AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5427/2013/01-26 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Metformin Aurobindo 1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Metformin Aurobindo 1000 mg: Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 1000 mg, echivalent cu metformină 780 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Metformin Aurobindo 1000 mg: Comprimate filmate biconvexe , în formă de capsulă, albe, marcate cu o linie mediană pe o față și cu ”A” și ”90” pe cealaltă față, separate cu o linie mediană. Dimensiunea este de 20,7 mm x 8,8 mm .Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice La adulţi, comprimatele filmate Meformin Aurobindo pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când numai regimul alimentar şi exerciţiile fizice nu realizează un control adecvat al glicemiei. • alte antidiabetice orale sau cu insulină. • monoterapie sau în asociere cu insulina. La copii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, comprimatele filmate Meformin Aurobindo pot fi utilizate în • La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează clorhidrat de metformină ca tratament de primă linie după ce regimul alimentar a eşuat, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului zaharat (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulți cu funcție renală normală (GFR≥ 90 mL/min) Monoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale: Doza iniţială uzuală este 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină de 2 sau 3 ori pe zi, administrată în timpul meselor sau după masă. 1 După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată este de 3 g clorhidrat de metformină zilnic, administrată fracţionat în 3 prize pe zi. Dacă se intenţionează trecerea de la tratamentul cu alt antidiabetic oral: se va întrerupe administrarea acestuia şi se va institui tratamentul cu clorhidrat de metformină în doza indicată mai sus. Asocierea cu insulină: Pentru a obţine un control mai bun al glicemiei se poate utiliza asocierea clorhidratului de metformină cu insulină. Clorhidratul de metformină se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 sau 3 ori pe zi, în timp ce doza de insulină va fi ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Vârstnici: Din cauza posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la pacienţii vârstnici, doza de clorhidrat de metformină trebuie ajustată după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Pacienți cu insuficiență renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. RFG ml/min 60-89 45-59 Doza zilnică maximă totală (se împarte în 2-3 doze pe zi) 3000 mg 2000 mg 30-44 <30 1000 mg - Populație pediatrică: Monoterapia şi asocierea cu insulină Considerații suplimentare Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Metformina este contraindicată • Comprimatele filmate Metformin Aurobindo pot fi utilizate la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi. • Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg de clorhidrat de metformină administrată o dată pe zi, în timpul sau după masă. După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este de 2 g zilnic, administrată fracţionat în 2-3 prize. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la clorhidratul de metformină sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct.6. • Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) • Pre-comă diabetică • Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală : deshidratare, infecţii severe, şoc, • Boli care pot determina hipoxie tisulară (mai ales boli acute sau înrăutățirea bolilor cronice) cum sunt: insuficienţă cardiacă decompensată, respiratorie, infarct miocardic recent, şoc Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min) 2 • Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Acidoză lactică: Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Funcția renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3. Funcția cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă prezintă mai mult risc de hipoxie și insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, metformina poate fi utilizată cu o monitorizare regulată a funcției cardiace și renale. Pentru pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, metformina este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea de substanțe de contrast iodate. Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5. Intervenție chirurgicală Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Populație pediatrică: Diagnosticul de diabet zaharat de tip 2 trebuie confirmat înainte de începerea tratamentului cu clorhidrat de metformină. Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale tratamentului cu clorhidrat de metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe termen lung în această privinţă. 3 De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului tratamentului cu clorhidrat de metformină asupra acestor parametrii la copii, în special la copii în perioada prepubertară. Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani: În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu clorhidrat de metformină la aceşti copii nu au fost diferite de eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformină la adolescenţi, se recomandă o prudenţă deosebită în prescrierea medicamentului la copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani. Alte precauţii: Toţi pacienţii trebuie să continue regimul alimentar cu o distribuire adecvată a consumului de carbohidraţi pe tot parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să îşi continue regimul alimentar hipocaloric. Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic. Metforminul poate reduce nivelul seric al vitaminei B12. Riscul de niveluri scăzute de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformin, durata tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți că induc deficit de vitamina B12. În cazul suspiciunii deficitului de vitamină B12 (precum anemie sau neuropatie), nivelurile serice de vitamina B12 trebuie monitorizate. