei zilnice totale administrată divizat în trei prize. În general, farmacocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la adulţi. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este mai scăzută (aproximativ 55-65%) la copiii cu vârsta sub 12 ani. În plus, valorile clearance-ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici şi au scăzut cu vârsta, atingând valorile de la adulţi în jurul vârstei de 12 ani. Din cauza acestor diferenţe, doza de lamivudină recomandată la copii (cu vârsta mai mare de trei luni şi greutatea sub 30 kg) este de 4 mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC0-12 variind de la aproximativ 3800 până la 5300 ng·oră /ml. Rezultate recente au arătat că expunerea la copiii cu vârsta <6 ani ar putea fi redusă cu aproximativ 30%, comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt aşteptate date suplimentare cu privire la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puţin eficace la acest grup de vârstă. Farmacocinetica în sarcină: farmacocinetica lamivudinei şi zidovudinei a fost similară cu cea observată la femeile care nu sunt gravide. 5.3 Date preclinice de siguranţă Efectele relevante clinic ale administrării asociate de lamivudină şi zidovudină sunt anemia, neutropenia şi leucopenia. Mutagenitate şi carcinogenitate Nici lamivudina, nici zidovudina nu au fost mutagene în testele bacteriene, dar în comparaţie cu alţi analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular la testele pe celule de mamifere efectuate in vitro, cum este testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice. Zidovudina a prezentat efecte clastogene pe micronuclei într-un test cu administrare orală de doze repetate la şoarece. De asemenea, s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienţilor cu sindromul imunodeficienţei dobândite SIDA tratați cu zidovudină conţin un număr mare de rupturi cromozomiale. Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulţi, inclusiv la gravide, care utilizează zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 sau pentru prevenirea transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN- ul leucocitelor din sângele de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuţilor ale căror mame sunt tratate cu zidovudină. Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată în monoterapie cu asocierea zidovudină-lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi intrauterin la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor, comparativ cu cei expuşi numai la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. 16 Nu a fost evaluat potenţialul carcinogen al asocierii lamivudină-zidovudină. Studiile de carcinogenitate pe termen lung, efectuate cu lamivudină la şobolani şi şoareci, nu au evidenţiat niciun potenţial carcinogen. În studiile de carcinogenitate cu administrare orală a zidovudinei la şoareci şi şobolani s-a observat apariţia tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului vaginal de rozătoare la concentraţii urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele, nici la masculii ambelor specii. Suplimentar, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la şoareci. Într-unul dintre studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim tolerate la femele gestante de şoarece între zilele 12 şi 18 de gestaţie. La un an după naştere, s-a înregistrat o creştere a tumorilor pulmonare, hepatice şi ale aparatului genital la descendenţii femele expuşi la cele mai mari doze (420 mg/kg la momentul parturiției la termen). Într-un al doilea studiu, şoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de 24 de luni, expunerea începând prenatal în a 10-a zi de gestaţie. Rezultatele legate de tratament au fost limitate la apariţia tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidenţă şi moment al debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Al doilea studiu nu a furnizat aşadar dovezi că zidovudina acţionează ca un carcinogen transplacentar. Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că, la om, beneficiul clinic posibil depăşeşte riscul de carcinogenitate. În cadrul studiilor efectelor toxice ale lamivudinei asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că aceasta determină o creştere a morţii embrionare precoce la iepuri, la expuneri sistemice relativ mici, comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolani, chiar la expuneri sistemice foarte mari. Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar numai la expuneri sistemice foarte mari. Lamivudina nu a prezentat efecte teratogene în studiile la animale. La doze toxice materne, zidovudina administrată la şobolani în timpul organogenezei a dus la o creştere a incidenţei malformaţiilor, dar nu au fost observate anomalii fetale la doze mai mici. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Filmul comprimatului: Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol 400 Polisorbat 80 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 17 4 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Lamivudină/Zidovudină Aurobindo comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere din PVC- PVdC/ Aluminiu şi cutii cu flacon din PEÎD cu inel de sigilare. Mărimi de ambalaj: Blister: 60 sau 180 comprimate filmate. Flacon PEÎD: 60 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Aurobindo Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront Floriana FRN 1913 Malta 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10381/2017/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2024 18