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit de vitamina B12. Terapia cu metformin trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu este contraindicată, iar tratamentul corectiv adecvat pentru deficiența de vitamina B12 este în conformitate cu recomandările din ghidurile clinice actuale. În monoterapie, clorhidratul de metfomină nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în cazurile în care clorhidratul de metfomină se asociază cu insulină sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree sau meglitinide). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizare concomitentă nerecomandată Alcool etilic: Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente care conţin alcool etilic. Substanţele de contrast iodate (vezi pct. 4.4): Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4. Asocieri care necesită precauţii de utilizare: Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplut glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local), şi simpatomimeticele Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv și în timpul întreruperii. Transportoare organice de cationi (OCT) Metformina este un substrat al transportatorilor OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformină cu • Inhibitorii OCT1 (cum ar fi verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei. 4 • • • Inductorii OCT1 (cum ar fi rifampicina) pot crește absorbția gastrointestinală și eficacitatea metforminei. Inhibitorii OCT2 (cum ar fi cimetidină, dolutegravir, ranolazină, trimetoprime, vandetanib, isavuconazol) pot scădea eliminarea renală a metforminei și pot duce astfel la o creștere a concentrației plasmatice de metformină. Inhibitorii atât ai OCT1 cât și ai OCT2 (cum ar fi crizotinib, olaparib) pot modifica eficacitatea și eliminarea renală a metforminei. Prin urmare, se recomandă prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală, când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformină, deoarece concentrația plasmatică a metforminei poate crește. Dacă este necesar, ajustarea dozei de metformină poate fi considerată ca inhibitori / inductori ai OCT pot modifica eficacitatea metforminei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepțională și în timpul sarcinii este asociată cu risc crescut de anomalii congenitale, pierdere a sarcinii, hipertensiune indusă de sarcină, preeclampsie și mortalitate perinatală. Este important să mențineți nivelul de glucoză din sânge cât mai aproape de normal pe parcursul sarcinii, pentru a reduce riscul de hiperglicemie adversă asociată rezultate pentru mamă și copilul ei. Metformin traversează placenta și atinge niveluri care pot fi la fel de mari ca și concentrațiile materne. O cantitate mare de date despre femeile gravide (mai mult de 1000 de rezultate expuse) dintr-un studiu de cohortă bazat pe registre și date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) indică nici un risc crescut de anomalii congenitale sau toxicitate feto/neonatală după expunere la metformin în faza periconcepțională și/sau în timpul sarcinii. Există dovezi limitate și neconcludente cu privire la efectul metforminei asupra rezultatului greutății pe termen lung la copiii expuși in utero. Metformina nu pare să afecteze dezvoltarea motorie și socială până la vârsta de 4 ani la copiii expuși în timpul sarcinii, deși datele privind rezultatele pe termen lung sunt limitate. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, utilizarea metforminei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii și în faza periconcepțională ca adaos sau alternativă la insulină. Alăptarea Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou- născuţi/copii alăptaţi. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformină. Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Fertilitatea Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele de șobolani, în cazul administrării de metformin în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Monoterapia cu clorhidrat de metformină nu determină hipoglicemie şi de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează clorhidratul de metformină în asociere cu alte antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide). 5 4.8 Reacţii adverse La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vomă, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se recomandă administrarea de metformin în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor. Următoarele reacţii adverse pot apărea sub tratamentul cu metformină. Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: scădere/deficiență de Vitamina B12, Foarte rare: acidoza lactică (vezi pct. 4.4.) Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: tulburări ale gustului. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: tulburări gastro-intestinale cum sunt: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierdere a apetitului alimentar. Ele apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro-intestinale, se recomandă să se administreze metformină în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după acestea. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea tratamentului cu metformină. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie. Populație pediatrică Din datele publicate după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an, reacţiile adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj La administrarea de doze de clorhidrat de metformină de până la 85 g, nu s-a observat apariţia hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul sau prezenţa unor factori de risc concomitenţi pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită 6 internarea pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a clorhidratului de metformină o constituie hemodializa. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02 Mecanism de acțiune Clorhidratul de metformină este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei, scăzând concentraţia plasmatică bazală şi postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia insulinică şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie. Clorhidratul de metformină poate acţiona prin 3 mecanisme: -reducerea sintezei hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei -la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic -întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei . Clorhidratul de metformină stimulează sinteza intracelulară a glicogenului prin acţiune asupra glicogen sintetazei. Clorhidratul de metformină creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori ai glucozei la nivelul membranei (GLUT) cunoscuţi în prezent. Efecte farmacodinamice În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere modestă în greutate. La om, independent de acţiunea pe care o are asupra glicemiei, clorhidratul de metformină are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung după administrarea de doze terapeutice: clorhidratul de metformină reduce valoarea colesterolului total, LDL-colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Eficacitate clinică: Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu clorhidrat de metformină, după eşecul controlului glicemiei doar prin regim alimentar, a arătat următoarele: - o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în grupul tratat cu clorhidrat de metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi-ani), comparativ cu grupul tratat numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi-ani), p = 0,0023 şi comparative cu tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente / pacienţi-ani), p = 0,0034. - o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: clorhidratul de metformină 7,5 evenimente / 1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente /1000 pacienţi-ani, p = 0,017. - o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: clorhidratul de metformină 13,5 evenimente / 1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul tratat numai cu regim alimentar 20,6 evenimente / 1000 pacienţi-ani (p = 0,011) şi comparativ cu tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021). - o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: clorhidratul de metformină 11 evenimente / 1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani (p = 0,01). Pentru cazurile utilizării clorhidratului de metformină ca a doua linie de tratament în asociere cu o sulfoniluree, nu s-a stabilit beneficiul clinic. În diabetul zaharat de tip 1, s-a utilizat asocierea clorhidrat de metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit. 7 Copii şi adolescenţi: Studii clinice controlate la o populaţie limitată de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16 ani, trataţi timp de 1 an cu clorhidratul de metformină au arătat un răspuns privind controlul glicemiei similar cu cel al adulţilor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină comprimate, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în aproximativ 2 ore şi 30 minute (Tmax). Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformină este de aproximativ 50 – 60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală, fracţiunea neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 – 30%. După administrarea orală, absorbţia clorhidratului de metformină este saturabilă şi incompletă. Se consideră că farmacocinetica absorbţiei clorhidratului de metformină este neliniară. În condiţiile administrării dozelor recomandate în schema terapeutică, concentraţia plasmatică în platou este atinsă între 24 şi 48 ore şi este, în general, sub 1 µg/ml. În cadrul studiilor clinice controlate, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) nu a depăşit 5 micrograme/ml, chiar şi după administrarea de doze maxime. Aportul alimentar scade gradul absorbţiei şi încetineşte uşor absorbţia clorhidratului de metformină. Astfel, după administrarea orală a unei doze de 850 mg comprimate, s-a constatat o concentraţie plasmatică maximă mai mică de 40%, o scădere a ASC cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Distribuţie: Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. O parte se distribuie în eritrocite. Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi timp. Globulele roşii reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (Vd) este cuprins între 63 – 276 l. Metabolizare: Clorhidratul de metformină este excretat ca atare în urină. La om, nu s-au identificat metaboliţi. Eliminare: Clearance-ul renal al clorhidratului de metformină este > 400 ml/min, ceea ce arată că este eliminat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea concentraţiei plasmatice de clorhidratului de metformină. Caracteristici în grupe specifice de pacienți Insuficiență renală Datele disponibile la subiecții cu insuficiență renală moderată sunt rare și nu se poate face nicio estimare fiabilă a expunerii sistemice la metformină în acest subgrup comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Prin urmare, adaptarea dozei trebuie să se facă pe baza considerațiilor clinice privind eficacitatea / tolerabilitatea (vezi pct. 4.2). Populație pediatrică: 8 Studiu în doză unică: un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel de la adulţii sănătoşi. Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr-un singur studiu. Studiu cu administrarea de doze repetate: de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ 33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s-au administrat doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o relevanţă clinică limitată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Povidonă Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Macrogol 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blistere - 5 ani Flacoane - 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Metformin Aurobindo 1000 mg: 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90,100, 120 sau 180 comprimate filmate în pachete cu blistere (din PVC - PVdC / aluminiu transparent) sau (PVC/aluminiu transparent), fiecare blister conţinând 10 comprimate filmate și flacoane din PEÎD alb închis a 60, 90, 100 sau 500 comprimate filmate cu capac din polipropilenă ce conţine cărbune activ. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 9 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Aurobindo Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront Floriana FRN 1913 Malta 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5427/2013/01-26 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Februarie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2024 10